REMINYL®

galantamine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Reminyl :
Comprimé pelliculé à 4 mg (rond ; biconvexe, portant l’inscription « Janssen » sur une face et « G4 » sur l’autre ; blanc cassé) : Boîte de 56, sous plaquettes thermoformées.

Comprimé pelliculé à 8 mg (rond ; biconvexe ; portant l’inscription « Janssen » sur une face et « G8 » sur l’autre ; rose) : Boîte de 56, sous plaquettes thermoformées.

Comprimé pelliculé à 12 mg (rond ; biconvexe ; portant l’inscription « Janssen » sur une face et « G12 » sur l’autre ; brun orangé) : Boîte de 56, sous plaquettes thermoformées.

Solution buvable à 4 mg/ml (limpide, incolore) : Flacon de 100 ml, avec racleur et bouchon de sécurité-enfant + seringue de 6 ml pour administration orale graduée en ml (volume de 0,5 ml à 4 ml). Reminyl LP :
Gélule à libération prolongée à 8 mg (portant l’inscription « G8 » ; opaque, blanche, et contenant des microgranules blanc à blanc cassé) : Boîte de 28, sous plaquettes thermoformées.

Gélule à libération prolongée à 16 mg (portant l’inscription « G16 » ; opaque, rose, et contenant des microgranules blanc à blanc cassé) : Boîte de 28, sous plaquettes thermoformées.

Gélule à libération prolongée à 24 mg (portant l’inscription « G24 » ; opaque, caramel, et contenant des microgranules blanc à blanc cassé) : Boîte de 28, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION

Reminyl :
Comprimé :	p cp
Galantamine (DCI) bromhydrate exprimé en galantamine	4 mg
ou	8 mg
ou	12 mg

Excipients (communs) : Noyau : silice colloïdale anhydre, crospovidone, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline. Pelliculage : hypromellose, propylèneglycol, talc, dioxyde de titane E 171, oxydes de fer jaune E 172 (cp 4 mg) et rouge E 172 (cp 8 mg et 12 mg), laque aluminique de jaune orangé S E 110 (cp 12 mg).

Teneur en lactose monohydraté : 38,59 mg/cp à 4 mg, 77,18 mg/cp à 8 mg, 115,77 mg/cp à 12 mg.

Teneur en laque aluminique de jaune orangé S E110 (cp à 12 mg) : 0,45 mg.

Solution buvable :	p ml
Galantamine (DCI) bromhydrate exprimé en galantamine	4 mg

Excipients : parahydroxybenzoate de méthyle (E 218) et parahydroxybenzoate de propyle (E 216), saccharine sodique, eau purifiée.

Reminyl LP :	p gélule
Galantamine (DCI) bromhydrate exprimé en galantamine	8 mg
ou	16 mg
ou	24 mg

Excipients (communs) : Microgranules à libération prolongée : phtalate de diéthyle, éthylcellulose, hypromellose, macrogol 400, amidon de maïs, saccharose. Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane E 171, oxyde de fer rouge E 172 (gél à 16 mg et 24 mg), oxyde de fer jaune E 172 (gél à 24 mg). Encre d’impression : acide benzoïque (E 210), oxyde de fer noir (E 172), diméthyl siloxanes, glycérides, lécithine de soja (E 322), méthylcellulose, macrogol, stéarate de macrogol, gomme laque, acide sorbique, gomme xanthane. Calibrage : n° 4 (gél à 8 mg), n° 2 (gél à 16 mg), n° 1 (gél à 24 mg).

Teneur en saccharose : 59 mg/gél à 8 mg, 117 mg/gél à 16 mg, 176 mg/gél à 24 mg.

INDICATIONS

Reminyl et Reminyl LP sont indiqués dans le traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer dans ses formes légères à modérément sévères.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Adulte et sujet âgé :

Administration :

Reminyl doit être administré deux fois par jour, de préférence avec le petit déjeuner et le dîner.
Reminyl LP gélule à libération prolongée doit être administré une fois par jour, le matin, de préférence avec de la nourriture. Les gélules doivent être avalées en entier avec une boisson. Elles ne doivent pas être mâchées ni écrasées.

Un apport liquidien adéquat est nécessaire pendant le traitement (cf Effets indésirables).

Avant instauration du traitement :: Le diagnostic de démence de type Alzheimer probable doit être adéquatement confirmé conformément aux critères cliniques en vigueur (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).

Posologie initiale :: La posologie initiale recommandée est de 8 mg par jour (4 mg 2 fois/j pour Reminyl, ou 8 mg 1 fois/j pour Reminyl LP) pendant 4 semaines.; Coût du traitement journalier : 2,10 euro(s) (gél LP) ; 2,09 euro(s) (cp et sol buv).

Posologie d’entretien :

La tolérance et la posologie de la galantamine doivent être réévaluées à intervalles réguliers, de préférence dans les 3 mois suivant le début du traitement. Ensuite, le bénéfice clinique de la galantamine et la tolérance du patient au traitement doivent être réévalués à intervalles réguliers selon les critères cliniques en vigueur. Le traitement d’entretien peut être poursuivi aussi longtemps que le bénéfice thérapeutique est favorable et que le patient tolère le traitement par la galantamine. L’arrêt du traitement doit être envisagé lorsqu’il n’y a plus de preuve de l’effet thérapeutique ou si le patient ne tolère pas le traitement.
La posologie d’entretien initiale est de 16 mg par jour (8 mg 2 fois/j pour Reminyl, ou 16 mg/j pour Reminyl LP) et les patients doivent être maintenus à cette posologie pendant au moins 4 semaines.
Coût du traitement journalier : 2,60 euro(s) (sol buv) ; 2,72 euro(s) (cp 8 mg et gél LP).
Une augmentation jusqu’à la posologie d’entretien de 24 mg par jour (12 mg 2 fois/j pour Reminyl, ou 24 mg/j pour Reminyl LP) sera envisagée sur une base individuelle après un bilan approprié incluant une évaluation du bénéfice clinique et de la tolérance.
Coût du traitement journalier : 3,22 euro(s) (cp 12 mg et gél LP) ; 3,89 euro(s) (sol buv).
Chez les patients ne montrant pas d’augmentation de la réponse clinique à la posologie de 24 mg/j ou ressentant des signes d’intolérance à 24 mg/j, une réduction de la posologie à 16 mg/j devra être envisagée.
Il n’y a pas d’effet rebond à l’arrêt brusque du traitement (par exemple en vue d’une intervention chirurgicale).

Passage d’un traitement par Reminyl comprimé ou Reminyl solution buvable à un traitement par Reminyl LP gélule à libération prolongée :: Il est recommandé que la même posologie journalière de galantamine soit administrée aux patients. Les patients passant au traitement en 1 prise par jour doivent prendre la dernière prise de Reminyl comprimé ou solution buvable le soir et commencer Reminyl LP, gélule à libération prolongée, 1 prise par jour le lendemain matin.

Enfant :: L’utilisation de la galantamine n’est pas recommandée chez l’enfant en l’absence des données de sécurité d’emploi et d’efficacité.

Insuffisance hépatique et rénale :

Les concentrations plasmatiques de galantamine peuvent augmenter en cas d’insuffisance hépatique modérée à sévère ou d’insuffisance rénale. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, sur la base d’un modèle pharmacocinétique, il est recommandé d’instaurer le traitement :

Reminyl : à la posologie de 4 mg une fois par jour, de préférence le matin, et ce, pendant au moins 1 semaine.
Le traitement doit être ensuite poursuivi à la posologie de 4 mg 2 fois par jour pendant au moins 4 semaines.
Chez ces patients, la posologie ne devra pas excéder 8 mg 2 fois par jour.
Reminyl LP : à la posologie de 1 gélule à libération prolongée à 8 mg une fois tous les deux jours, de préférence le matin, pendant 1 semaine.
Les patients doivent ensuite prendre 8 mg 1 fois par jour pendant 4 semaines.
Chez ces patients, la posologie ne devra pas excéder 16 mg par jour.

En cas d’insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh > 9), l’utilisation de la galantamine est contre-indiquée (cf Contre-indications).

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère.

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une clairance à la créatinine > 9 ml/min. L’utilisation de la galantamine est contre-indiquée (cf Contre-indications) en cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 9 ml/min).

Traitements associés :: Chez les patients traités par des inhibiteurs puissants du CYP2D6 ou CYP3A4, une réduction de la posologie peut être envisagée (cf Interactions).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
En l’absence de données sur l’utilisation de la galantamine dans l’insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh > 9) et dans l’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 9 ml/min), la galantamine est contre-indiquée chez ces patients.
Patients présentant à la fois une insuffisance hépatique et une insuffisance rénale significatives.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Reminyl et Reminyl LP sont indiqués dans le traitement des patients atteints des formes légères à modérément sévères de démence de type Alzheimer. Le bénéfice de la galantamine n’a pas été démontré chez les patients présentant d’autres types de démences ou d’autres types de troubles cognitifs. Dans deux études cliniques d’une durée de 2 ans réalisées chez des patients présentant des troubles cognitifs légers (troubles légers de la mémoire ne remplissant pas les critères d’une maladie d’Alzheimer), la galantamine n’a pas démontré de bénéfice dans le ralentissement du déclin cognitif ou dans la diminution du taux de conversion vers la démence. Le taux de mortalité a été significativement plus élevé que celui du groupe placebo : 14/1026 patients (1,4 %) traités par la galantamine et 3/1022 (0,3 %) patients traités par placebo. Les décès ont été dus à des causes diverses. Environ la moitié des décès du groupe galantamine semble résulter de causes cardiovasculaires diverses (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, et mort subite). La pertinence clinique de ces observations pour le traitement des patients présentant une maladie d’Alzheimer n’est pas connue. Dans la maladie d’Alzheimer, des études contrôlées versus placebo d’une durée de seulement 6 mois ont été réalisées. Dans ces études, aucune augmentation de la mortalité n’est apparue dans les groupes galantamine.

Le diagnostic de la maladie d’Alzheimer doit être établi selon les critères en vigueur par un médecin ayant l’expérience de cette maladie. Le traitement par la galantamine doit être supervisé par un médecin et ne doit être instauré que si un proche peut s’assurer régulièrement de la prise du médicament par le patient.

Les patients présentant une maladie d’Alzheimer perdent du poids. Les traitements par les inhibiteurs de la cholinestérase, y compris la galantamine, ont été associés à une perte de poids chez ces patients. Au cours du traitement, le poids du patient doit être surveillé.

Comme avec les autres cholinomimétiques, la galantamine sera administrée avec précaution dans les cas suivants :

Troubles cardiaques : du fait de leur mécanisme d’action, les cholinomimétiques peuvent avoir un effet vagotonique sur le rythme cardiaque (par exemple bradycardie). Cet effet peut être particulièrement marqué chez les patients présentant un dysfonctionnement sinusal ou un autre trouble de la conduction cardiaque supraventriculaire ou chez ceux recevant un traitement concomitant par des médicaments ralentissant significativement la fréquence cardiaque, tels la digoxine et les bêtabloquants ou chez les patients avec des troubles électrolytiques non corrigés (par exemple, hyperkaliémie, hypokaliémie).
La prudence est nécessaire en cas d’administration de galantamine à des patients présentant des pathologies cardiovasculaires, par exemple : période immédiatement post-infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire de survenue récente, bloc de branche de second degré ou d’un degré supérieur, angor instable ou insuffisance cardiaque congestive, en particulier NYHA groupe III-IV.
Dans une analyse poolée d’études contrôlées versus placebo chez des patients atteints d’une maladie d’Alzheimer traités par galantamine, une augmentation de l’incidence de certains événements indésirables cardiovasculaires a été observée (cf Effets indésirables).
Troubles gastro-intestinaux : un suivi clinique des symptômes sera réalisé chez les patients présentant un risque de survenue d’ulcère peptique, en cas, par exemple, d’antécédents de maladie ulcéreuse ou de prédisposition à la survenue de cette maladie, ainsi que chez ceux traités avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). L’utilisation de la galantamine n’est pas recommandée chez les patients ayant une obstruction gastro-intestinale ou ayant récemment subi une intervention chirurgicale au niveau gastro-intestinal.
Troubles du système nerveux : bien que les cholinomimétiques soient décrits comme pouvant entraîner potentiellement des convulsions, les convulsions peuvent également être une manifestation de la maladie d’Alzheimer. Dans de rares cas, une augmentation de l’activité cholinergique peut aggraver des symptômes extrapyramidaux. Dans une analyse poolée d’études contrôlées versus placebo chez des patients atteints d’une maladie d’Alzheimer traités par galantamine, des événements indésirables cérébrovasculaires ont été peu fréquemment observés (cf Effets indésirables). Ceci doit être pris en compte lors de l’administration de galantamine à des patients présentant une pathologie cérébrovasculaire.
Troubles respiratoires, thoraciques et du médiastin : les cholinomimétiques doivent être prescrits avec précaution chez les malades présentant des antécédents d’asthme sévère ou de maladie bronchopulmonaire obstructive ou infections pulmonaires en cours (par exemple, pneumonie).
Troubles rénaux et urinaires : l’utilisation de la galantamine n’est pas recommandée chez les patients présentant une rétention urinaire ou ayant subi récemment une intervention chirurgicale au niveau de la vessie.
Intervention chirurgicale et médicale : la galantamine, en tant que cholinomimétique, est susceptible d’exacerber la relaxation musculaire de type succinylcholine au cours de l’anesthésie, particulièrement en cas de déficit en pseudocholinestérase.
Autres :
- Les comprimés de Reminyl contiennent du lactose (cf Composition). Ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou de déficit en lactase de Lapp.
- Comprimé à 12 mg : la présence de laque aluminique de jaune orangé S (E 110) peut provoquer des réactions allergiques.
- Reminyl solution buvable contient du parahydroxybenzoate de méthyle et du parahydroxybenzoate de propyle, qui peuvent provoquer des réactions allergiques (éventuellement de façon retardée).
- Les gélules à libération prolongée de Reminyl LP contiennent du saccharose (cf Composition). Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou de déficit en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :

Interactions pharmacodynamiques :: Du fait de son mécanisme d’action, la galantamine ne doit pas être administrée simultanément avec d’autres agents cholinomimétiques (tels que l’ambénonium, le donépézil, la néostigmine, la pyridostigmine, la rivastigmine ou la pilocarpine administrée par voie systémique). La galantamine peut antagoniser les effets des médicaments anticholinergiques. Lorsque l’arrêt brusque d’un médicament anticholinergique tel que l’atropine s’avère nécessaire, il existe un risque potentiel d’exacerbation des effets de la galantamine. Comme pour tout cholinomimétique, une interaction pharmacodynamique est possible avec les médicaments qui ralentissent significativement la fréquence cardiaque tels que la digoxine, les bêtabloquants, certains inhibiteurs des canaux calciques et l’amiodarone. La prudence est nécessaire avec les médicaments pouvant induire des torsades de pointes. Dans ce cas, un ECG doit être envisagé.; La galantamine, en tant que cholinomimétique, est susceptible d’exacerber la relaxation musculaire de type succinylcholine au cours de l’anesthésie, particulièrement en cas de déficit en pseudocholinestérase.

Interactions pharmacocinétiques :: L’élimination de la galantamine s’effectue selon plusieurs voies métaboliques ainsi que par excrétion rénale. Le risque d’interactions ayant des conséquences cliniques est faible. Cependant, la survenue d’interactions significatives peut avoir des conséquences cliniques chez certains individus.; L’administration avec la nourriture ralentit la vitesse d’absorption de la galantamine mais ne modifie pas l’importance de son absorption. Il est recommandé de prendre Reminyl avec de la nourriture afin de minimiser les effets indésirables de type cholinergique.

Effets d’autres médicaments sur le métabolisme de la galantamine :: Des études cliniques d’interaction ont montré une augmentation de la biodisponibilité de la galantamine d’environ 40 % en cas de co-administration avec la paroxétine (inhibiteur puissant du CYP2D6), et de 30 % et 12 % lors de co-administration avec le kétoconazole et l’érythromycine (inhibiteurs du CYP3A4). De ce fait, au cours de l’instauration du traitement, en cas de co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP2D6 (par exemple quinidine, paroxétine ou fluoxétine) ou du CYP3A4 (par exemple kétoconazole ou ritonavir), les patients peuvent présenter une augmentation de l’incidence des événements indésirables de type cholinergique, principalement nausées et vomissements. Dans ce cas, en fonction de la tolérance, une réduction de la posologie d’entretien de la galantamine peut être envisagée (cf Posologie/Mode d’administration).; La mémantine, un agoniste des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA), administrée à la dose de 10 mg une fois par jour pendant 2 jours, puis 10 mg 2 fois par jour pendant 12 jours, n’a pas eu d’effet sur les paramètres pharmacocinétiques de la galantamine (administrée sous forme de Reminyl LP gélule à libération prolongée, 16 mg une fois par jour) à l’état d’équilibre.

Effets de la galantamine sur le métabolisme d’autres médicaments :: Aux doses thérapeutiques de 24 mg/jour, la galantamine n’a pas d’effet sur la cinétique de la digoxine bien que des interactions pharmacodynamiques puissent survenir (cf supra, Interactions pharmacodynamiques).; Aux doses thérapeutiques de 24 mg/jour, la galantamine n’a pas d’effet sur la cinétique de la warfarine ni sur le temps de prothrombine sous warfarine.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’exposition à la galantamine pendant la grossesse. Les études réalisées chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). La prudence s’impose en cas de prescription chez la femme enceinte.

Allaitement :

L’excrétion de la galantamine dans le lait maternel n’est pas documentée ; il n’existe pas d’études cliniques chez la femme allaitant. En conséquence, les femmes traitées par la galantamine ne doivent pas allaiter.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

La galantamine a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à la conduite ou à l’utilisation de machines. Les symptômes incluent des sensations vertigineuses et une somnolence, en particulier pendant les premières semaines suivant l’instauration du traitement.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables les plus fréquents observés ont été les nausées et les vomissements. Ils sont survenus principalement pendant la période d’adaptation posologique, ont dans la plupart des cas duré moins d’une semaine et la majorité des patients n’ont présenté qu’un épisode. La prescription d’antiémétiques et un apport liquidien adéquat peuvent être utiles dans ces cas.

Le profil de sécurité de Reminyl LP gélule à libération prolongée observé au cours d’un essai clinique randomisé, en double aveugle et contrôlé versus placebo a été similaire en fréquence et en nature à celui observé avec les comprimés.

Les fréquences sont définies de la façon suivante : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100 à < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000 à < 1/100), rare (>= 1/10 000 à < 1/1000) et très rare (< 1/10 000).

Fréquence des effets indésirables par système-organe :

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquent : Diminution de l’appétit, anorexie.
Peu fréquent : Déshydratation.

Affections psychiatriques :

Fréquent : Hallucinations, dépression.
Peu fréquent : Hallucinations visuelles, hallucinations auditives.

Affections du système nerveux :

Fréquent : Syncope, vertiges, tremblements, céphalées, somnolence, léthargie.
Peu fréquent : Paresthésies, dysgueusie, hypersomnie.

Affections oculaires :

Peu fréquent : Vision trouble.

Affections de l’oreille et du labyrinthe :

Peu fréquent : Acouphènes.

Affections cardiaques :

Fréquent : Bradycardie.
Peu fréquent : Extrasystoles supraventriculaires, blocs auriculoventriculaires de 1^er degré, bradycardie sinusale, palpitations.

Affections vasculaires :

Fréquent : Hypertension.
Peu fréquent : Hypotension, bouffée congestive.

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent : Nausées, vomissements.
Fréquent : Douleurs abdominales, épigastralgies, diarrhée, dyspepsie, gêne gastrique, inconfort abdominal.
Peu fréquent : Régurgitations.

Affections hépatobiliaires :

Rare : Hépatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : Hypersudation.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Fréquent : Spasmes musculaires.
Peu fréquent : Faiblesse musculaire.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Fréquent : Fatigue, asthénie, malaise.

Investigations :

Fréquent : Perte de poids.
Peu fréquent : Augmentation des enzymes hépatiques.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures :

Fréquent : Chute.

SURDOSAGE

Symptômes :: Il est prévisible que les signes et symptômes d’un surdosage massif en galantamine soient similaires à ceux observés lors de surdosage avec d’autres cholinomimétiques. Ces effets concernent généralement le système nerveux central, le système nerveux parasympathique et la jonction neuromusculaire. En plus de faiblesse musculaire ou de fasciculations, certains signes ou la totalité des signes d’une crise cholinergique peuvent apparaître : nausées sévères, vomissements, crampes gastro-intestinales, salivation, larmoiement, perte d’urine, défécation, sudation, bradycardie, hypotension, collapsus et convulsions. Une faiblesse musculaire croissante avec hypersécrétions trachéales et bronchospasme peut conduire à une atteinte des voies aériennes supérieures pouvant mettre en jeu le pronostic vital.; Après la commercialisation, des cas de torsade de pointes, allongement de l’intervalle QT, bradycardie, tachycardie ventriculaire et perte brève de connaissance, ont été rapportés après surdosages accidentels de galantamine. Dans un cas où la dose était connue, 8 comprimés de 4 mg (soit 32 mg) ont été ingérés en une journée.; Deux autres cas d’ingestion accidentelle de 32 mg (nausées, vomissements et sécheresse buccale ; nausées, vomissements et douleur substernale) et un cas de 40 mg (vomissements) ont entraîné une brève hospitalisation pour observation avec une guérison totale. Une patiente dont la prescription était de 24 mg/jour et ayant des antécédents d’hallucinations au cours des deux dernières années, a reçu par erreur 24 mg deux fois par jour pendant 34 jours et a développé des hallucinations qui ont nécessité une hospitalisation. Un autre patient, dont la prescription était de 16 mg/jour de solution buvable, a, par erreur, ingéré 160 mg (40 ml) et a présenté transpiration, vomissement, bradycardie et lipothymie une heure plus tard, qui a nécessité un traitement hospitalier ; ses symptômes ont disparu en 24 heures.

Traitement :: Comme pour tout surdosage, des mesures d’ordre général doivent être mises en place. Dans les cas graves, des anticholinergiques tels que l’atropine peuvent être utilisés comme antidote des effets cholinomimétiques. Une dose initiale de 0,5 à 1 mg d’atropine par voie IV est recommandée, des doses supplémentaires seront administrées en fonction de la réponse clinique.; Les stratégies de prise en charge d’un surdosage étant en continuelle évolution, il est préconisé de contacter un centre antipoison pour prendre connaissance des dernières recommandations en la matière.

PHARMACODYNAMIE

Groupe pharmacothérapeutique : médicaments antidémentiels (code ATC : N06DA04).

La galantamine, alcaloïde tertiaire, est un inhibiteur spécifique, compétitif et réversible de l’acétylcholinestérase. De plus, la galantamine potentialise l’action intrinsèque de l’acétylcholine sur les récepteurs nicotiniques, en se liant probablement à un site allostérique du récepteur. Par conséquent, une augmentation de l’activité du système cholinergique associée à une amélioration des fonctions cognitives peut être obtenue chez les patients présentant une maladie d’Alzheimer.

Essais cliniques :: La galantamine a été développée à l’origine sous forme de comprimés à libération immédiate administrés 2 fois par jour.; Dans les essais cliniques, contrôlés versus placebo, d’une durée de 5 à 6 mois, l’efficacité clinique de la galantamine a été démontrée pour des posologies de 16, 24 et 32 mg/jour. Parmi ces doses, les doses de 16 et 24 mg/jour ont été considérées comme présentant le meilleur rapport bénéfice/risque et sont les posologies d’entretien recommandées. L’efficacité clinique de la galantamine a été démontrée à l’aide d’outils d’évaluation portant sur les 3 principaux groupes de symptômes de la maladie et d’une échelle globale : échelle ADAS-Cog/11 (mesure de la performance cognitive), échelles DAD et ADCS-ADL-Inventory (mesures des activités de base et des activités instrumentales de la vie quotidienne), Inventaire Neuropsychiatrique (NPI, échelle de mesure des troubles du comportement) et échelle CIBIC-plus (évaluation globale par un médecin indépendant, basée sur un entretien clinique avec le patient et la personne aidante).

Définition composite du répondeur basée sur :

Une amélioration d’au moins 4 points sur l’échelle ADAS-Cog/11 par rapport aux valeurs initiales, score du CIBIC-plus inchangé + amélioré (1-4) et score de DAD/ADL inchangé + amélioré (cf tableau ci-dessous) :

Traitements	Amélioration par rapport au score initial d’au moins 4 points sur l’ADAS-Cog/11 et Score du CIBIC-plus inchangé + amélioré (1-4)
	Changement de la DAD >= 0 GAL-USA-1 et GAL-INT-1 (à 6 mois)				Changement de ADCS/ADL-Inventory >= 0 GAL-USA-10 (à 5 mois)
	N	n (%) répondeurs	Comparaison avec le placebo		N	n (%) répondeurs	Comparaison avec le placebo
	N	n (%) répondeurs	Diff (IC 95 %)	Valeur de p^*	N	n (%) répondeurs	Diff (IC 95 %)	Valeur de p^*
Analyse en intention de traiter (ITT) :
Placebo	422	21 (5,0)	–	–	273	18 (6,6)	–	–
16 mg/j^**	–	–	–	–	266	39 (14,7)	8,1 (3-13)	0,003
24 mg/j^**	424	60 (14,2)	9,2 (5-13)	< 0,001	262	40 (15,3)	8,7 (3-14)	0,002
Analyse LOCF^*** :
Placebo	412	23 (5,6)	–	–	261	17 (6,5)	–	–
16 mg/j^**	–	–	–	–	253	36 (14,2)	7,7 (2-13)	0,005
24 mg/j^**	399	58 (14,5)	8,9 (5-13)	< 0,001	253	40 (15,8)	9,3 (4-15)	0,001

^* Test Cohen-Manzel-Haenszel (CMH) différence versus placebo.

^** Posologie de galantamine.

^*** Last Observation Carried Forward (dernière observation rapportée).

Les résultats d’une étude de 26 semaines en double aveugle contrôlée versus placebo réalisée chez des patients avec une démence vasculaire et chez des patients avec une maladie d’Alzheimer et des lésions cérébrovasculaires concomitantes (démence mixte) indiquent que l’effet symptomatique de la galantamine se maintient chez des patients atteints d’une maladie d’Alzheimer et d’une pathologie cérébrovasculaire concomitante (cf Mises en garde/Précautions d’emploi : Troubles du système nerveux). Une analyse post-hoc de sous-groupes, montre qu’aucun effet statistiquement significatif n’a été observé dans le sous-groupe des patients atteints de démence vasculaire.

Dans une deuxième étude de 26 semaines contrôlée versus placebo chez des patients avec une démence vasculaire probable, aucun bénéfice clinique du traitement par galantamine n’a été démontré.

Reminyl LP :

L’efficacité de Reminyl LP gélule à libération prolongée a été étudiée dans un essai clinique randomisé, en double aveugle, contrôlé versus placebo, GAL-INT-10, avec une titration sur 4 semaines et des posologies flexibles de 16 ou 24 mg par jour pendant 6 mois. Reminyl comprimé à libération immédiate (GAL-LI) a été ajouté comme groupe contrôle positif. L’efficacité a été évaluée en utilisant les scores ADAS-Cog/11 et CIBIC-plus comme co-critères primaires d’efficacité et les scores ADCS/DAL et NPI comme critères secondaires. Reminyl LP gélule à libération prolongée (GAL-LP) a démontré une amélioration statistiquement significative sur le score ADAS-Cog/11 comparé au placebo, mais pas de différence significative par rapport au placebo sur le score CIBIC-plus. Les résultats sur le score ADCS/DAL sont statistiquement significativement supérieurs comparativement au placebo à la semaine 26.

Analyse du score composite de répondeur à la semaine 26, basée sur une amélioration d’au moins 4 points par rapport aux valeurs initiales sur l’échelle ADAS-Cog/11, le score total ADL inchangé ou amélioré (>= 0) et l’absence de détérioration du score CIBIC-plus (1-4). Cf tableau ci-dessous :

GAL-INT-10	Placebo (n = 245)	GAL-LI^* (n = 225)	GAL-LP^** (n = 238)	Valeur de p GAL-LP^** vs placebo
Réponse composite : n (%)	20 (8,2)	43 (19,1)	38 (16,0)	0,008

^* Comprimés à libération immédiate.

^** Gélules à libération prolongée.

PHARMACOCINÉTIQUE

La galantamine est un composé basique avec une constante d’ionisation (pKa = 8,2). La galantamine est légèrement lipophile et a un coefficient de partage (Log P) de 1,09 entre le n-octanol/solution tampon (pH = 12). L’hydrosolubilité (pH = 6) est de 31 mg/ml. La galantamine a 3 centres chiraux, la forme S, R, S est la forme naturelle. La galantamine est partiellement métabolisée par divers cytochromes, principalement par le CYP2D6 et le CYP3A4. Certains des métabolites formés au cours du métabolisme de la galantamine se sont révélés actifs in vitro mais sans impact significatif in vivo.

Caractéristiques générales de la galantamine :

Absorption :

La biodisponibilité absolue de la galantamine est élevée : 88,5 % ± 5,4.

Reminyl :
L’absorption est rapide, le Tmax est atteint en environ 1 heure avec les comprimés et la solution buvable.
La présence de nourriture retarde l’absorption et réduit la Cmax d’environ 25 % sans affecter l’importance de l’absorption (AUC).
Reminyl LP :
Les gélules à libération prolongée de Reminyl LP sont bioéquivalentes aux comprimés de Reminyl à libération immédiate administrés deux fois par jour, pour ce qui concerne l’ASC_24 h et la Cmin. La valeur de la Cmax est atteinte après 4,4 heures et est environ 24 % plus faible que celle des comprimés.
La nourriture n’a pas d’effets significatifs sur l’ASC des gélules à libération prolongée. La Cmax est augmentée d’environ 12 % et le Tmax allongé d’environ 30 minutes lorsque la gélule est administrée après le repas. Cependant, ces modifications ne semblent pas avoir de conséquences cliniquement significatives.

Distribution :: Le volume moyen de distribution est de 175 l. La liaison aux protéines plasmatiques est faible : 18 %.

Métabolisme :: Jusqu’à 75 % de la dose administrée sont éliminés sous forme de métabolites. Les études in vitro montrent que le CYP2D6 est impliqué dans la formation de la O-desméthylgalantamine et le CYP3A4 dans la formation du N-oxyde-galantamine. Les niveaux d’excrétion de la radioactivité totale dans les urines et les fèces ne diffèrent pas entre métaboliseurs lents et métaboliseurs rapides. Dans le plasma des métaboliseurs lents et des métaboliseurs rapides, la galantamine inchangée et son dérivé glycuroné représentent la presque totalité de la radioactivité.; Aucun des métabolites actifs de la galantamine (norgalantamine, O-desméthylgalantamine et O-desméthylnorgalantamine) n’a été détecté sous forme non conjuguée dans le plasma des métaboliseurs lents et rapides, après administration à dose unique. Après administration répétée, la norgalantamine est détectable dans le plasma des patients, mais ne représente pas plus de 10 % des taux plasmatiques de galantamine. Les études in vitro indiquent que le potentiel d’inhibition de la galantamine sur les principaux sous-types de CYP450 humains est très faible.

Élimination :: Les concentrations plasmatiques de galantamine diminuent de façon bi-exponentielle, avec une demi-vie terminale de l’ordre de 7 à 8 h (Reminyl) ou de 8 à 10 h (Reminyl LP) chez le volontaire sain. Dans la population-cible, l’analyse pharmacocinétique de population fait apparaître une clairance orale d’environ 200 ml/min avec une variabilité interindividuelle de 30 %.; Sept jours après administration d’une dose unique de 4 mg de ³H-galantamine, 90 à 97 % de la radioactivité sont retrouvés dans l’urine, et 2,2 à 6,3 % dans les fèces. Après perfusion IV ou administration orale, 18 à 22 % de la dose sont excrétés sous forme inchangée dans les urines sur 24 heures, avec une clairance rénale de 68,4 ml/min ± 22,0, représentant 20 à 25 % de la clairance plasmatique totale.

Dose-proportionnalité :

Reminyl : Après administrations orales répétées à la dose de 12 et 16 mg, 2 fois par jour, les concentrations plasmatiques moyennes à la vallée et au pic fluctuent entre 29 et 97 ng/ml et entre 42 et 137 ng/ml. La pharmacocinétique de la galantamine est linéaire dans l’intervalle de doses comprises entre 4 et 16 mg, 2 fois par jour. Chez les patients traités par 12 ou 16 mg, 2 fois par jour, aucune accumulation de galantamine n’a été observée entre le 2^e et le 6^e mois.
Reminyl LP : La pharmacocinétique de la galantamine contenue dans Reminyl LP gélule à libération prolongée est linéaire dans l’intervalle de doses comprises entre 8 et 24 mg chez le sujet âgé et dans les groupes de sujets jeunes.

Caractéristiques des patients :: Les données obtenues au cours des essais cliniques indiquent que les concentrations plasmatiques de galantamine sont 30 à 40 % plus élevées chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer que chez les volontaires sains jeunes, principalement du fait de l’âge avancé et de la réduction de la fonction rénale.; Les données de la pharmacocinétique de population montrent que chez la femme la clairance est 20 % plus basse que chez l’homme. Il n’a pas été observé d’effet majeur per se de l’âge ou de la race sur la clairance de la galantamine. Chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, la clairance de la galantamine est d’environ 25 % plus basse que celle observée chez les métaboliseurs rapides, mais aucune distribution bimodale n’est observée dans la population étudiée. Par conséquent, le statut métabolique du patient est considéré sans influence cliniquement significative dans l’ensemble de la population.; Dans l’insuffisance hépatique légère (score Child-Pugh de 5 à 6), la pharmacocinétique de la galantamine est comparable à celle du sujet sain. L’AUC et la demi-vie de la galantamine sont augmentées d’environ 30 % (cf Posologie/Mode d’administration) chez le patient présentant une insuffisance hépatique modérée (score Child-Pugh de 7 à 9).; Chez l’insuffisant rénal, l’élimination de la galantamine diminue avec la diminution de la clairance à la créatinine. Comparées aux patients présentant une maladie d’Alzheimer, les concentrations plasmatiques au pic et à la vallée ne sont pas augmentées pour des clairances à la créatinine >= 9 ml/min. En conséquence, il n’est pas attendu d’augmentation des effets indésirables et une adaptation posologique n’est pas nécessaire (cf Posologie/Mode d’administration).

Relation Pharmacocinétique/Pharmacodynamie :: Aucune corrélation apparente entre les concentrations plasmatiques moyennes et les paramètres d’efficacité (modifications sur l’ADAS-Cog/11 et CIBIC-plus à 6 mois) n’a été observée dans les études de phase III portant sur de larges effectifs à la posologie de 12 à 16 mg, 2 fois par jour.; Les concentrations plasmatiques mesurées chez les patients ayant présenté une syncope sont du même ordre que celles mesurées chez les autres patients à la même dose.; Il a été montré que la survenue de nausées était corrélée à des concentrations plasmatiques au pic plus élevé (cf Interactions).

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données non cliniques n’ont pas mis en évidence de risque particulier pour l’espèce humaine, selon les études pharmacologiques de sécurité d’emploi, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, et de potentiel carcinogène.

Les études de reproduction ont montré un léger retard de développement des rats et des lapins, à des doses inférieures au seuil de toxicité chez les femelles gravides.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Comprimés :

Durée de conservation :: 2 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.

Gélules :

Durée de conservation :: 2 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas + 30 °C.

Solution buvable :

Durée de conservation :: 2 ans.

Ne pas congeler.

Après 1^re ouverture du flacon :: A conserver pendant 3 mois maximum.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Reminyl solution buvable :

Pour ouvrir le flacon et utiliser la seringue pour administration orale :

Le flacon se présente avec un bouchon sécurité-enfant, et doit être ouvert comme suit :
- appuyer sur le bouchon en plastique, tout en tournant dans le sens contraire des aiguilles d’une montre,
- enlever le bouchon.
Introduire la seringue dans le flacon.
En tenant la collerette de la seringue pour administration orale, tirer le piston jusqu’à la graduation correspondant au nombre de ml à administrer.
Retirer la seringue pour administration orale du flacon en la tenant par la collerette.
Vider le contenu de la seringue pour administration orale dans une boisson non alcoolisée en abaissant la bague supérieure et boire immédiatement.

Reboucher le flacon.

Rincer la seringue pour administration orale avec un peu d’eau et la replacer dans son étui.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Surveillance particulière nécessaire pendant le traitement.
Prescription initiale annuelle réservée aux médecins spécialistes en neurologie, en psychiatrie, aux médecins spécialistes titulaires du diplôme d’études spécialisées complémentaires de gériatrie et aux médecins spécialistes ou qualifiés en médecine générale titulaires de la capacité de gérontologie.
AMM	3400935701756 (2000, RCP rév 16.12.2009) cp 4 mg.
	3400935536853 (2000, RCP rév 16.12.2009) cp 8 mg.
	3400935536914 (2000, RCP rév 16.12.2009) cp 12 mg.
	3400935537225 (2000, RCP rév 16.12.2009) sol buv.
	3400936759398 (2005, RCP rév 16.12.2009) gél LP 8 mg.
	3400936759510 (2005, RCP rév 16.12.2009) gél LP 16 mg.
	3400936759688 (2005, RCP rév 16.12.2009) gél LP 24 mg.


Prix :	58.71 euros (56 comprimés 4 mg).
	76.11 euros (56 comprimés 8 mg).
	90.24 euros (56 comprimés 12 mg).
	64.92 euros (1 flacon 100 ml sol buv).
	58.71 euros (28 gélules LP 8 mg).
	76.11 euros (28 gélules LP 16 mg).
	90.24 euros (28 gélules LP 24 mg).
Remb Séc soc à 65 % dans l’indication « Traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer dans ses formes légères à modérément sévères. Ces formes correspondent à des patients présentant un score > 10 au MMSE et/ou un CDR (échelle de mesure cognitive et de retentissement sur les activités de le vie quotidienne) de niveau 1 ou 2 ». Collect.

JANSSEN-CILAG
1, rue Camille-Desmoulins. TSA 91003
92787 Issy-les-Moulineaux cdx 9
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