VICTOZA®

liraglutide

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution injectable SC à 6 mg/ml (isotonique ; incolore et limpide) : Stylos préremplis multidoses de 3 ml, boîte de 2.

COMPOSITION

	p ml
Liraglutide^* (DCI)	6 mg

Excipients : phosphate disodique dihydraté, propylène glycol, phénol, eau ppi.

pH de la solution = 8,15.

Chaque stylo prérempli contient 18 mg de liraglutide dans 3 ml de solution, délivrant 30 doses de 0,6 mg, 15 doses de 1,2 mg ou 10 doses de 1,8 mg.

^* Peptide analogue au glucagon-1 humain (GLP-1) produit par la technique de l’ADN recombinant sur Saccharomyces cerevisiae.

INDICATIONS

Victoza est indiqué dans le traitement du diabète de type 2 de l’adulte pour obtenir un contrôle glycémique :

en association avec la metformine ou un sulfamide hypoglycémiant chez les patients n’ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous metformine ou sulfamide hypoglycémiant en monothérapie à la dose maximale tolérée.
en association avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant, ou la metformine et une thiazolidinedione chez les patients n’ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous ces bithérapies.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Posologie :

Afin d’améliorer la tolérance gastro-intestinale, le liraglutide sera initié à la dose de 0,6 mg par jour. Après au moins une semaine de traitement, la dose devra être augmentée à 1,2 mg. En fonction de la réponse clinique, après au moins une semaine de traitement, certains patients pourront être amenés à bénéficier d’une augmentation de la dose de 1,2 mg à 1,8 mg afin d’obtenir un meilleur contrôle glycémique. Une dose quotidienne supérieure à 1,8 mg n’est pas recommandée.

Victoza peut être utilisé en association à un traitement existant par metformine ou par une association de metformine et de thiazolidinedione. Le traitement par metformine et thiazolidinedione peut alors être poursuivi à la même dose.

Victoza peut être utilisé en association à un traitement existant par sulfamide hypoglycémiant ou par une association de metformine et de sulfamide hypoglycémiant. Lorsque Victoza est associé à un traitement par sulfamide hypoglycémiant, une diminution de la dose du sulfamide hypoglycémiant devra être envisagée afin de réduire le risque d’hypoglycémie (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Une autosurveillance glycémique n’est pas nécessaire pour ajuster la dose de Victoza. Toutefois, lorsque Victoza est associé initialement à un sulfamide hypoglycémiant, une autosurveillance glycémique pourra s’avérer nécessaire afin d’ajuster la dose du sulfamide hypoglycémiant.

Populations particulières :

Sujets âgés (> 65 ans) : aucun ajustement de la dose n’est nécessaire en fonction de l’âge. L’expérience clinique de ce traitement chez les patients >= 75 ans est limitée (cf Pharmacocinétique).
Insuffisance rénale : aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 60 à 90 ml/min). L’expérience clinique de ce traitement chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 59 ml/min) est très limitée et il n’y a pas d’expérience clinique de ce traitement chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min). Victoza ne peut être actuellement recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère, y compris les patients présentant une insuffisance rénale terminale (cf Pharmacocinétique).
Insuffisance hépatique : l’expérience clinique de ce traitement chez les patients à tous les stades de l’insuffisance hépatique est actuellement trop limitée pour recommander une utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (cf Pharmacocinétique).
Population pédiatrique : ce médicament n’est pas recommandé chez l’enfant en dessous de 18 ans, compte tenu du manque de données concernant la sécurité et l’efficacité.

Mode d’administration :

Victoza ne doit pas être administré par voie intraveineuse ou intramusculaire.

Victoza doit être administré une fois par jour, quel que soit le moment de la journée, indépendamment des repas. Victoza peut être injecté par voie sous-cutanée dans l’abdomen, la cuisse ou le haut du bras. Le site d’injection et le moment de l’injection peuvent être modifiés sans ajustement de la dose. Toutefois, il est préférable d’effectuer les injections de Victoza à peu près au même moment de la journée, après avoir choisi l’heure la plus adaptée. Pour les modalités d’administration plus détaillées, cf Modalités de manipulation et d’élimination.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Victoza ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un diabète de type 1 ou pour le traitement d’une acidocétose diabétique.

L’expérience chez les patients atteints d’une insuffisance cardiaque congestive de classe I ou II NYHA (New York Heart Association) est limitée. Il n’y a pas d’expérience chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV NYHA.

L’expérience chez les patients présentant une maladie inflammatoire de l’intestin et une gastroparésie diabétique est limitée, Victoza n’est donc pas recommandé chez ces patients. L’utilisation de Victoza est associée à des effets indésirables gastro-intestinaux passagers tels que nausées, vomissements et diarrhées.

L’utilisation d’analogues du GLP-1 a été associée à un risque de pancréatite. Peu de cas de pancréatites aiguës ont été rapportés. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques de la pancréatite aiguë, à savoir une douleur abdominale intense et persistante. En cas de suspicion de pancréatite, Victoza et tout autre médicament potentiellement mis en cause doivent être arrêtés.

Des effets indésirables thyroïdiens, comprenant augmentation de la calcitoninémie, goitre et néoplasme thyroïdien, ont été rapportés dans les études cliniques en particulier chez les patients présentant une maladie thyroïdienne préexistante (cf Effets indésirables).

Les patients traités par Victoza en association à un sulfamide hypoglycémiant peuvent présenter une augmentation du risque d’hypoglycémie (cf Effets indésirables). Le risque d’hypoglycémie peut être diminué en réduisant la dose du sulfamide hypoglycémiant.

Des signes et des symptômes de déshydratation, incluant une altération de la fonction rénale, ont été rapportés chez des patients traités par Victoza. Les patients traités par Victoza doivent être avertis du risque potentiel de déshydratation liée aux effets indésirables gastro-intestinaux et doivent prendre des précautions pour éviter une perte hydrique.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :

In vitro, le liraglutide a montré un très faible potentiel d’interaction pharmacocinétique avec d’autres substances actives se liant au cytochrome P450 ou aux protéines plasmatiques.
Le léger ralentissement de la vidange gastrique observé avec le liraglutide est susceptible d’influencer l’absorption des médicaments administrés de façon concomitante par voie orale. Les études d’interactions n’ont pas mis en évidence de retard d’absorption cliniquement significatif. Quelques patients traités par liraglutide ont signalé au moins un épisode diarrhéique sévère. Une diarrhée peut influencer l’absorption concomitante des médicaments pris par voie orale.
Paracétamol : Le liraglutide n’a pas modifié l’exposition totale au paracétamol après administration d’une dose unique de 1000 mg. La Cmax du paracétamol a diminué de 31 % et le tmax médian a été retardé jusqu’à 15 minutes. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas de prise concomitante de paracétamol.
Atorvastatine : Le liraglutide n’a pas modifié l’exposition totale à l’atorvastatine de façon cliniquement significative après administration d’une dose unique de 40 mg d’atorvastatine. Par conséquent, aucun ajustement de la dose d’atorvastatine n’est nécessaire en cas d’administration avec du liraglutide. Avec le liraglutide, la Cmax de l’atorvastatine a diminué de 38 % et le tmax médian a été retardé, passant de 1 h à 3 h.
Griséofulvine : Le liraglutide n’a pas modifié l’exposition totale à la griséofulvine après administration d’une dose unique de 500 mg de griséofulvine. La Cmax de la griséofulvine a augmenté de 37 % alors que le tmax médian n’a pas changé. Aucun ajustement de la dose de griséofulvine et des autres composés à solubilité faible et perméabilité élevée n’est nécessaire.
Digoxine : Après administration d’une dose unique de 1 mg de digoxine avec du liraglutide, l’ASC de la digoxine a été réduite de 16 % et la Cmax a diminué de 31 %. Le tmax médian de la digoxine a été retardé, passant de 1 h à 1,5 h. Ces résultats indiquent qu’aucun ajustement de la dose de la digoxine n’est nécessaire.
Lisinopril : Après administration d’une dose unique de 20 mg de lisinopril avec du liraglutide, l’ASC du lisinopril a été réduite de 15 % et la Cmax a diminué de 27 %. Avec le liraglutide, le tmax médian du lisinopril a été retardé, passant de 6 h à 8 h. Ces résultats indiquent qu’aucun ajustement de la dose du lisinopril n’est nécessaire.
Contraceptifs oraux : Après administration d’une dose unique d’un contraceptif oral, le liraglutide a diminué la Cmax de l’éthinylestradiol et du lévonorgestrel de 12 et 13 % respectivement. Pour les deux composés, le tmax a été retardé de 1,5 h avec le liraglutide. Aucun effet cliniquement significatif sur l’exposition générale à l’éthinylestradiol et au lévonorgestrel n’a été observé. Il n’est pas attendu de modification de l’effet contraceptif lors d’une administration concomitante avec le liraglutide.
Warfarine et autres dérivés de la coumarine : Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Une interaction cliniquement significative avec des substances actives peu solubles ou à marge thérapeutique étroite comme la warfarine ne peut être exclue. Lors de l’initiation du liraglutide chez les patients sous warfarine ou autres dérivés de la coumarine, il est recommandé de surveiller plus fréquemment l’INR (rapport normalisé international).
Insuline : L’association du liraglutide à l’insuline n’a pas été étudiée, elle n’est donc pas recommandée.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation de Victoza chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel dans l’espèce humaine n’est pas connu.

Victoza ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, période durant laquelle il est recommandé d’utiliser de l’insuline. En cas de projet de grossesse ou en cas de grossesse, le traitement par Victoza devra être interrompu.

Allaitement :

L’éventualité du passage du liraglutide dans le lait maternel n’est pas connue. Les études animales ont montré que le liraglutide et les métabolites à forte homologie structurelle étaient peu transférés dans le lait. Des études non cliniques réalisées chez des jeunes rats allaités ont mis en évidence un ralentissement de la croissance néonatale lié au traitement (cf Sécurité préclinique). En raison du manque d’expérience, Victoza ne devra pas être utilisé pendant l’allaitement.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Les patients doivent être informés des précautions à prendre pour éviter une hypoglycémie lors de la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines, en particulier lorsque Victoza est utilisé en association à un sulfamide hypoglycémiant.

EFFETS INDÉSIRABLES

Dans 5 études cliniques de grande envergure et menées sur le long terme, plus de 2500 patients ont été traités, soit par Victoza seul, soit par Victoza en association à la metformine, à un sulfamide hypoglycémiant (avec ou sans metformine) ou à la metformine associée à la rosiglitazone.

Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100), rare (>= 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables le plus fréquemment observés pendant les études cliniques étaient les affections gastro-intestinales : les nausées et les diarrhées étaient très fréquentes, alors que les vomissements, la constipation, les douleurs abdominales et la dyspepsie étaient fréquents. Ces effets indésirables gastro-intestinaux peuvent survenir plus fréquemment en début de traitement par Victoza. Ces réactions s’atténuent généralement en quelques jours ou quelques semaines avec la poursuite du traitement. Les céphalées et les rhinopharyngites étaient fréquentes également. De plus, les hypoglycémies étaient fréquentes, voire très fréquentes lorsque Victoza était associé à un sulfamide hypoglycémiant. Les cas d’hypoglycémie majeure ont principalement été observés en cas d’association à un sulfamide hypoglycémiant.

Le tableau 1 répertorie les effets indésirables identifiés lors des études de phase 3 réalisées avec Victoza utilisé en association. Ce tableau présente les effets indésirables survenus avec une fréquence > 5 % dans le cas où la fréquence était plus élevée chez les patients traités par Victoza que chez les patients traités par le comparateur. Il indique également les effets indésirables survenus avec une fréquence >= 2 % si cette fréquence était plus de deux fois supérieure à celle observée chez les sujets traités par le comparateur.

Tableau 1 : Effets indésirables identifiés lors des études de phase 3 contrôlées à long terme
Effet indésirable	Fréquence de l’effet indésirable par groupe de traitement
Effet indésirable	Liraglutide + metformine	Liraglutide + glimépiride	Liraglutide + metformine + glimépiride	Liraglutide + metformine + rosiglitazone
Infections et infestations :
Rhinopharyngite		Fréquent		Fréquent
Bronchite			Fréquent
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Hypoglycémie		Fréquent	Très fréquent	Fréquent
Anorexie	Fréquent	Fréquent	Fréquent	Fréquent
Diminution de l’appétit	Fréquent			Fréquent
Affections du système nerveux :
Céphalées	Très fréquent		Fréquent	Fréquent
Vertiges	Fréquent
Affections gastro-intestinales :
Nausées	Très fréquent	Fréquent	Très fréquent	Très fréquent
Diarrhée	Très fréquent	Fréquent	Très fréquent	Très fréquent
Vomissements	Fréquent	Fréquent	Fréquent	Très fréquent
Dyspepsie	Fréquent	Fréquent	Fréquent	Fréquent
Douleur abdominale haute			Fréquent
Constipation		Fréquent	Fréquent	Fréquent
Gastrite	Fréquent
Flatulences				Fréquent
Distension abdominale				Fréquent
Reflux gastro-oesophagien				Fréquent
Gêne abdominale		Fréquent
Mal de dents			Fréquent
Gastro-entérite virale				Fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
Fatigue				Fréquent
Pyrexie				Fréquent

Lors d’une étude clinique réalisée avec Victoza en monothérapie, le taux d’hypoglycémies observées avec Victoza était inférieur à celui rapporté pour les patients traités par le comparateur actif (glimépiride). Les effets indésirables le plus fréquemment observés étaient les affections gastro-intestinales et les infections et infestations.

Hypoglycémie :: La plupart des épisodes d’hypoglycémie confirmée observés au cours des études cliniques étaient mineurs. Aucun épisode d’hypoglycémie majeure n’a été observé durant l’étude réalisée avec Victoza utilisé en monothérapie. Les hypoglycémies majeures peuvent survenir peu fréquemment avec Victoza et ont principalement été observées lorsque Victoza était associé à un sulfamide hypoglycémiant (0,02 événement/patient-année). Quelques rares épisodes d’hypoglycémie (0,001 événement/patient-année) ont été observés lors de l’administration de Victoza en association à des antidiabétiques oraux autres que les sulfamides hypoglycémiants.

Effets indésirables gastro-intestinaux :: Lorsque Victoza était associé à la metformine, 20,7 % des patients ont rapporté au moins un épisode nauséeux et 12,6 % des patients au moins un épisode diarrhéique. Lorsque Victoza était associé à un sulfamide hypoglycémiant, 9,1 % des patients ont rapporté au moins un épisode nauséeux et 7,9 % des patients au moins un épisode diarrhéique. La plupart de ces épisodes étaient d’intensité légère à modérée et dose-dépendants. Chez la plupart des patients ayant initialement présenté des nausées, la fréquence et l’intensité de celles-ci ont diminué avec la poursuite du traitement.; Les patients > 70 ans peuvent être davantage sujets aux effets indésirables gastro-intestinaux lorsqu’ils sont traités par le liraglutide.; Les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 60 à 90 ml/min) peuvent être plus sujets aux effets indésirables gastro-intestinaux lorsqu’ils sont traités par le liraglutide.

Sorties d’étude :: Dans les études contrôlées à long terme (26 semaines ou plus), l’incidence des sorties d’étude dues aux effets indésirables était de 7,8 % chez les patients traités par Victoza et de 3,4 % chez les patients traités par le comparateur. Chez les patients traités par Victoza, les effets indésirables ayant le plus fréquemment conduit à une sortie d’étude étaient les nausées (2,8 % des patients) et les vomissements (1,5 %).

Immunogénicité :: Compte tenu des propriétés potentiellement immunogènes des médicaments contenant des protéines ou des peptides, les patients traités par Victoza peuvent développer des anticorps anti-liraglutide. En moyenne, 8,6 % des patients ont développé des anticorps. L’apparition d’anticorps n’a pas été associée à une perte d’efficacité de Victoza.; Quelques cas (0,05 %) d’angioedème ont été rapportés au cours des études cliniques à long terme menées avec Victoza.

Réactions au site d’injection :: Lors des études cliniques contrôlées à long terme (26 semaines ou plus), environ 2 % des patients traités par Victoza ont rapporté une réaction au site d’injection. Ces réactions étaient généralement de faible intensité et n’ont pas conduit à l’arrêt de Victoza.

Pancréatite :: Lors des études cliniques à long terme réalisées avec Victoza, peu de cas (< 0,2 %) de pancréatite aiguë ont été observés.

Événements thyroïdiens :: Le taux global des effets indésirables thyroïdiens dans toutes les études de durée intermédiaire et à long terme était respectivement de 33,5, de 30,0 et de 21,7 événements pour 1000 patients-année d’exposition pour l’ensemble des groupes liraglutide, placebo et tous comparateurs ; respectivement 5,4, 2,1 et 1,2 événements concernaient des effets indésirables thyroïdiens sévères.; Les néoplasmes thyroïdiens, l’augmentation de la calcitoninémie et les goitres ont été les effets indésirables thyroïdiens les plus fréquents. Les taux pour 1000 patients-année d’exposition ont été respectivement de 6,8, de 10,9 et de 5,4 chez les patients traités par liraglutide, de 6,4, de 10,7 et de 2,1 chez les patients sous placebo et de 2,4, de 6,0 et de 1,8 chez les patients traités par les comparateurs.

SURDOSAGE

Lors d’une étude clinique réalisée avec Victoza, un patient diabétique de type 2 a reçu par voie sous-cutanée une dose unique de 17,4 mg (soit 10 fois la dose d’entretien maximale recommandée de 1,8 mg). Ce surdosage a provoqué des nausées et des vomissements importants mais pas d’hypoglycémie. Le patient s’est rétabli sans complication.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique approprié doit être initié en fonction des signes cliniques et des symptômes du patient.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments réduisant le glucose sanguin, à l’exclusion des insulines (code ATC : A10BX07).

Mécanisme d’action :: Le liraglutide est un analogue du GLP-1 présentant 97 % d’homologie avec le GLP-1 humain qui se lie et active le récepteur du GLP-1. Le récepteur du GLP-1 est la cible du GLP-1 natif, une hormone incrétine endogène qui potentialise de façon glucose-dépendante la sécrétion d’insuline par les cellules bêta du pancréas. Contrairement au GLP-1 natif, le liraglutide possède chez l’homme un profil pharmacocinétique et pharmacodynamique permettant son administration en une fois par jour. Après administration sous-cutanée, le profil d’action prolongée fait intervenir trois mécanismes : une auto-agrégation qui permet une absorption lente, une liaison à l’albumine et une stabilité accrue vis-à-vis de l’enzyme dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) et de l’enzyme endopeptidase neutre (EPN), ce qui se traduit par une longue demi-vie plasmatique.; L’action du liraglutide résulte d’une interaction spécifique avec les récepteurs du GLP-1, entraînant une augmentation de la formation d’AMPc (adénosine monophosphate cyclique). Le liraglutide stimule la sécrétion d’insuline de façon glucose-dépendante. Il diminue simultanément la sécrétion excessive de glucagon, également de façon glucose-dépendante. Ainsi, quand la glycémie est élevée, la sécrétion d’insuline est stimulée et la sécrétion de glucagon est inhibée. Inversement, lors d’une hypoglycémie, le liraglutide diminue la sécrétion d’insuline sans altérer la sécrétion du glucagon. Le mécanisme de diminution de la glycémie entraîne également un léger ralentissement de la vidange gastrique. Le liraglutide réduit le poids et la masse grasse par des mécanismes diminuant la sensation de faim et les apports énergétiques.

Effets pharmacodynamiques :: Le liraglutide a une durée d’action de 24 heures. Il améliore le contrôle glycémique des patients diabétiques de type 2 en diminuant la glycémie à jeun et la glycémie postprandiale.

Efficacité clinique :

Cinq études cliniques, contrôlées, randomisées, en double aveugle ont été réalisées afin d’évaluer les effets de Victoza sur le contrôle glycémique. Le traitement par Victoza a permis une amélioration statistiquement et cliniquement significative de l’HbA1c (hémoglobine glycosylée A1c), de la glycémie à jeun et de la glycémie postprandiale par rapport au placebo.

Ces études ont inclus 3978 patients diabétiques de type 2 (2501 patients traités par Victoza), 53,7 % étaient des hommes et 46,3 % des femmes. 797 patients (508 traités par Victoza) étaient âgés >= 65 ans et 113 patients (66 traités par Victoza) étaient âgés >= 75 ans.

Une étude complémentaire, contrôlée, randomisée, en ouvert, a été menée afin de comparer le liraglutide à l’exénatide.

Contrôle glycémique :

A 26 semaines, Victoza en association à la metformine, au glimépiride, ou en association à la metformine et rosiglitazone, a permis une diminution statistiquement significative (p < 0,0001) et durable de l’HbA1c par rapport aux patients sous placebo (tableaux 2 et 3).

Tableau 2 : Résultats de deux études sur 26 semaines. Victoza en association à la metformine et Victoza en association au glimépiride
Traitement en association à la metformine	Liraglutide 1,8 mg + metformine⁽¹⁾	Liraglutide 1,2 mg + metformine⁽¹⁾	Placebo + metformine⁽¹⁾	Glimépiride⁽²⁾ + metformine⁽¹⁾
n	242	240	121	242
HbA_1c moyenne (%) :
– A l’inclusion	8,4	8,3	8,4	8,4
– Variation par rapport à l’inclusion	– 1,00	– 0,97	0,09	– 0,98
Pourcentage de patients ayant atteint un taux d’HbA_1c < 7 % :
– Totalité des patients	42,4	35,3	10,8	36,3
– Patients précédemment traités par un ADO	66,3	52,8	22,5	56,0
Poids moyen (kg) :
– A l’inclusion	88,0	88,5	91,0	89,0
– Variation par rapport à l’inclusion	– 2,79	– 2,58	– 1,51	0,95
Traitement en association au glimépiride	Liraglutide 1,8 mg + glimépiride⁽²⁾	Liraglutide 1,2 mg + glimépiride⁽²⁾	Placebo + glimépiride⁽²⁾	Rosiglitazone⁽³⁾ + glimépiride⁽²⁾
n	234	228	114	231
HbA_1c moyenne (%) :
– A l’inclusion	8,5	8,5	8,4	8,4
– Variation par rapport à l’inclusion	– 1,13	– 1,08	0,23	– 0,44
Pourcentage de patients ayant atteint un taux d’HbA_1c < 7 % :
– Totalité des patients	41,6	34,5	7,5	21,9
– Patients précédemment traités par un ADO	55,9	57,4	11,8	36,1
Poids moyen (kg) :
– A l’inclusion	83,0	80,0	81,9	80,6
– Variation par rapport à l’inclusion	– 0,23	0,32	– 0,10	2,11

⁽¹⁾ metformine 2000 mg/jour

⁽²⁾ glimépiride 4 mg/jour

⁽³⁾ rosiglitazone 4 mg/jour

Tableau 3 : Résultats de deux études sur 26 semaines. Victoza en association à la metformine + rosiglitazone et Victoza en association au glimépiride + metformine
Traitement en association à la metformine + rosiglitazone	Liraglutide 1,8 mg + metformine⁽¹⁾ + rosiglitazone⁽²⁾	Liraglutide 1,2 mg + metformine⁽¹⁾ + rosiglitazone⁽²⁾	Placebo + metformine⁽¹⁾ + rosiglitazone⁽²⁾	N/A
n	178	177	175	–
HbA_1c moyenne (%) :
– A l’inclusion	8,56	8,48	8,42	–
– Variation par rapport à l’inclusion	– 1,48	– 1,48	– 0,54	–
Pourcentage de patients ayant atteint un taux d’HbA_1c < 7 % :
– Totalité des patients	53,7	57,5	28,1	–
Poids moyen (kg) :
– A l’inclusion	94,9	95,3	98,5	–
– Variation par rapport à l’inclusion	– 2,02	– 1,02	0,60	–
Traitement en association à la metformine + glimépiride	Liraglutide 1,8 mg + metformine⁽¹⁾ + glimépiride⁽³⁾	N/A	placebo + metformine⁽¹⁾ + glimépiride⁽³⁾	Insuline glargine⁽⁴⁾ + metformine⁽¹⁾ + glimépiride⁽³⁾
n	230	–	114	232
HbA_1c moyenne (%) :
– A l’inclusion	8,3	–	8,3	8,1
– Variation par rapport à l’inclusion	– 1,33	–	– 0,24	– 1,09
Pourcentage de patients ayant atteint un taux d’HbA_1c < 7 % :
– Totalité des patients	53,1	–	15,3	45,8
Poids moyen (kg) :
– A l’inclusion	85,8	–	85,4	85,2
– Variation par rapport à l’inclusion	– 1,81	–	– 0,42	1,62

⁽¹⁾ metformine 2000 mg/jour

⁽²⁾ rosiglitazone 4 mg 2 fois/jour

⁽³⁾ glimépiride 4 mg/jour

⁽⁴⁾ La dose d’insuline glargine a été déterminée en ouvert, suivant le schéma de titration ci-après.

L’adaptation de la dose de l’insuline glargine était gérée par le patient suite aux instructions de l’investigateur.

Schéma de titration de l’insuline glargine
Auto-contrôles de la GAJ (glycémie à jeun)	Augmentation de la dose de l’insuline glargine dose (UI)
Objectif : <= 5,5 mmol/l (<= 100 mg/dl)	Aucun ajustement
> 5,5 et < 6,7 mmol/l (> 100 et < 120 mg/dl)	0-2 UI^(a)
>= 6,7 mmol/l (>= 120 mg/dl)	2 UI

^(a) En accord avec les recommandations individuelles de l’investigateur lors de la précédente visite, cela dépend par exemple si le sujet a fait une hypoglycémie.

Pourcentage de patients ayant obtenu une diminution de l’HbA1c :: Victoza en association à la metformine, au glimépiride ou à la metformine et rosiglitazone, a permis à un nombre significativement plus grand de patients d’atteindre un taux d’HbA1c <= 6,5 % à 26 semaines, par rapport aux patients ayant reçu ces médicaments seuls (p <= 0,0001).

Glycémie à jeun :: Victoza en monothérapie ou en association à un ou deux antidiabétiques oraux a permis une diminution de la glycémie à jeun de 13-43,5 mg/dl (0,72-2,42 mmol/l). Cette diminution a été observée dès les deux premières semaines de traitement.

Glycémie postprandiale :: Victoza diminue la glycémie postprandiale des trois principaux repas de 31-49 mg/dl (1,68- 2,71 mmol/l).

Fonction bêta-cellulaire :: Les études cliniques réalisées avec Victoza mettent en évidence une amélioration de la fonction bêta-cellulaire sur la base de mesures telles que le modèle d’homéostasie de la fonction bêta-cellulaire (HOMA-B) et le rapport pro-insuline/insuline. Une amélioration de la première et de la deuxième phase de sécrétion d’insuline après 52 semaines de traitement par Victoza a été démontrée dans un sous-groupe de patients présentant un diabète de type 2 (n = 29).

Poids :: Victoza en association à la metformine, à la metformine et glimépiride, ou à la metformine et rosiglitazone, a permis une diminution durable du poids de 1,0 à 2,8 kg pendant toute la durée des études.; Une perte de poids plus importante a été observée chez les patients ayant un indice de masse corporelle (IMC) élevé à l’inclusion.

Pression artérielle :: Sur toute la durée des études, Victoza a permis une diminution moyenne de la pression artérielle systolique de 2,3 à 6,7 mmHg par rapport à l’inclusion. Victoza a permis une diminution moyenne de la pression artérielle systolique de 1,9 à 4,5 mmHg par rapport aux comparateurs actifs.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: L’absorption du liraglutide administré par voie sous-cutanée est lente. La concentration sérique maximale est atteinte entre 8 et 12 heures après l’injection. Après administration sous-cutanée d’une dose unique de 0,6 mg de liraglutide, la concentration sérique maximale estimée était de 9,4 nmol/l. Après administration de 1,8 mg de liraglutide, la concentration moyenne du liraglutide à l’état d’équilibre (ASC_tau/24) était d’environ 34 nmol/l. L’exposition au liraglutide a augmenté proportionnellement à la dose. Le coefficient de variation intra-individuel de l’ASC du liraglutide était de 11 % après administration d’une dose unique.; La biodisponibilité absolue du liraglutide après administration sous-cutanée est d’environ 55 %.

Distribution :: Après administration sous-cutanée, le volume de distribution apparent est de 11 à 17 l. Après administration intraveineuse du liraglutide, le volume de distribution moyen est de 0,07 l/kg. Le liraglutide se lie largement aux protéines plasmatiques (> 98 %).

Métabolisme :: Dans les 24 heures suivant l’administration d’une dose unique de [³H]-liraglutide radiomarqué à des sujets sains, le principal composant plasmatique était le liraglutide intact. Deux métabolites plasmatiques mineurs ont été détectés (<= 9 % et <= 5 % de la radioactivité plasmatique totale). Le liraglutide est métabolisé de la même manière que les grosses protéines et aucun organe en particulier n’a été identifié comme étant la voie d’élimination principale.

Élimination :: Après administration d’une dose de [³H]-liraglutide, le liraglutide intact n’a pas été détecté dans les urines ni dans les fèces. Seule une proportion minime de la radioactivité administrée a été excrétée dans les urines ou dans les fèces sous forme de métabolites issus du liraglutide (6 % et 5 % respectivement). La radioactivité urinaire et fécale a été principalement excrétée pendant les 6 à 8 premiers jours respectivement, sous la forme de trois métabolites mineurs.; Après administration sous-cutanée d’une dose unique de liraglutide, la clairance moyenne est d’environ 1,2 l/h avec une demi-vie d’élimination d’environ 13 heures.

Populations particulières :

Sujets âgés : L’âge n’a aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du liraglutide d’après les résultats d’une étude pharmacocinétique menée chez des sujets sains et les résultats de l’analyse des données pharmacocinétiques de population chez des patients de 18 à 80 ans.
Sexe : Le sexe n’a aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du liraglutide d’après les résultats de l’analyse des données pharmacocinétiques de population chez des patients de sexe masculin et féminin et d’une étude pharmacocinétique menée chez des sujets sains.
Origine ethnique : L’origine ethnique n’a aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du liraglutide d’après les résultats d’une analyse pharmacocinétique de population incluant des sujets d’ethnie blanche, noire, asiatique et hispanique.
Obésité : L’analyse pharmacocinétique de population suggère que l’indice de masse corporelle (IMC) n’a aucun effet significatif sur la pharmacocinétique du liraglutide.
Insuffisance hépatique :
La pharmacocinétique du liraglutide a été évaluée chez des sujets présentant un degré variable d’insuffisance hépatique dans une étude en dose unique. L’exposition au liraglutide a diminué de 13-23 % chez les sujets qui présentaient une insuffisance hépatique légère à modérée par rapport aux sujets sains.
L’exposition était significativement diminuée (44 %) chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh > 9).
Insuffisance rénale : L’exposition au liraglutide s’est révélée plus faible chez les sujets qui présentaient une insuffisance rénale par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. L’exposition au liraglutide a diminué de 33 %, 14 %, 27 % et 28 % chez les sujets présentant respectivement une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine Clcr 50-80 ml/min), modérée (Clcr 30-50 ml/min), sévère (Clcr < 30 ml/min) et en insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée ou génotoxicité n’ont révélé aucun risque particulier pour l’homme.

Des tumeurs non létales des cellules C de la thyroïde ont été observées lors d’études de carcinogénicité sur 2 ans chez le rat et la souris. Chez le rat, aucune dose sans effet nocif observé (DSENO) n’a été observée. Ces tumeurs n’ont pas été observées chez des singes traités pendant 20 mois. Ces résultats décrits chez les rongeurs sont dus à un mécanisme non génotoxique, spécifique, médié par les récepteurs du GLP-1, auquel les rongeurs sont particulièrement sensibles. La pertinence de ces résultats pour l’homme est probablement faible mais ne peut pas être complètement exclue. Aucun autre type de tumeurs liées au traitement n’a été identifié.

Les études chez l’animal n’ont mis en évidence aucun effet délétère direct sur la fertilité mais une légère augmentation des morts embryonnaires précoces a été observée à la dose la plus élevée. L’administration de Victoza en milieu de gestation a entraîné une perte de poids maternelle et une diminution de la croissance foetale, avec des effets ambigus sur la cage thoracique chez le rat et une modification du squelette chez le lapin. Chez les rats exposés à Victoza, on a observé un ralentissement de la croissance néonatale, qui a persisté après le sevrage chez le groupe recevant des doses élevées. Il n’est pas établi si le retard de croissance des jeunes rats est imputable à une consommation de lait réduite due à un effet direct du GLP-1 ou à une baisse de la production de lait maternel induite par une réduction de l’apport calorique.

INCOMPATIBILITÉS

Certaines substances mélangées à Victoza peuvent entraîner une dégradation du liraglutide. En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 30 mois.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

A conserver à distance du compartiment de congélation.

Après première utilisation :: Peut être conservé pendant 1 mois à une température ne dépassant pas 30 °C ou au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.; Conserver le capuchon sur le stylo, à l’abri de la lumière.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Victoza ne doit pas être utilisé si la solution n’est pas limpide et incolore.

Victoza ne doit pas être utilisé s’il a été congelé.

Victoza peut être administré avec des aiguilles d’une longueur maximale de 8 mm et un diamètre minimal de 32 G. Le stylo est conçu pour être utilisé avec les aiguilles jetables NovoFine ou NovoTwist.

Les aiguilles d’injection ne sont pas incluses.

Le patient doit être averti du fait qu’il doit jeter l’aiguille d’injection conformément à la réglementation en vigueur après chaque injection et conserver le stylo Victoza sans aiguille d’injection attachée. Ceci prévient les risques de contamination, d’infection et de fuite. Cela garantit également la précision du dosage.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	EU/1/09/529/002 ; CIP 3400939632360 (RCP rév 20.12.2010).


Prix :	110.04 euros (2 stylos préremplis).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

NOVO NORDISK PHARMACEUTIQUE SAS
Le Palatin. 30, rue de Valmy. 92800 Puteaux
Tél : 01 41 97 66 00. Fax : 01 41 97 66 01
Info médic et pharma :
Tél Vert : 08 00 80 30 70
Site web : http://www.novonordisk.fr

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