INSTANYL®

fentanyl

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution (limpide et incolore) pour pulvérisation nasale à 50 µg/dose, à 100 µg/dose et à 200 µg/dose : Flacons pulvérisateurs de 1,8 ml (10 doses) avec pompe doseuse, boîtes unitaires.

COMPOSITION

	p dose (100 µl)
Fentanyl (DCI) citrate exprimé en fentanyl	50 µg
ou	100 µg
ou	200 µg

Excipients (communs) : phosphate monosodique dihydraté, phosphate disodique dihydraté, eau purifiée.

1 ml de solution contient 500 µg ou 1000 µg ou 2000 µg de fentanyl.

INDICATIONS

Instanyl est indiqué pour le traitement des accès douloureux paroxystiques chez des patients adultes recevant déjà un traitement de fond opioïde pour des douleurs chroniques d’origine cancéreuse. Un accès douloureux paroxystique est une exacerbation passagère d’une douleur chronique par ailleurs contrôlée par un traitement de fond.

Les patients sous traitement de fond opioïde sont ceux prenant au moins 60 mg/jour de morphine par voie orale, au moins 25 µg/heure de fentanyl transdermique, au moins 30 mg/jour d’oxycodone, au moins 8 mg/jour d’hydromorphone par voie orale ou une dose équianalgésique d’un autre opioïde pendant une durée d’au moins une semaine.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Le traitement doit être instauré et suivi par un médecin ayant l’expérience de la prise en charge des traitements opioïdes chez les patients atteints de cancer. Les médecins doivent prendre en compte le risque potentiel d’utilisation abusive du fentanyl.

La posologie de chaque patient doit être déterminée individuellement pour obtenir un effet analgésique approprié avec le minimum d’effets indésirables. Les patients doivent être surveillés étroitement pendant la phase de titration.

L’augmentation de la dose nécessite l’intervention d’un professionnel de santé.

Au cours des essais cliniques, la dose d’Instanyl pour le traitement des accès douloureux paroxystiques a été indépendante de la dose quotidienne du traitement de fond opioïde (cf Pharmacodynamie).

Dose quotidienne maximale : traitement de quatre épisodes d’accès douloureux paroxystiques au maximum, avec, pour chaque accès, administration de deux doses au maximum, à au moins 10 minutes d’intervalle.

Lors de la titration et du traitement d’entretien, les patients doivent attendre au moins 4 heures avant de traiter un autre accès douloureux paroxystique par Instanyl.

Titration de la dose :

Avant de déterminer la dose d’Instanyl, la douleur de fond doit être contrôlée par un traitement opioïde chronique et les patients concernés ne doivent pas présenter plus de quatre accès douloureux paroxystiques par jour.

Méthode de titration :

La posologie initiale doit être d’une dose de 50 µg dans une narine, avec augmentation, si nécessaire, conformément à la gamme de dosages disponibles (50, 100 et 200 µg). Si une analgésie satisfaisante n’est pas obtenue, la même dose peut être réadministrée au plus tôt au bout de 10 minutes. Chaque étape de la titration (chaque dose) doit être évaluée lors de plusieurs accès douloureux paroxystiques.

Traitement d’entretien :: Une fois la dose efficace déterminée en suivant les étapes ci-dessus, les patients doivent continuer d’utiliser cette dose d’Instanyl. Si le soulagement de la douleur n’est pas satisfaisant, il est possible de réadministrer la même dose au plus tôt au bout de 10 minutes.

Ajustement de la dose :: En règle générale, la dose d’entretien d’Instanyl doit être augmentée si le traitement de plusieurs accès douloureux paroxystiques consécutifs requiert plus d’une dose (une pulvérisation nasale) par accès. Si le patient présente régulièrement plus de quatre accès douloureux paroxystiques par 24 heures, il peut être nécessaire d’ajuster la posologie du traitement opioïde de fond.; Si les effets indésirables sont intolérables ou persistants, la dose doit être réduite ou un autre analgésique doit être utilisé en remplacement d’Instanyl.

Arrêt du traitement :: Le traitement par Instanyl doit être immédiatement arrêté si le patient ne présente plus d’accès douloureux paroxystiques. Le traitement de la douleur de fond doit être maintenu comme prescrit. Si l’arrêt de tous les traitements opioïdes est nécessaire, le patient doit être étroitement surveillé par le médecin ; en effet, une diminution progressive de la dose des opioïdes est nécessaire pour éviter le risque d’apparition de symptômes liés à un sevrage brutal.

Mode d’administration :: Instanyl est destiné à l’utilisation par voie nasale.; Il est recommandé que le patient se trouve en position assise ou debout au moment de l’administration d’Instanyl.; L’embout du flacon pulvérisateur doit être nettoyé après chaque utilisation.

Enfant et adolescent :: Instanyl ne doit pas être utilisé chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans compte tenu du manque de données concernant la sécurité et l’efficacité.

Sujet âgé :: Les données disponibles concernant la pharmacocinétique, l’efficacité et la sécurité d’Instanyl chez les patients de plus de 65 ans sont limitées. Chez les patients âgés, la clairance peut être réduite et la demi-vie peut être prolongée ; de plus, ces patients peuvent être plus sensibles au fentanyl que les patients plus jeunes. Il convient donc d’être prudent lors du traitement des patients âgés, cachectiques ou affaiblis.; Au cours des essais cliniques, la dose efficace tendait à être plus faible chez les patients âgés de plus de 65 ans que chez les patients plus jeunes. Il convient d’être particulièrement prudent lors de la titration d’Instanyl chez les patients âgés.

Insuffisance hépatique :: Instanyl doit être administré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).

Insuffisance rénale :: Instanyl doit être administré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
Utilisation chez les patients n’ayant jamais reçu de traitement opioïde.
Dépression respiratoire sévère ou obstruction sévère des voies aériennes.
Radiothérapie antérieure du visage.
Épisodes récurrents d’épistaxis (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Dépression respiratoire :: Comme avec tous les opioïdes puissants, l’utilisation du fentanyl peut être associée à une dépression respiratoire cliniquement significative ; ces effets doivent donc être surveillés chez les patients. Les patients douloureux qui suivent un traitement opioïde chronique développent une tolérance à la dépression respiratoire, ce qui réduit le risque de cet effet chez ces patients. L’utilisation concomitante de dépresseurs du système nerveux central peut accroître le risque de dépression respiratoire (cf Interactions).

Pathologie pulmonaire chronique :: Chez les patients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive, le fentanyl peut entraîner des effets indésirables plus graves. Chez ces patients, les opioïdes peuvent diminuer la commande respiratoire et augmenter la résistance des voies aériennes.

Insuffisance rénale ou hépatique :: Il convient d’être prudent lors de l’administration de fentanyl chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale modérée à sévère. L’influence d’une insuffisance hépatique ou rénale sur la pharmacocinétique d’Instanyl n’a pas été étudiée ; cependant, lors de l’administration intraveineuse, la clairance du fentanyl est modifiée par l’insuffisance hépatique ou rénale en raison d’une altération de la clairance métabolique et de la liaison aux protéines plasmatiques.

Augmentation de la pression intracrânienne :: Le fentanyl doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des signes d’augmentation de la pression intracrânienne, des troubles de la conscience ou un coma.; Instanyl doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une tumeur cérébrale ou un traumatisme crânien.

Pathologie cardiaque :: Le fentanyl peut provoquer une bradycardie. Le fentanyl doit donc être administré avec précaution chez les patients présentant une bradyarythmie. Les opioïdes peuvent provoquer une hypotonie, en particulier chez les patients en hypovolémie. Instanyl doit donc être utilisé avec précaution chez les patients présentant une hypotonie et/ou une hypovolémie.

État de la muqueuse nasale :: Si le patient présente des épisodes récurrents d’épistaxis ou de gêne au niveau du nez lors de l’administration d’Instanyl, l’utilisation d’une autre voie d’administration pour le traitement des accès douloureux paroxystiques doit être envisagée.

Rhume :: L’exposition globale au fentanyl, chez les sujets présentant un rhume sans traitement antérieur par vasoconstricteur nasal, est comparable à celle observée chez les sujets sains. Concernant l’utilisation concomitante d’un vasoconstricteur nasal, cf Interactions.

Risque d’utilisation abusive et de dépendance :: Une accoutumance et une dépendance physique et/ou psychologique sont susceptibles d’apparaître lors de l’administration répétée d’opioïdes tels que le fentanyl. Cependant, la toxicomanie iatrogène est rare dans le cadre de l’utilisation thérapeutique des opioïdes dans les douleurs d’origine cancéreuse.

Symptômes de sevrage :: Les symptômes de sevrage peuvent apparaître plus rapidement lors de l’administration de substances dotées d’une activité antagoniste des opioïdes, comme la naloxone, ou d’analgésiques mixtes agonistes/antagonistes (par exemple pentazocine, butorphanol, buprénorphine, nalbuphine).

Traitement par d’autres médicaments administrés par voie nasale :: Lors de l’instauration du traitement par Instanyl, d’autres voies d’administration doivent être envisagées en cas de traitement simultané de maladies concomitantes pouvant être traitées par voie nasale.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :

Compte tenu qu’une potentialisation sévère et imprévisible a été rapportée lors de l’administration concomitante d’inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) et d’analgésiques opioïdes, l’utilisation d’Instanyl n’est pas recommandée chez les patients ayant reçu des IMAO dans les 14 jours précédant la prise d’Instanyl.
Le fentanyl est principalement métabolisé par l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP 3A4). Par conséquent, des interactions potentielles peuvent survenir en cas d’administration concomitante d’Instanyl et d’agents ayant un effet sur l’activité du CYP 3A4. L’efficacité d’Instanyl peut être réduite en cas d’administration concomitante d’agents ayant un effet inducteur sur l’activité du CYP 3A4. L’administration concomitante d’Instanyl et d’inhibiteurs puissants du CYP 3A4 (par exemple, ritonavir, kétoconazole, itraconazole, troléandomycine, clarithromycine et nelfinavir) ou modérés (par exemple, amprénavir, aprépitant, diltiazem, érythromycine, fluconazole, fosamprénavir et vérapamil) est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques de fentanyl, ce qui pourrait entraîner des effets indésirables graves, y compris une dépression respiratoire.
Les patients recevant Instanyl en même temps que des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP 3A4 doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pendant une période de temps prolongée.
L’augmentation posologique doit être réalisée avec prudence.
Dans une étude d’interaction pharmacocinétique, il a été rapporté que les concentrations plasmatiques maximales de fentanyl administré par voie nasale sont réduites d’environ 50 % par l’utilisation concomitante d’oxymétazoline et que le temps pour atteindre le Cmax (Tmax) est doublé. L’efficacité d’Instanyl peut donc être réduite. Il est recommandé d’éviter l’utilisation concomitante de décongestionnants nasaux (cf Pharmacocinétique).
L’administration concomitante d’Instanyl et d’autres dépresseurs du système nerveux central (autres opioïdes, sédatifs ou hypnotiques, anesthésiques généraux, phénothiazines, tranquillisants, myorelaxants, antihistaminiques sédatifs ou alcool) peut potentialiser les effets dépresseurs de chaque produit.
L’utilisation concomitante d’Instanyl et d’antalgiques opioïdes agonistes/antagonistes partiels (exemple : buprénorphine, nalbuphine, pentazocine) n’est pas recommandée. En effet, ils possèdent une forte affinité pour les récepteurs opioïdes avec une activité intrinsèque relativement faible donc antagonisent partiellement l’effet analgésique du fentanyl pouvant ainsi induire un syndrome de sevrage chez les patients dépendants aux opioïdes.
L’utilisation concomitante d’Instanyl et d’autres médicaments (autres que l’oxymétazoline) administrés par voie nasale n’a pas été évaluée au cours des essais cliniques. Il est recommandé d’envisager une autre voie d’administration en cas de traitement simultané de maladies concomitantes pouvant être traitées par voie nasale.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation de fentanyl chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité Préclinique). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu. Instanyl ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue.

Un traitement prolongé au cours de la grossesse est associé à un risque de symptômes de sevrage chez le nouveau-né.

Il est recommandé de ne pas utiliser le fentanyl pendant le travail et l’accouchement (y compris en cas de césarienne) car le fentanyl franchit la barrière placentaire et peut entraîner une dépression respiratoire chez le foetus. En cas d’administration d’Instanyl, un antidote pour l’enfant doit être disponible immédiatement.

Allaitement :

Le fentanyl est excrété dans le lait maternel et peut entraîner une sédation et une dépression respiratoire chez l’enfant allaité. Le fentanyl ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement, sauf si les bénéfices attendus pour la mère justifient les risques potentiels pour la mère et l’enfant.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Toutefois, les opioïdes sont connus pour altérer les capacités mentales et/ou physiques nécessaires à la conduite de véhicules et à l’utilisation de machines. Il est recommandé aux patients de ne pas conduire ni utiliser de machines en cas de somnolence, d’étourdissements, de troubles de la vision ou d’autres effets indésirables pouvant affecter leur capacité à conduire et à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables attendus avec Instanyl sont les effets indésirables typiques des opioïdes. Le plus souvent, ces effets cesseront ou diminueront d’intensité avec la poursuite du traitement. Les effets indésirables les plus graves sont la dépression respiratoire (pouvant entraîner une apnée ou un arrêt respiratoire), la dépression circulatoire, l’hypotension et l’état de choc ; l’apparition éventuelle de ces effets doit être étroitement surveillée chez tous les patients.

Les essais cliniques menés avec Instanyl avaient pour but d’évaluer l’efficacité et la sécurité du produit dans le traitement des accès douloureux paroxystiques. Les patients inclus recevaient en même temps d’autres opioïdes (morphine à libération prolongée ou fentanyl par voie transdermique) pour traiter leurs douleurs chroniques. Par conséquent, il n’est pas possible d’isoler avec certitude les effets indésirables dus au seul traitement par Instanyl.

Les effets indésirables considérés comme étant au moins possiblement liés au traitement rapportés au cours des essais cliniques avec Instanyl sont regroupés dans le tableau ci-dessous.

Les catégories suivantes sont utilisées pour classer les effets indésirables par fréquence d’apparition : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000 ou < 1/100) ; rare (>= 1/10 000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Classes de systèmes d’organes	Effets indésirables
Affections psychiatriques :
– Peu fréquent	Dépendance, insomnie
Troubles du système nerveux :
– Fréquent	Somnolence, vertiges, céphalées
– Peu fréquent	Sédation, myoclonies, paresthésie, dysesthésie, dysgueusie
Affections de l’oreille et du labyrinthe :
– Fréquent	Vertiges
– Peu fréquent	Mal des transports
Affections cardiaques :
– Peu fréquent	Hypotension
Affections vasculaires :
– Fréquent	Bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
– Fréquent	Irritation de la gorge
– Peu fréquent	Dépression respiratoire, épistaxis, ulcère nasal, rhinorrhée
Affections gastro-intestinales :
– Fréquent	Nausées, vomissements
– Peu fréquent	Constipation, stomatite, sécheresse de la bouche
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
– Fréquent	Hyperhydrose
– Peu fréquent	Douleur de la peau, prurit
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
– Peu fréquent	Fièvre

SURDOSAGE

Symptômes :: Les symptômes attendus en cas de surdosage par fentanyl résultent de son action pharmacologique, par exemple léthargie, coma et dépression respiratoire sévère. D’autres symptômes possibles sont une hypothermie, une diminution du tonus musculaire, une bradycardie, une hypotonie. Les signes de toxicité sont une sédation profonde, une ataxie, un myosis, des convulsions, et une dépression respiratoire, qui est le symptôme principal.

Traitement :: Pour le traitement de la dépression respiratoire, des mesures doivent être prises immédiatement, notamment des stimulations physiques ou verbales du patient. Ces actions peuvent être suivies de l’administration d’un antagoniste spécifique des opioïdes, comme la naloxone. La durée de la dépression respiratoire due au surdosage peut être plus longue que les effets de l’antagoniste opioïde. La demi-vie de l’antagoniste peut être brève, c’est pourquoi une administration répétée ou une perfusion continue peuvent être nécessaires. L’inversion de l’effet narcotique peut entraîner une manifestation aiguë de la douleur et la libération de catécholamines.; Si la situation clinique l’exige, les voies respiratoires doivent être dégagées, éventuellement par intubation oropharyngée ou endotrachéale, de l’oxygène doit être administré et la respiration doit être assistée ou contrôlée, selon les besoins. Il conviendra également de maintenir une température corporelle et un apport de liquides adéquats.; En cas d’hypotension sévère ou persistante, une hypovolémie doit être envisagée et prise en charge par un traitement approprié par administration de liquides par voie parentérale.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Analgésique opioïde, dérivé de la phénylpipéridine (code ATC : N02AB03).

Mécanisme d’action :: Le fentanyl est un analgésique opioïde qui agit principalement sur le récepteur opioïde µ en tant qu’agoniste pur et qui présente une faible affinité pour les récepteurs opioïdes delta et kappa. Son effet thérapeutique principal est l’analgésie. Les effets pharmacologiques secondaires sont : dépression respiratoire, bradycardie, hypothermie, constipation, myosis, dépendance physique et euphorie.

Effets pharmacodynamiques :: L’efficacité et la sécurité d’Instanyl (50, 100 et 200 µg) ont été évaluées au cours de deux études pivotales, croisées, randomisées, en double aveugle, versus placebo, menées sur 279 patients cancéreux adultes (32 à 86 ans) tolérant les opioïdes et présentant des accès douloureux paroxystiques. Les patients présentaient en moyenne 1 à 4 accès douloureux paroxystiques quotidiens alors qu’ils recevaient un traitement de fond opioïde. Les patients de la seconde étude pivotale avaient précédemment participé à l’étude de pharmacocinétique d’Instanyl ou à la première étude pivotale.; Les études cliniques ont démontré l’efficacité et la sécurité d’Instanyl. Aucun lien n’a pu être établi entre la dose du traitement de fond opioïde et les doses d’Instanyl ; cependant, dans la seconde étude pivotale, les patients prenant une faible dose de traitement de fond opioïde ont eu tendance à bénéficier d’un soulagement efficace de la douleur avec un dosage plus faible d’Instanyl que les patients prenant des doses plus élevées de traitement de fond opioïde. Ce phénomène a été particulièrement net pour les patients ayant terminé à la dose de 50 µg d’Instanyl.; Au cours des essais cliniques réalisés chez des patients cancéreux, les doses les plus fréquemment utilisées ont été les 100 et 200 µg.; Les trois doses d’Instanyl ont été à l’origine d’une différence d’intensité de la douleur à 10 minutes (DID₁₀) statistiquement significativement supérieure (p < 0,001) comparativement au placebo. De plus, le soulagement des accès douloureux paroxystiques induit par Instanyl a été significativement supérieur à celui du placebo à 10, 20, 40 et 60 minutes après administration. Les résultats de la somme des DID à 60 minutes (SDID_0-60) ont montré que toutes les doses d’Instanyl avaient des scores SDID_{0- 60} moyens significativement supérieurs à ceux du placebo (p < 0,001), ce qui démontre un meilleur soulagement de la douleur par Instanyl versus placebo pendant une durée de 60 minutes.; La sécurité et l’efficacité d’Instanyl ont été évaluées chez les patients prenant le médicament à l’apparition de l’accès douloureux paroxystique. Instanyl ne doit pas être utilisé à titre préventif.; L’expérience clinique avec Instanyl chez les patients suivant un traitement de fond opioïde correspondant à 500 mg/jour ou plus de morphine ou à 200 µg/heure ou plus de fentanyl par voie transdermique est limitée.; Instanyl n’a pas été évalué au cours d’essais cliniques à des doses supérieures à 400 µg.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: Le fentanyl est une substance fortement lipophile. Le fentanyl présente une cinétique de distribution à trois compartiments. Les données obtenues chez l’animal montrent qu’après absorption, le fentanyl est rapidement distribué dans le cerveau, le coeur, les poumons, les reins et la rate, suivie par une redistribution dans les muscles et les graisses plus lente. La liaison du fentanyl aux protéines plasmatiques est d’environ 80 %. La biodisponibilité absolue d’Instanyl est d’environ 89 %. Les données cliniques montrent que le fentanyl est absorbé très rapidement à travers la muqueuse nasale. L’administration d’Instanyl à des doses uniques allant de 50 à 200 µg de fentanyl par dose chez des patients cancéreux, tolérant les opioïdes, produit rapidement une Cmax de 0,35 à 1,2 ng/ml. Le Tmax médian correspondant est de 12-15 minutes. Cependant, des valeurs supérieures de Tmax ont été observées dans une étude de proportionnalité de dose chez les volontaires sains.

Distribution :: Après administration intraveineuse de fentanyl, la demi-vie de distribution initiale est d’environ 6 minutes et une demi-vie similaire est observée après administration nasale d’Instanyl. La demi-vie d’élimination est d’environ 3-4 heures pour Instanyl chez les patients cancéreux.

Biotransformation :: Le fentanyl est métabolisé principalement dans le foie sous l’effet de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450. Son principal métabolite, le norfentanyl, est inactif.

Élimination :: Environ 75 % du fentanyl est excrété dans les urines, principalement sous forme de métabolites inactifs, et moins de 10 % sous forme inchangée. Environ 9 % de la dose est retrouvée dans les fèces, principalement sous forme de métabolites.

Linéarité de dose :: Instanyl présente une cinétique linéaire. La linéarité de dose d’Instanyl de 50 à 400 µg a été démontrée chez des sujets sains.; Une étude d’interaction médicamenteuse a été réalisée avec un vasoconstricteur nasal (oxymétazoline). Des sujets atteints de rhinite allergique ont reçu de l’oxymétazoline, administrée avec un flacon pulvérisateur, une heure avant Instanyl. La biodisponibilité (ASC) du fentanyl a été comparable avec et sans oxymétazoline, tandis que la Cmax diminuait et que le Tmax doublait suite à l’administration d’oxymétazoline. L’exposition globale au fentanyl, chez les sujets atteints de rhinite allergique sans traitement préalable par vasoconstricteur nasal est comparable à celle observée chez les sujets sains. L’utilisation concomitante d’un vasoconstricteur nasal doit être évitée (cf Interactions).

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée et de génotoxicité, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Aucune étude de carcinogénicité à long terme n’a été réalisée.

Des études de tolérance locale réalisée sur des mini-porcs ont démontré que l’administration d’Instanyl a été bien tolérée.

Des études sur des rats femelles ont montré une diminution de la fertilité et une augmentation de la mortalité embryonnaire. Des études plus récentes ont montré que les effets sur l’embryon étaient dus à une toxicité chez la mère et non à des effets directs de la substance sur l’embryon en développement. Au cours d’une étude sur le développement pré et postnatal, le taux de survie de la progéniture a été significativement réduit aux doses entraînant une légère réduction du poids maternel. Cet effet pourrait être causé aussi bien par une altération des soins prodigués par la mère que par un effet direct du fentanyl sur la progéniture. Aucun effet sur le développement somatique et le comportement de la progéniture n’a été observé. Aucun effet tératogène n’a été démontré.

CONDITIONS DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Ne pas congeler.

Conserver le flacon en position verticale.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Avant d’utiliser Instanyl pour la première fois, le flacon pulvérisateur doit être amorcé jusqu’à ce qu’une fine brume soit formée ; 3 à 4 actionnements du flacon pulvérisateur sont généralement nécessaires.

Si le produit n’a pas été utilisé pendant plus de 7 jours, le flacon pulvérisateur doit être actionné une fois dans l’air avant d’administrer la dose suivante.

En raison des risques possibles de mésusage du fentanyl et de la quantité résiduelle de solution dans le flacon, les solutions pour pulvérisation nasale utilisées ou inutilisées doivent être systématiquement remises dans l’emballage extérieur avec sécurité enfant, conformément à la réglementation en vigueur, ou rapportées à la pharmacie.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

STUPÉFIANTS ; prescription limitée à 28 jours.

Délivrance limitée à 7 jours maximum.

Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées par l’arrêté du 31 mars 1999.

AMM	EU/1/09/531/001 ; CIP 3400939711874 (50 µg).
	EU/1/09/531/004 ; CIP 3400939711935 (100 µg).
	EU/1/09/531/007 ; CIP 3400939712017 (200 µg).


Prix :	77.24 euros (1 flacon à 50 µg).
	77.24 euros (1 flacon à 100 µg).
	77.24 euros (1 flacon à 200 µg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

NYCOMED France SAS
13, rue Watt. 75013 Paris
Tél : 01 56 61 48 48. Fax : 01 56 61 48 00

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