DÉCAPEPTYL® LP 22,5 mg

triptoréline

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée : Flacon de poudre (blanche à blanc cassé) et ampoule de solvant (limpide, stérile) de 2 ml + 1 seringue et 2 aiguilles.

COMPOSITION

Poudre :	p flacon
Triptoréline (DCI) embonate exprimé en triptoréline	22,5 mg

Excipients : polymère D,L-lactide-co-glycolide, mannitol, carmellose sodique, polysorbate 80.

Solvant : eau ppi.

Après reconstitution avec 2 ml de solvant, 1 ml de suspension reconstituée contient 11,25 mg de triptoréline.

Ce médicament contient du sodium mais moins de 1 mmol (23 mg) par flacon.

INDICATIONS

Décapeptyl LP 22,5 mg est indiqué dans le traitement du cancer de la prostate hormono-dépendant localement avancé ou métastatique.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

La dose recommandée de Décapeptyl LP 22,5 mg est de 22,5 mg de triptoréline (1 flacon) administré tous les 6 mois (vingt-quatre semaines) par injection intramusculaire unique.

Comme pour tout médicament administré par injection, il est nécessaire de changer régulièrement le site d’injection.

Décapeptyl LP 22,5 mg est une suspension de microgranules, son injection accidentelle par voie intravasculaire doit être absolument évitée.

Décapeptyl LP 22,5 mg doit être administré sous contrôle médical.

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique.

L’innocuité et l’efficacité de Décapeptyl LP 22,5 mg n’ont pas été établies chez le nouveau-né, le nourrisson, l’enfant et l’adolescent, c’est pourquoi Décapeptyl LP 22,5 mg n’est pas indiqué dans ces populations.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité connue à la triptoréline, à la GnRH (hormone de libération des gonadotrophines), aux autres analogues de la GnRH ou à l’un des excipients.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Au début du traitement, la triptoréline, comme les autres analogues de la GnRH, peut causer une augmentation transitoire du taux de testostérone sérique. Cela peut conduire à des cas isolés d’aggravation transitoire des signes et symptômes du cancer de la prostate lors des premières semaines de traitement. Lors de la phase initiale du traitement, une attention particulière doit être portée sur l’administration additionnelle d’un antiandrogène adapté afin de neutraliser l’augmentation initiale du taux sérique de testostérone et l’aggravation des symptômes cliniques.

Chez un nombre réduit de patients peuvent survenir une exacerbation de la tumeur et une augmentation temporaire des douleurs liées au cancer (douleurs métastatiques), qui peuvent être traitées symptomatiquement.

Comme avec les autres analogues de la GnRH, des cas isolés de compression médullaire ou d’obstruction de l’urètre ont été observés. En cas de compression médullaire ou d’insuffisance rénale, un traitement standard de ces complications devra être institué et, dans les cas extrêmes, une orchidectomie d’urgence envisagée. Un suivi attentif est nécessaire lors des premières semaines de traitement, en particulier chez les patients souffrant de métastases vertébrales et/ou d’obstruction des voies urinaires.

Après castration chirurgicale, la triptoréline ne provoque pas de diminution supplémentaire des taux de testostérone.

L’inhibition prolongée de la sécrétion androgénique, qu’elle soit induite par orchidectomie bilatérale ou par administration d’analogue de la GnRH, est associée à un risque élevé de perte osseuse et peut conduire à une ostéoporose et à un risque accru de fracture osseuse.

De plus, des données épidémiologiques ont mis en évidence que ces patients pouvaient être sujets à des changements métaboliques (par exemple une intolérance au glucose), ou un risque plus élevé de maladie cardiovasculaire pendant le traitement inhibant la sécrétion androgénique. Toutefois, les données prospectives ne confirment pas le lien entre le traitement par analogue de la GnRH et l’augmentation de la mortalité cardiovasculaire. Les patients qui ont un risque élevé de maladies cardiovasculaires ou métaboliques doivent faire l’objet d’une évaluation attentive avant d’instaurer le traitement et doivent faire l’objet d’un suivi adapté pendant le traitement inhibant la sécrétion androgénique.

Le traitement par les analogues de la GnRH peut révéler la présence jusque là inconnue d’un adénome hypophysaire gonadotrope. L’apoplexie pituitaire se caractérise par l’apparition soudaine d’une céphalée, d’une altération de la vision et d’une ophtalmoplégie.

La prudence est requise chez les patients traités par des anticoagulants, en raison du risque potentiel d’hématome au site d’injection.

L’administration de triptoréline aux doses thérapeutiques conduit à une suppression du système gonadotrope hypophysaire. Un retour à la normale est généralement obtenu après l’interruption du traitement. Des tests diagnostiques de la fonction gonadotrope hypophysaire conduits durant le traitement et après l’interruption de la thérapie avec un agoniste de la GnRH peuvent donc être erronés.

Décapeptyl LP 22,5 mg contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol (23 mg) par dose, c’est-à-dire « sans sodium ».

INTERACTIONS

Aucune interaction n’a été rapportée entre Décapeptyl LP 22,5 mg et d’autres médicaments.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Décapeptyl LP 22,5 mg n’est pas indiqué chez la femme.

Des études chez l’animal ont mis en évidence des effets sur les paramètres de l’appareil reproducteur (cf Sécurité préclinique).

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Aucune étude n’a été réalisée sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Cependant, certains effets indésirables tels que les sensations vertigineuses, la somnolence, les crises épileptiques et les anomalies visuelles peuvent altérer l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Étant donné que les patients souffrant de cancer de la prostate hormono-dépendant localement avancé ou métastatique sont généralement âgés et ont d’autres maladies fréquemment rencontrées dans cette population âgée, des effets indésirables ont été rapportés chez plus de 90 % des patients inclus dans les études cliniques, la cause étant difficile à déterminer. Comme il a été observé avec d’autres agonistes de la GnRH ou après castration chirurgicale, les effets indésirables le plus communément observés lors de traitement avec la triptoréline étaient dus à ses effets pharmacologiques attendus : augmentation initiale des taux de testostérone, suivie d’une suppression presque complète de la testostérone. Ces effets, observés chez environ 50 % des patients, incluaient des bouffées de chaleur, une impuissance et une diminution de la libido. A l’exception de réactions immuno-allergiques (rares) et au site d’injection (< 5 %), tous les effets indésirables sont connus pour être liés aux changements de la testostéronémie.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés et sont considérés comme étant au moins possiblement liés au traitement par la triptoréline. La plupart de ces effets sont connus comme étant liés à une castration biochimique ou chirurgicale.

La fréquence de ces effets indésirables peut être classée comme suit : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100), rare (>= 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000).

Réaction locale au traitement :

Fréquent : douleur au point d’injection.
Peu fréquent : réaction au point d’injection et inflammation.

État général :

Très fréquent : bouffées de chaleur.
Fréquent : dorsalgie, douleur, douleur de la jambe, fatigue, douleur thoracique, asthénie, oedème périphérique, oedème des membres inférieurs.
Peu fréquent : malaise, allergie, syncope.
Rare ou très rare : douleur périnéale.

Appareil cardiovasculaire :

Fréquent : hypertension, oedème idiopathique.
Peu fréquent : hypotension.
Rare ou très rare : ischémie du myocarde.

Système endocrinien :

Très fréquent : diminution de la taille des organes génitaux.
Fréquent : douleur mammaire chez l’homme, gynécomastie.
Peu fréquent : mastite.

Système gastro-intestinal :

Fréquent : constipation, nausées, diarrhée, douleur abdominale, dyspepsie.
Peu fréquent : vomissement, ténesme, reflux gastro-oesophagien.

Autres organes des sens :

Rare ou très rare : altération du goût.

Foie et voies biliaires :

Fréquent : anomalie des fonctions hépatiques.
Peu fréquent : hépatite cholestatique.

Hématologie :

Peu fréquent : anémie.
Rare ou très rare : lymphadénopathie.

Plaquettes, saignement, coagulation :

Peu fréquent : embolie pulmonaire.

Système vasculaire extracardiaque :

Peu fréquent : thrombophlébite profonde.

Métabolisme et nutrition :

Fréquent : taux de phosphatase alcaline élevé, goutte.
Peu fréquent : hyperglycémie, élévation de l’azote uréique sanguin, diabète sucré, augmentation de l’azote non protéique, prise de poids.

Système ostéomusculaire :

Très fréquent : douleur osseuse.
Fréquent : arthralgie, myalgie.
Peu fréquent : arthrose, faiblesse musculaire.
Rare ou très rare : fracture pathologique, hypoesthésie, compression médullaire.

Tumeurs :

Fréquent : exacerbation tumorale transitoire.

Système nerveux :

Fréquent : céphalées, sensations vertigineuses, crampes des membres inférieurs.
Peu fréquent : paresthésie, somnolence.
Rare ou très rare : crise épileptique.

Troubles psychiatriques :

Fréquent : insomnie, impuissance, anorexie, diminution de la libido.
Peu fréquent : dépression, nervosité, amnésie, euphorie.

Appareil reproducteur :

Peu fréquent : troubles prostatiques, troubles testiculaires.

Appareil respiratoire :

Fréquent : toux, dyspnée, pharyngite.
Peu fréquent : rhinite.

Peau et annexes :

Fréquent : éruption cutanée.
Peu fréquent : alopécie, affection de la peau, eczéma, prurit anal, éruption bulleuse, sudation excessive.
Rare ou très rare : urticaire, réaction de photosensibilité.

Appareil visuel :

Fréquent : douleur oculaire, conjonctivite.
Rare ou très rare : troubles de la vision, oedème papillaire, anomalie du champ visuel.

Appareil cochléaire et vestibulaire :

Peu fréquent : bourdonnements d’oreille.

Appareil urinaire :

Fréquent : dysurie, rétention d’urine.
Peu fréquent : troubles urétraux, incontinence urinaire, pollakiurie, hématurie, infection urinaire, anomalie de la fonction rénale, douleur rénale, nycturie.

Termes secondaires :

Peu fréquent : douleur postopératoire.

La triptoréline provoque une augmentation transitoire des taux circulants de testostérone durant la première semaine après la première injection de la formulation à libération prolongée. A la suite de l’augmentation initiale des taux circulant de testostérone, un faible pourcentage de patients (< 5 %) peut présenter une aggravation transitoire des signes et des symptômes de leur cancer de la prostate, se manifestant généralement par une augmentation des symptômes urinaires (< 2 %) et des douleurs métastatiques (5 %), qui peuvent être traitées de façon symptomatique (cf Mises en garde/Précautions d’emploi). Des cas isolés d’exacerbation des symptômes liés à la maladie tels qu’une obstruction de l’urètre ou une compression médullaire par des métastases peuvent survenir. C’est pourquoi les patients avec des lésions métastatiques vertébrales et/ou avec une obstruction de l’appareil urinaire doivent faire l’objet d’une surveillance attentive pendant les premières semaines de traitement.

L’utilisation des analogues de la GnRH de synthèse dans le traitement du cancer de la prostate peut être associée à une perte osseuse qui peut conduire à une ostéoporose et augmenter le risque de fracture. Elle peut également conduire à un diagnostic erroné de métastases osseuses.

Une augmentation des lymphocytes a été rapportée chez des patients traités par des analogues de la GnRH. Cette lymphocytose secondaire est apparemment liée à la castration induite par la GnRH et semble indiquer que les hormones gonadiques sont impliquées dans l’involution thymique.

Une hypersensibilité ainsi que des réactions anaphylactiques ont été rapportées avec la triptoréline.

SURDOSAGE

Les propriétés pharmaceutiques de Décapeptyl LP 22,5 mg et son mode d’administration rendent le risque de surdosage accidentel ou intentionnel improbable. Il n’y a pas de données de surdosage chez l’homme. Des tests réalisés chez l’animal suggèrent qu’aucun autre effet que les effets thérapeutiques sur la concentration d’hormones sexuelles et sur l’appareil reproducteur n’est attendu avec des doses plus élevées de Décapeptyl LP 22,5 mg. En cas de surdosage, celui-ci sera traité de façon symptomatique.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Hormones et apparentés, analogue de l’hormone entraînant la libération des gonadotrophines (code ATC : L02AE04).

Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques :: La triptoréline, un agoniste de la GnRH, agit comme inhibiteur puissant de la sécrétion des gonadotrophines, lorsqu’elle est donnée de façon continue et à doses thérapeutiques. Chez les animaux mâles ou chez l’homme, des études ont montré qu’après administration de triptoréline survient dans un premier temps une augmentation transitoire des taux circulants de l’hormone lutéinisante (LH), de l’hormone de stimulation folliculaire (FSH) et de la testostérone.; Cependant, une administration chronique et continue de triptoréline provoque une diminution de la sécrétion de la LH et de la FSH ainsi que la suppression de la synthèse des stéroïdes ovariens et testiculaires. Chez l’homme, une diminution des taux sériques de testostérone, à des taux observés chez les hommes castrés chirurgicalement, survient approximativement entre 2 et 4 semaines après le début du traitement. Décapeptyl LP 22,5 mg est formulé pour délivrer 22,5 mg de triptoréline sur une période de 6 mois. Une fois le taux de castration atteint à la fin du premier mois, ce taux de testostérone est ensuite maintenu aussi longtemps que les patients reçoivent leur injection toutes les vingt-quatre semaines.; Ceci entraîne une atrophie des organes sexuels secondaires. Ces effets sont généralement réversibles après arrêt du médicament. L’efficacité du traitement peut être contrôlée par la mesure de la testostéronémie et de l’antigène spécifique de la prostate (PSA). Comme montré pendant les études cliniques, au 6^e mois de traitement par Décapeptyl LP 22,5 mg, la diminution relative médiane du PSA était de 97 %.; Chez l’animal, l’administration de triptoréline conduit à une inhibition de la croissance de certaines tumeurs prostatiques hormonosensibles dans des modèles expérimentaux.

Efficacité clinique :: L’administration par voie intramusculaire d’un total de 2 doses (12 mois) de Décapeptyl LP 22,5 mg chez des patients atteints de cancer avancé de la prostate permet, d’une part, d’obtenir, après quatre semaines, des taux de testostérone en dessous du seuil de castration chez 97,5 % des patients et, d’autre part, de maintenir les taux de testostérone en dessous du seuil de castration chez 93,0 % des patients du deuxième au douzième mois de traitement.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: Après une injection unique par voie intramusculaire de Décapeptyl LP 22,5 mg chez les patients atteints de cancer de la prostate, le Tmax était de 3 (2-12) heures et la Cmax (0-169 jours) de 40 (22,2-76,8) ng/ml. Il n’y a pas d’accumulation de la triptoréline après 12 mois de traitement.

Distribution :: Les résultats d’essais pharmacocinétiques conduits chez l’homme sain indiquent qu’après une administration par voie intraveineuse en bolus, la triptoréline est distribuée et éliminée selon un modèle à trois compartiments et les demi-vies correspondantes sont d’environ 6 minutes, 45 minutes et 3 heures.; Le volume de distribution de la triptoréline à l’état d’équilibre après administration intraveineuse de 0,5 mg d’acétate de triptoréline est approximativement de 30 l chez les volontaires sains masculins. Comme il n’a pas pu être montré que la triptoréline se lie aux protéines plasmatiques aux concentrations thérapeutiques, les interactions médicamenteuses dues à un déplacement du site de liaison aux protéines sont improbables.

Métabolisme :: Les métabolites de la triptoréline n’ont pas été déterminés chez l’homme. Toutefois, des données pharmacocinétiques chez l’homme suggèrent que les fragments C-terminaux produits par dégradation tissulaire sont, soit complètement dégradés dans les tissus, soit rapidement dégradés dans le plasma ou éliminés par les reins.

Élimination :: La triptoréline est éliminée par le foie et les reins. Après administration intraveineuse de 0,5 mg de triptoréline chez le volontaire sain, 42 % de la dose est éliminée dans les urines sous forme de triptoréline inchangée, pour augmenter jusqu’à 62 % chez les sujets insuffisants hépatiques. La clairance à la créatinine (Clcreat) chez les volontaires sains étant de 150 ml/min et de seulement 90 ml/min chez les sujets présentant une insuffisance hépatique, le foie est considéré comme étant le site d’élimination principal de la triptoréline. Chez ces volontaires sains, la demi-vie terminale de la triptoréline est de 2,8 heures et la clairance totale de 212 ml/min, cette dernière étant une combinaison de l’élimination rénale et hépatique.

Populations particulières :: Après administration intraveineuse de 0,5 mg de triptoréline chez les sujets avec une insuffisance rénale modérée (Clcreat : 40 ml/min), la demi-vie d’élimination de la triptoréline est de 6,7 heures, de 7,81 heures chez les sujets avec une insuffisance rénale sévère (Clcreat : 8,9 ml/min) et de 7,65 heures chez les patients avec une insuffisance hépatique (Clcreat : 89,9 ml/min).; Les effets de l’âge et de l’ethnie sur la pharmacocinétique de la triptoréline n’ont pas été étudiés. Néanmoins, des données pharmacocinétiques obtenues chez de jeunes volontaires sains âgés de 20 à 22 ans avec une clairance à la créatinine élevée (approximativement 150 ml/min) indiquent que la triptoréline est éliminée deux fois plus rapidement chez cette population jeune. Ceci est dû au fait que la clairance à la triptoréline est corrélée à la clairance à la créatinine totale, qui est connue pour diminuer avec l’âge.; Au vu de l’importante marge thérapeutique de la triptoréline et comme Décapeptyl LP 22,5 mg se présente sous forme d’une formulation à libération prolongée, aucun ajustement de la dose n’est recommandé chez les patients souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique.

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamie :: La relation pharmacocinétique/pharmacodynamie de la triptoréline n’est pas simple à déterminer, car elle est non linéaire et dépendante de la durée d’administration. Toutefois, après administration aiguë chez des sujets non traités, la triptoréline induit une augmentation dose-dépendante de la réponse en termes de LH et de FSH.; Lors de l’administration d’une formulation à libération prolongée, la triptoréline stimule la sécrétion de LH et FSH durant les premiers jours et, par conséquent, la sécrétion de testostérone. Les différentes études de bioéquivalence montrent que l’augmentation maximale de la testostérone est atteinte après environ 4 jours avec une Cmax équivalente, qui est indépendante de la vitesse de libération de la triptoréline. La réponse initiale n’est pas maintenue malgré l’exposition continue à la triptoréline et est suivie par une diminution progressive des taux de testostérone. Dans ce cas également, le degré d’exposition à la triptoréline peut varier largement sans affecter l’effet global sur les taux de testostérone sériques.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

La toxicité de la triptoréline sur les organes extragénitaux est faible.

Les effets observés sont principalement liés à une exacerbation des effets pharmacologiques de la triptoréline.

Lors d’études de toxicologie chronique, la triptoréline induit à doses cliniques des changements macro et microscopiques sur l’appareil reproducteur chez les rats mâles, les chiens et les singes. Ceux-ci sont considérés comme reflétant la suppression de la fonction gonadique due à l’activité pharmacologique du principe actif. Ces changements sont partiellement réversibles pendant le période de récupération. Après administration chez le rat par voie sous-cutanée de 10 µg/kg du jour 6 à 15 de la gestation, la triptoréline n’a pas démontré d’embryotoxicité, de tératogénicité, ou d’effet sur le développement de la progéniture (génération F1) ou sur leur performance reproductrice. Une diminution de l’augmentation du poids maternel et une augmentation des résorptions ont été observées à 100 µg/kg.

La triptoréline n’est pas mutagénique in vitro ou in vivo. Aucun effet oncogénique n’a été observé chez la souris à des doses de triptoréline allant jusqu’à 6000 µg/kg, après 18 mois de traitement. Une étude de carcinogénicité conduite chez le rat pendant 23 mois a montré une incidence de près de 100 % des tumeurs bénignes pituitaires à chaque dose, conduisant à une mort prématurée. L’augmentation de l’incidence des tumeurs pituitaires chez le rat est un effet communément associé au traitement par les agonistes de la GnRH. La pertinence clinique de cette observation n’est pas connue.

INCOMPATIBILITÉS

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas + 25 °C.

Après reconstitution :: A utiliser immédiatement.; D’un point de vue microbiologique, la suspension reconstituée doit être utilisée immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

La poudre doit être mise en suspension immédiatement avant utilisation. Pour cela, utiliser uniquement le solvant fourni. La suspension pour injection homogène et laiteuse est reconstituée après une agitation douce. Il faut suivre strictement les instructions pour la reconstitution mentionnées ci-après et dans la notice.
Pour usage unique seulement. Toute suspension non utilisée doit être jetée.
Les aiguilles utilisées doivent être jetées dans un récipient spécifique prévu à cet effet. Tout produit restant devra être jeté.
La poudre doit être mise en suspension dans 2 ml d’eau pour préparations injectables :
La totalité du solvant pour suspension doit être aspirée dans la seringue en utilisant une des aiguilles fournies et transférée dans le flacon contenant la poudre. Le flacon doit être agité doucement pour bien disperser les particules et obtenir une suspension laiteuse et homogène. La suspension obtenue doit être aspirée dans la seringue. L’aiguille doit être changée et la suspension doit être injectée immédiatement.
La suspension doit être jetée si elle n’est pas utilisée immédiatement après reconstitution. Cf aussi Conditions de conservation.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400939890173 (2009).


Prix :	720.82 euros (flacon + ampoule).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

IPSEN Pharma
65, quai Georges-Gorse
92100 Boulogne Billancourt
Tél : 01 58 33 50 00. Fax : 01 58 33 50 01
Info médic : Tél : 01 58 33 58 20

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