TAXOTERE®

docétaxel

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution à diluer (jaune pâle à jaune marron) pour perfusion à 20 mg/1 ml : Flacon de 7 ml rempli à 1 ml, recouvert d’une capsule verte et d’une surcapsule verte, boîte unitaire.

Solution à diluer (jaune pâle à jaune marron) pour perfusion à 80 mg/4 ml : Flacon de 7 ml rempli à 4 ml, recouvert d’une capsule rouge et d’une surcapsule magenta, boîte unitaire.

Solution à diluer (jaune pâle à jaune marron) pour perfusion à 160 mg/8 ml : Flacon de 15 ml rempli à 8 ml, recouvert d’une capsule bleue et d’une surcapsule bleue, boîte unitaire.

COMPOSITION

	p flacon
	1 ml	4 ml	8 ml
Docétaxel (DCI) trihydraté	20 mg	80 mg	160 mg

Excipients (communs) : polysorbate 80, éthanol anhydre, acide citrique.

Chaque ml de solution à diluer contient 20 mg de docétaxel sous forme trihydratée.

Teneur en éthanol anhydre : 0,5 ml (395 mg) par flacon de solution à diluer à 20 mg/1 ml ; 2 ml (1,58 g) par flacon de solution à diluer à 80 mg/4 ml ; 4 ml (3,16 g) par flacon de solution à diluer à 160 mg/8 ml.

INDICATIONS

Cancer du sein :

Taxotere en association à la doxorubicine et au cyclophosphamide est indiqué dans le traitement adjuvant du :

cancer du sein opérable, chez des patientes présentant un envahissement ganglionnaire ;
cancer du sein opérable, chez des patientes ne présentant pas d’envahissement ganglionnaire.
Pour des patientes avec cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire, le traitement adjuvant devra être restreint aux patients éligibles à une chimiothérapie selon les critères internationalement établis pour le traitement initial du cancer du sein au stade précoce (cf Pharmacodynamie).

Taxotere en association à la doxorubicine est indiqué dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique chez les patientes n’ayant pas reçu de chimiothérapie cytotoxique antérieure dans cette affection.

Taxotere est indiqué en monothérapie dans le traitement des patientes atteintes d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d’une chimiothérapie cytotoxique, ayant comporté une anthracycline ou un agent alkylant.

Taxotere en association au trastuzumab est indiqué dans le traitement du cancer du sein métastatique avec surexpression tumorale de HER2, chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique.

Taxotere en association à la capécitabine est indiqué dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d’une chimiothérapie cytotoxique ayant comporté une anthracycline.

Cancer du poumon non à petites cellules :: Taxotere est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique, après échec d’une chimiothérapie antérieure.; Taxotere en association au cisplatine est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules non résécable, localement avancé ou métastatique, chez les patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure dans cette indication.

Cancer de la prostate :: Taxotere en association à la prednisone ou à la prednisolone est indiqué dans le traitement du cancer de la prostate métastatique hormonorésistant.

Cancer gastrique :: Taxotere en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile est indiqué dans le traitement de l’adénocarcinome gastrique métastatique, y compris l’adénocarcinome de la jonction oesogastrique, chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique.

Cancer des voies aérodigestives supérieures :: Taxotere en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile est indiqué dans le traitement d’induction des carcinomes épidermoïdes, localement avancés, des voies aérodigestives supérieures.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

L’utilisation du docétaxel doit être réservée aux unités spécialisées dans l’administration de cytotoxiques et le docétaxel doit être administré sous contrôle d’un médecin qualifié dans l’utilisation des chimiothérapies anticancéreuses (cf Modalités de manipulation et d’élimination).

Posologie recommandée :

Dans les cancers du sein, du poumon non à petites cellules, gastrique et des voies aérodigestives supérieures, et sauf contre-indication, une prémédication par un corticoïde oral peut être utilisée, tel que la dexaméthasone à raison de 16 mg par jour (par exemple : 8 mg 2 fois par jour) pendant 3 jours en commençant la veille de la perfusion du docétaxel (cf Mises en garde et Précautions d’emploi). Une prophylaxie par G-CSF peut être utilisée pour diminuer le risque de toxicité hématologique.

Dans le cancer de la prostate, compte tenu de l’utilisation concomitante de prednisone ou de prednisolone, la prémédication orale de dexaméthasone recommandée est de 8 mg, 12 heures, 3 heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Le docétaxel est administré en une perfusion de 1 heure, toutes les 3 semaines.

Cancer du sein :: Dans le traitement adjuvant du cancer du sein opérable avec ou sans envahissement ganglionnaire, la posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² administrée 1 heure après 50 mg/m² de doxorubicine et 500 mg/m² de cyclophosphamide, toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (schéma TAC) : cf : Ajustement posologique.; Pour le traitement des patientes atteintes d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique, la posologie recommandée du docétaxel en monothérapie est de 100 mg/m². En première ligne, le docétaxel à la dose recommandée de 75 mg/m² est associé à la doxorubicine (50 mg/m²).; En association au trastuzumab, la posologie recommandée de docétaxel est de 100 mg/m² toutes les 3 semaines, associé au trastuzumab administré toutes les semaines. Dans l’étude pivotale, la première perfusion de docétaxel a été effectuée le lendemain de la première administration de trastuzumab. Les cures suivantes de docétaxel ont été administrées immédiatement après la fin de la perfusion du trastuzumab si la dose précédente de trastuzumab avait été bien tolérée. Pour la posologie et le mode d’administration du trastuzumab, voir le Résumé des caractéristiques du produit.; En association à la capécitabine, la posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² toutes les 3 semaines, associé à 1250 mg/m² de capécitabine 2 fois par jour (dans les 30 minutes qui suivent un repas) pendant 2 semaines, suivi d’une période sans traitement de 1 semaine. Pour le calcul de la dose de capécitabine en fonction de la surface corporelle, voir le Résumé des caractéristiques du produit de la capécitabine.

Cancer du poumon non à petites cellules :: Chez les patients traités pour un cancer bronchique non à petites cellules et n’ayant reçu aucune chimiothérapie antérieure, les doses recommandées sont de 75 mg/m² de docétaxel, suivi immédiatement par 75 mg/m² de cisplatine en 30 à 60 minutes. Après échec d’une chimiothérapie à base de sels de platine, la dose recommandée est de 75 mg/m² de docétaxel en monothérapie.

Cancer de la prostate :: La posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m². La prednisone ou la prednisolone orale est administrée en continu, à raison de 5 mg 2 fois par jour (cf Pharmacodynamie).

Cancer gastrique :: La posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² suivi le même jour par une perfusion de 1 à 3 heures de cisplatine à la posologie de 75 mg/m². Immédiatement après la fin de la perfusion de cisplatine, débute la perfusion continue sur 5 jours de 5-fluorouracile à la posologie de 750 mg/m²/j. Le traitement est répété toutes les 3 semaines. Une prémédication par des antiémétiques et une hydratation adéquate préalable à l’administration de cisplatine devront être réalisées. Une prophylaxie par G-CSF devrait être utilisée pour diminuer le risque de toxicité hématologique (cf aussi : Ajustements de doses pendant le traitement).

Cancer des voies aérodigestives supérieures :

Les patients doivent recevoir une prémédication par des antiémétiques et une hydratation adéquate (avant et après administration du cisplatine). Une prophylaxie par G-CSF peut être utilisée pour diminuer le risque de toxicité hématologique. Tous les patients du bras docétaxel des études TAX323 et TAX324 ont reçu une prophylaxie antibiotique.

Chimiothérapie d’induction suivie de radiothérapie (TAX323) :
Dans le traitement d’induction des carcinomes épidermoïdes localement avancés et inopérables des voies aérodigestives supérieures, la posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² en perfusion de 1 heure, suivi de cisplatine à la posologie de 75 mg/m² en perfusion de 1 heure à J1, suivi de 5-fluorouracile à la posologie de 750 mg/m²/j en perfusion continue sur 5 jours.
Ce schéma est répété toutes les 3 semaines pendant 4 cycles. Après la chimiothérapie, les patients doivent être traités par radiothérapie.
Chimiothérapie d’induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324) :
Dans le traitement d’induction des patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des voies aérodigestives supérieures (VADS) [non résécable techniquement, faible probabilité de curabilité chirurgicale ou préservation d’organe], la posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² en perfusion intraveineuse de 1 heure à J1, suivi de cisplatine à la posologie de 100 mg/m² en perfusion de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile 1000 mg/m²/j en perfusion continue de J1 à J4. Ce schéma est administré toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles. Après la chimiothérapie, les patients doivent être traités par chimioradiothérapie.

Pour les ajustements posologiques du cisplatine et du 5-fluorouracile, se référer au Résumé des caractéristiques du produit correspondant.

Ajustement posologique :

Généralités :: Le docétaxel ne doit pas être administré tant que le nombre de neutrophiles est inférieur à 1500/mm³. Chez les patientes ayant présenté, pendant le traitement par le docétaxel, une neutropénie fébrile, un nombre de polynucléaires neutrophiles < 500/mm³ pendant plus d’une semaine, des réactions cutanées sévères ou répétées, ou une neuropathie périphérique sévère, la dose de docétaxel doit être réduite de 100 mg/m² à 75 mg/m² et/ou de 75 mg/m² à 60 mg/m². Si ces réactions persistent à 60 mg/m², le traitement doit être interrompu.

Traitement adjuvant du cancer du sein :: Une prophylaxie primaire par G-CSF doit être considérée, chez les patientes qui reçoivent docétaxel, doxorubicine et cyclophosphamide (TAC) en traitement adjuvant pour leur cancer du sein. Les patientes présentant une neutropénie fébrile et/ou une infection neutropénique, doivent avoir une réduction de dose de docétaxel à 60 mg/m² pour tous les cycles ultérieurs (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Effets indésirables).; Pour les patientes présentant une stomatite de grade 3 ou 4, la dose de docétaxel devrait être diminuée à 60 mg/m².

En association avec le cisplatine :: Chez les patients ayant reçu une dose initiale de docétaxel à 75 mg/m² en association au cisplatine, pour lesquels le nadir du nombre des plaquettes lors de la cure précédente était < 25 000/mm³, ou présentant une neutropénie fébrile, ou des toxicités sévères non hématologiques, la dose de docétaxel doit être réduite à 65 mg/m² lors des cycles suivants. Pour l’ajustement posologique du cisplatine, se reporter au Résumé des caractéristiques du produit correspondant.

En association avec la capécitabine :

Pour l’ajustement posologique de la capécitabine, voir le Résumé des caractéristiques de ce produit.
Chez les patients qui présentent une première apparition de toxicité de grade 2 qui persiste jusqu’à l’administration suivante de docétaxel-capécitabine, retarder le traitement jusqu’au retour au grade 0-1, puis continuer à 100 % des posologies initiales.
Chez les patients qui présentent une 2^e apparition de toxicité de grade 2 ou une 1^re apparition de toxicité de grade 3, quel que soit le stade du cycle de traitement, retarder le traitement jusqu’au retour au grade 0-1, puis reprendre le traitement avec 55 mg/m² de docétaxel.
Pour toute apparition ultérieure de toxicité, ou toute toxicité de grade 4, arrêter le traitement par docétaxel.

Pour les modifications de posologie du trastuzumab :: Voir le Résumé des caractéristiques du produit.

En association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile :

Si un épisode de neutropénie compliquée (fébrile, prolongée ou infection neutropénique) survient malgré l’utilisation de G-CSF, la posologie de docétaxel devra être réduite de 75 à 60 mg/m².

Si d’autres épisodes de neutropénie compliquée surviennent, la posologie de docétaxel devra être réduite de 60 à 45 mg/m².

En cas de thrombopénie de grade 4, la posologie de docétaxel devra être réduite de 75 à 60 mg/m².

Les administrations suivantes de docétaxel ne devront reprendre que si le nombre de polynucléaires neutrophiles est > 1500/mm³ et le nombre de plaquettes est > 100 000/mm³. Si ces toxicités hématologiques persistent, le traitement devra être arrêté (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

En cas de toxicités, les ajustements posologiques des patients recevant du docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (5-FU) sont les suivantes :

Toxicité – grade	Ajustements posologiques
Diarrhée – grade 3	1^er épisode : réduction de 20 % de la dose de 5-FU
Diarrhée – grade 3	2^e épisode : réduction de 20 % de la dose de docétaxel
Diarrhée – grade 4	1^er épisode : réduction de 20 % de la dose de docétaxel et de 5-FU
Diarrhée – grade 4	2^e épisode : arrêt du traitement
Stomatites/mucites – grade 3	1^er épisode : réduction de 20 % de la dose de 5-FU
	2^e épisode : arrêt définitif du 5-FU seulement
	3^e épisode : réduction de 20 % de la dose de docétaxel
Stomatites/mucites – grade 4	1^er épisode : arrêt définitif du 5-FU seulement
Stomatites/mucites – grade 4	2^e épisode : réduction de 20 % de la dose de docétaxel

Pour les ajustements posologiques du 5-fluorouracile et du cisplatine, se référer aux Résumés des caractéristiques des produits.

Dans les études pivotales chez les patients traités par chimiothérapie d’induction pour un cancer des VADS, et ayant présenté une neutropénie compliquée (incluant neutropénie prolongée, neutropénie fébrile ou infection), une prophylaxie par G-CSF (exemple : du 6^e au 15^e jour) était recommandée pour les cycles suivants.

Populations à risque :

Patients avec insuffisance hépatique :: D’après les données pharmacocinétiques relatives au docétaxel à 100 mg/m² administré en monothérapie, la dose de docétaxel recommandée chez les patients ayant des transaminases (ALAT et/ou ASAT) supérieures à 1,5 fois la LSN, ainsi que des phosphatases alcalines supérieures à 2,5 fois la LSN, est de 75 mg/m² (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Pharmacocinétique). Chez les patients ayant une bilirubinémie > la LSN et/ou des ASAT et ALAT 3,5 fois supérieures à la LSN, ainsi que des phosphatases alcalines supérieures à 6 fois la LSN, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne doit pas être administré, sauf s’il est strictement indiqué.; Dans le traitement de l’adénocarcinome gastrique, en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile, l’étude pivotale a exclu les patients présentant un taux de transaminases (ASAT et/ou ALAT) > 1,5 fois la LSN associé à des phosphatases alcalines > 2,5 fois la LSN et un taux de bilirubine > 1 fois la LSN : en conséquence pour ces patients, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne doit pas être administré sauf s’il est strictement indiqué.; On ne dispose d’aucune donnée sur les insuffisants hépatiques traités par le docétaxel en association dans les autres indications.

Populations pédiatriques :: La tolérance et l’efficacité de Taxotere dans le carcinome nasopharyngé chez des enfants âgés de plus de 1 mois et de moins de 18 ans n’est pas encore établi.; L’utilisation de Taxotere dans les populations pédiatriques dans le cancer du sein, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer de la prostate, le cancer gastrique, le cancer des voies aérodigestives supérieures, n’incluant pas les cancers nasopharyngés type II et III peu différenciés, n’est pas pertinent.

Sujet âgé :: Au vu des données de pharmacocinétique de population, aucune précaution particulière n’est à prendre chez le sujet âgé.; En association avec la capécitabine, il est recommandé de réduire à 75 % la dose initiale de capécitabine chez les sujets âgés de 60 ans ou plus (se reporter au Résumé des caractéristiques du produit de capécitabine).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
Patients dont le nombre initial de neutrophiles est < 1500/mm³.
Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (cf Posologie et Mode d’administration, Mises en garde et Précautions d’emploi).

Tenir compte également des contre-indications des spécialités associées au docétaxel.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Pour les cancers du sein et du poumon non à petites cellules, une prémédication par un corticoïde oral tel que la dexaméthasone à raison de 16 mg par jour (par exemple : 8 mg 2 fois par jour) pendant 3 jours, en commençant la veille de la perfusion de docétaxel, sauf contre-indication, peut réduire l’incidence et la sévérité de la rétention hydrique et la sévérité des réactions d’hypersensibilité. Pour le cancer de la prostate, la prémédication orale par la dexaméthasone est de 8 mg, 12 heures, 3 heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel (cf Posologie et Mode d’administration).

Hématologie :: La neutropénie est l’effet indésirable le plus fréquent observé avec le docétaxel. Le nadir a été observé en médiane 7 jours après le traitement, mais cet intervalle peut être plus court chez les patients prétraités. Une surveillance fréquente de la formule sanguine doit être exercée chez tous les patients traités par le docétaxel. Le traitement par le docétaxel ne doit pas être repris tant que le nombre de neutrophiles n’est pas remonté >= 1500/mm³ (cf Posologie et Mode d’administration).; En cas de neutropénie sévère (< 500/mm³ durant 7 jours ou plus) pendant une cure de docétaxel, il est recommandé de réduire la dose lors des cures suivantes ou de prendre les mesures symptomatiques appropriées (cf Posologie et Mode d’administration).; Chez les patients traités par le docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (protocole TCF), l’administration de G-CSF en prophylaxie permet de réduire la fréquence des neutropénies fébriles et des infections neutropéniques. Les patients traités selon le protocole TCF devront recevoir du G-CSF en prophylaxie pour diminuer le risque de survenue de neutropénies compliquées (neutropénie fébrile, prolongée ou infection neutropénique).; Les patients traités selon le protocole TCF devront faire l’objet d’une surveillance attentive (cf Posologie et Mode d’administration, Effets indésirables.; Chez les patients traités par docétaxel en association avec doxorubicine et cyclophosphamide (TAC), la neutropénie fébrile et/ou l’infection neutropénique surviennent à des taux plus faibles quand les patients ont reçu une prophylaxie primaire par G-CSF. Une prophylaxie primaire par G-CSF devrait être considérée chez des patients recevant le protocole TAC en traitement adjuvant du cancer du sein pour atténuer le risque de complications neutropéniques (neutropénie fébrile, neutropénie prolongée ou infection neutropénique). Les patients recevant le protocole TAC doivent avoir un suivi étroit (cf Posologie et Mode d’administration, Effets indésirables).

Réactions d’hypersensibilité :: Les patients doivent être strictement surveillés en raison du risque de réactions d’hypersensibilité, particulièrement pendant la première et la seconde perfusion. Des réactions d’hypersensibilité peuvent survenir dans les minutes qui suivent le début d’une perfusion de docétaxel ; pour cette raison, le matériel médical approprié doit être disponible pour traiter l’hypotension et le bronchospasme. Les manifestations mineures, comme les bouffées vasomotrices ou les réactions cutanées localisées, ne justifient pas l’interruption du traitement. En revanche, les réactions sévères, tels une hypotension sévère, un bronchospasme ou un rash/érythème généralisé, imposent l’arrêt immédiat du docétaxel et l’instauration d’un traitement symptomatique. Le docétaxel ne doit pas être réadministré aux patients ayant présenté des réactions d’hypersensibilité sévères.

Réactions cutanées :: Des cas d’érythèmes cutanés localisés aux extrémités (paumes des mains et plantes des pieds), accompagnés d’oedème et suivis de desquamation ont été observés. Des symptômes sévères, tels que des éruptions suivies de desquamation conduisant à l’interruption temporaire ou définitive du traitement par le docétaxel, ont été rapportés (cf Posologie et Mode d’administration).

Rétention hydrique :: Les patients présentant une rétention hydrique sévère, telle que pleurésie, péricardite et ascite, devront être particulièrement surveillés.

Patients avec insuffisance hépatique :: Chez les patients traités par le docétaxel à 100 mg/m² en monothérapie et présentant des taux de transaminases (ALAT et/ou ASAT) supérieurs à 1,5 fois la LSN, ainsi que des taux sériques de phosphatases alcalines supérieurs à 2,5 fois la LSN, le risque de développer des effets indésirables sévères tels que décès toxiques (incluant septicémies et hémorragies gastro-intestinales qui peuvent être fatales), neutropénie fébrile, infections, thrombocytopénies, stomatites et asthénie, est augmenté. En conséquence, la dose recommandée de docétaxel chez les patients ayant un bilan de la fonction hépatique élevé (BFH) est de 75 mg/m², et un bilan de la fonction hépatique (BFH) doit être fait en début du traitement et avant chaque cure (cf Posologie et Mode d’administration).; Chez les patients avec une bilirubinémie > la LSN et/ou des ALAT et ASAT 3,5 fois supérieures à la LSN avec des phosphatases alcalines supérieures à 6 fois la LSN, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne devrait pas être administré, sauf s’il est strictement indiqué.; Dans le traitement de l’adénocarcinome gastrique en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile, l’étude pivotale a exclu les patients présentant un taux de transaminases (ASAT et/ou ALAT) > 1,5 fois la LSN associé à des phosphatases alcalines > 2,5 fois la LSN et un taux de bilirubine > 1 fois la LSN : en conséquence pour ces patients, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne devrait pas être administré, sauf si il est strictement indiqué.; On ne dispose d’aucune donnée sur les insuffisants hépatiques traités par le docétaxel en association dans les autres indications.

Patients avec insuffisance rénale :: Il n’existe aucune donnée disponible chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère traités par le docétaxel.

Système nerveux :: L’apparition d’une neurotoxicité périphérique sévère impose une réduction de la dose (cf Posologie et Mode d’administration).

Toxicité cardiaque :: Une insuffisance cardiaque a été observée chez des patientes recevant du docétaxel en association avec du trastuzumab, en particulier après une chimiothérapie contenant une anthracycline (doxorubicine ou épirubicine). Celle-ci peut être modérée à sévère, voire même d’issue fatale (cf Effets indésirables).; Quand les patientes sont susceptibles d’être traitées par le docétaxel en association avec le trastuzumab, elles doivent bénéficier d’une évaluation cardiaque avant traitement. La fonction cardiaque doit être surveillée pendant le traitement (par exemple tous les 3 mois) pour permettre d’identifier les patientes susceptibles de développer un dysfonctionnement cardiaque. Pour plus de détails, voir le Résumé des caractéristiques du produit de trastuzumab.

Divers :: Des mesures contraceptives doivent être prises à la fois chez les hommes et les femmes en cours de traitement et poursuivies chez les hommes au moins 6 mois après la fin du traitement (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).

Précautions particulières pour l’utilisation en traitement adjuvant du cancer du sein :

Neutropénie compliquée : chez les patientes ayant présenté une neutropénie compliquée (une neutropénie prolongée, une neutropénie fébrile ou une infection), l’utilisation de G-CSF et une réduction de dose devraient être envisagées (cf Posologie et Mode d’administration).
Effets gastro-intestinaux : des symptômes tels que douleurs et sensibilité abdominales précoces, fièvre, diarrhée, avec ou sans neutropénie, peuvent être des manifestations précoces d’une toxicité gastro-intestinale sévère et doivent être évalués et traités rapidement.
Insuffisance cardiaque congestive : les patientes doivent être surveillées pour des symptômes d’insuffisance cardiaque congestive pendant le traitement et pendant la période de suivi.
Leucémie : chez les femmes traitées par docétaxel, doxorubicine et cyclophosphamide (TAC), le risque de développer une myélodysplasie secondaire ou une leucémie myéloïde nécessite un suivi hématologique.
Patientes présentant au moins 4 ganglions envahis : le rapport bénéfice/risque de TAC chez les patientes ayant au moins 4 ganglions envahis n’a pas été complètement déterminé par l’analyse intermédiaire (cf Pharmacodynamie).
Sujets âgés : il existe des données limitées sur l’utilisation du docétaxel en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide chez des patientes de plus de 70 ans.

Dans une étude dans le cancer de la prostate sur les 333 patients traités avec le docétaxel toutes les 3 semaines, 209 patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 68 patients étaient âgés de plus de 75 ans. Chez les patients traités par le docétaxel toutes les 3 semaines, le taux d’incidence d’altérations des ongles attribués au médicament était supérieur d’au moins 10 % chez les patients âgés de 65 ans ou plus, au taux observé chez les sujets plus jeunes.

Les taux d’incidence des cas de fièvre, diarrhée, anorexie et oedème périphérique attribués au médicament étaient supérieurs, d’au moins 10 % chez les patients de 75 ans et plus, aux taux observés chez les sujets de moins de 65 ans.

Dans une étude sur le cancer gastrique, sur les 300 patients (221 patients en phase III et 79 patients en phase II) traités par le docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile, 74 patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 4 patients étaient âgés de 75 ans ou plus. L’incidence des effets indésirables graves était supérieure chez les patients âgés comparés aux patients plus jeunes. L’incidence des effets indésirables suivants (quel que soit le grade) : léthargie, stomatites, infections, était supérieure d’au moins 10 % chez les patients âgés de 65 ans ou plus par rapport à celle observée chez les sujets plus jeunes.

Les patients âgés traités avec le protocole TCF feront l’objet d’une surveillance attentive.

Excipients :: Ce médicament contient 50 % (en volume) d’éthanol (alcool) : c’est-à-dire jusqu’à 0,395 g (0,5 ml) par flacon de solution à 20 mg/1 ml, équivalent à 10 ml de bière ou 4 ml de vin par flacon et jusqu’à 1,58 g (2 ml) par flacon de solution à 80 mg/4 ml, équivalent à 40 ml de bière ou 17 ml de vin par flacon.; Délétère pour les personnes souffrant d’alcoolisme.; A prendre en compte chez les femmes enceintes ou allaitantes, les enfants et les groupes de patients à haut risque tels que les patients atteints de troubles hépatiques ou d’épilepsie.; La quantité d’alcool contenue dans ce médicament peut altérer les effets des autres médicaments.; La quantité d’alcool contenue dans ce médicament peut avoir un effet sur la capacité des patients à conduire ou utiliser des machines.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Des études in vitro ont montré que le métabolisme du docétaxel peut être modifié par l’administration concomitante de composés qui induisent, inhibent, ou sont métabolisés par (et ceux inhibant de manière compétitive) le cytochrome P450-3A tels que la ciclosporine, la terfénadine, le kétoconazole, l’érythromycine et la troléandomycine. La prudence s’impose donc en cas de traitement simultané par le docétaxel et l’un de ces composés du fait de la possibilité d’interactions significatives.

Le docétaxel se lie fortement aux protéines plasmatiques (> 95 %). Bien que les interactions éventuelles in vivo du docétaxel et de médicaments administrés simultanément n’aient pas été étudiées formellement, les interactions in vitro avec des agents fortement liés aux protéines, comme l’érythromycine, la diphénhydramine, le propranolol, la propafénone, la phénytoïne, les salicylés, le sulfaméthoxazole et le valproate de sodium, n’ont pas affecté la liaison du docétaxel aux protéines plasmatiques. La dexaméthasone n’a pas davantage affecté la liaison du docétaxel aux protéines plasmatiques. Le docétaxel n’a pas eu d’influence sur la liaison de la digitoxine.

Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel, de la doxorubicine et du cyclophosphamide ne sont pas modifiés par leur coadministration. Des données limitées d’une étude non contrôlée ont suggéré une interaction entre le docétaxel et le carboplatine. Associé au docétaxel, la clairance du carboplatine est supérieure de 50 % par rapport aux valeurs observées précédemment pour le carboplatine en monothérapie.

La pharmacocinétique du docétaxel en présence de la prednisone a été étudiée chez les patients atteints de cancer de la prostate. Le docétaxel est métabolisé par le cytochrome CYP 3A4 et la prednisone est connue pour induire le CYP 3A4. Aucun effet statistiquement significatif de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel n’a été observé.

Le docétaxel doit être administré avec prudence chez les patients recevant simultanément des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple les inhibiteurs de protéase tels que le ritonavir, les antifongiques azolés tels que le kétoconazole ou l’itraconazole). Une étude d’interactions médicamenteuses réalisée chez des patients recevant du kétoconazole et du docétaxel a montré que la clairance du docétaxel était réduite de moitié par le kétoconazole, probablement parce que le métabolisme du docétaxel implique le CYP3A4 comme principale (unique) voie métabolique. Une diminution de la tolérance au docétaxel peut se produire, même à des doses plus faibles.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

L’innocuité du docétaxel n’a pas été établie chez la femme enceinte. Le docétaxel s’est révélé embryotoxique et foetotoxique chez le lapin et le rat, et réduire la fertilité chez le rat. Comme d’autres médicaments cytotoxiques, le docétaxel peut entraîner des dommages foetaux quand il est administré à la femme enceinte. Par conséquent, le docétaxel ne doit pas être administré chez la femme enceinte sauf si clairement indiqué.

Femmes en âge de procréer/contraception :

Les femmes en âge de procréer sous docétaxel doivent éviter toute grossesse et informer immédiatement le médecin si elles venaient à être enceintes.

Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement.

Les études précliniques montrent que le docétaxel a des effets génotoxiques et peut altérer la fertilité masculine (cf Sécurité préclinique).

Par conséquent, il est déconseillé aux hommes traités par docétaxel de procréer pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après. Il est conseillé de se renseigner sur la conservation du sperme avant le traitement.

Allaitement :

Le docétaxel est une substance lipophile mais le passage du docétaxel dans le lait maternel n’est pas connu. Par conséquent, étant donné les risques d’effets indésirables chez le nourrisson, l’allaitement devra être arrêté durant le traitement par le docétaxel.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

EFFETS INDÉSIRABLES

Des réactions indésirables considérées comme étant liées de façon possible ou probable à l’administration de docétaxel ont été rapportées chez :

1312 et 121 patients ayant reçu respectivement 100 mg/m² et 75 mg/m² de docétaxel en monothérapie ;
258 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la doxorubicine ;
406 patients ayant reçu du docétaxel en association avec le cisplatine ;
92 patientes ayant reçu du docétaxel en association avec le trastuzumab ;
255 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la capécitabine ;
332 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la prednisone ou la prednisolone (les effets indésirables cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés) ;
1276 patientes (744 et 532 respectivement dans les études TAX 316 et GEICAM 9805) ayant reçu du docétaxel en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide (les effets indésirables cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous) ;
300 patients présentant un adénocarcinome gastrique (221 patients en phase III et 79 patients en phase II) ayant reçu du docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (les effets indésirables cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous) ;
174 et 251 patients présentant un cancer des voies aérodigestives supérieures et traités par docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (les effets indésirables cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).

Ces événements ont été décrits en utilisant les critères communs de toxicité NCI (grade 3 = G3 ; grade 3-4 = G3/4 ; grade 4 = G4) ainsi que les termes COSTART et MeDRA. Les fréquences sont définies comme : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100) ; rare (>= 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables le plus fréquemment observés lors de l’utilisation de docétaxel en monothérapie sont : neutropénie (réversible et non cumulative ; la médiane d’apparition du nadir ainsi que la durée médiane de neutropénie sévère (< 500/mm³) ont été de 7 jours), anémie, alopécie, nausées, vomissements, stomatites, diarrhées et asthénie.

La sévérité des effets indésirables du docétaxel peut être majorée lors de l’association avec d’autres cytotoxiques.

Pour l’association avec le trastuzumab sont présentés les effets indésirables (tous grades) rapportés dans au moins 10 % des cas. Une augmentation de l’incidence des effets indésirables graves (40 % vs 31 %) et des effets indésirables de grade 4 (34 % vs 23 %) a été observée pour l’association avec le trastuzumab par rapport au docétaxel en monothérapie.

Pour l’association avec la capécitabine, les effets indésirables le plus fréquemment rapportés (>= 5 %) dans un essai de phase III chez des patientes traitées pour un cancer du sein après échec d’un traitement avec une anthracycline sont présentés (voir Résumé des caractéristiques du produit de la capécitabine).

Les effets indésirables suivants ont été fréquemment observés avec le docétaxel :

Affections du système immunitaire :: Des réactions d’hypersensibilité sont généralement survenues dans les minutes qui suivaient le début d’une perfusion de docétaxel et étaient habituellement légères à modérées. Les symptômes le plus fréquemment rapportés ont été des flushs, des éruptions avec ou sans prurit, une sensation de constriction thoracique, des lombalgies, une dyspnée et une fièvre ou des frissons. Des réactions intenses étaient caractérisées par une hypotension et/ou un bronchospasme ou un rash/érythème généralisé (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Affections du système nerveux :: L’apparition d’une neurotoxicité périphérique sévère nécessite une réduction de dose (cf Posologie et Mode d’administration, Mises en garde et Précautions d’emploi).; Les signes neurosensoriels légers à modérés sont caractérisés par des paresthésies, des dysesthésies ou des sensations douloureuses à type de brûlure. Les manifestations neuromotrices sont principalement caractérisées par une faiblesse.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :: Des réactions cutanées réversibles ont été observées et étaient généralement considérées comme légères à modérées. Les réactions ont été caractérisées par un rash avec des éruptions localisées principalement au niveau des pieds et des mains (incluant des syndromes mains-pieds sévères), mais également au niveau des bras, du visage ou du thorax, et fréquemment associées à un prurit. Ces éruptions sont généralement survenues dans la semaine suivant la perfusion du docétaxel. Des symptômes sévères tels que des éruptions suivies d’une desquamation, conduisant rarement à l’interruption provisoire ou définitive du traitement par le docétaxel, ont été moins fréquemment rapportés (cf Posologie et Mode d’administration, Mises en garde et Précautions d’emploi). Des troubles unguéaux sévères sont caractérisés par une hypo ou une hyperpigmentation des ongles et parfois une douleur et une onycholyse.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :: Les réactions au site d’injection étaient généralement mineures et se manifestaient par une hyperpigmentation, une inflammation, une rougeur ou une sécheresse de la peau, une phlébite ou une extravasation et une tuméfaction de la veine.; La rétention hydrique peut se traduire par un oedème périphérique et, moins fréquemment, un épanchement pleural, un épanchement péricardique, une ascite et une prise de poids. L’oedème périphérique débute généralement au niveau des membres inférieurs et peut se généraliser avec une prise de poids de 3 kg ou plus. La rétention hydrique est cumulative en incidence et en sévérité (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Taxotere 100 mg/m2 en monothérapie :

Base de données MeDRA des classes de système d’organe	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent
Infections et infestations	Infections (G3/4 : 5,7 % ; incluant septicémie et pneumonie, d’évolution fatale dans 1,7 % des cas)	Infection associée à une neutropénie de grade 4 (G3/4 : 4,6 %)
Affections hématologiques et du système lymphatique	Neutropénie (G4 : 76,4 %) Anémie (G3/4 : 8,9 %) Neutropénie fébrile	Thrombopénie (G4 : 0,2 %)
Affections du système immunitaire	Hypersensibilité (G3/4 : 5,3 %)
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Anorexie
Affections du système nerveux	Neuropathie sensitive périphérique (G3 : 4,1 %) Neuropathie motrice périphérique (G3/4 : 4 %) Dysgueusie (sévère : 0,07 %)
Affections cardiaques		Arythmie (G3/4 : 0,7 %)	Insuffisance cardiaque
Affections vasculaires		Hypotension Hypertension Hémorragie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Dyspnée (sévère : 2,7 %)
Affections gastro-intestinales	Stomatite (G3/4 : 5,3 %) Diarrhée (G3/4 : 4 %) Nausées (G3/4 : 4 %) Vomissements (G3/4 : 3 %)	Constipation (sévère : 0,2 %) Douleur abdominale (sévère : 1 %) Hémorragies gastro-intestinales (sévères : 0,3 %)	OEsophagite (sévère : 0,4 %)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Alopécie Réactions cutanées (G3/4 : 5,9 %) Altération des ongles (sévère : 2,6 %)
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Myalgie (sévère : 1,4 %)	Arthralgie
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Rétention hydrique (sévère : 6,5 %) Asthénie (sévère : 11,2 %) Douleurs	Réaction au site d’injection Douleur thoracique d’origine non cardiaque (sévère : 0,4 %)
Investigations		Élévation de la bilirubine (G3/4 : < 5 %) Élévation des phosphatases alcalines (G3/4 : < 4 %) Élévation des ASAT (G3/4 : < 3 %) Élévation des ALAT (G3/4 : < 2 %)

Affections hématologiques et du système lymphatique :: Rare : épisodes hémorragiques associés à des thrombopénies de grade 3/4.

Affections du système nerveux :: Les données sur la réversibilité sont disponibles pour 35,3 % des patients ayant eu des manifestations neurotoxiques à la suite du traitement par docétaxel en monothérapie à raison de 100 mg/m². Ces effets ont été spontanément réversibles dans les 3 mois.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :: Très rare : 1 cas d’alopécie non réversible à la fin de l’étude. 73 % des réactions cutanées ont été réversibles dans les 21 jours.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :: Pour la rétention hydrique, la dose cumulative médiane à l’arrêt du traitement était supérieure à 1000 mg/m² et le temps médian de réversibilité était de 16,4 semaines (intervalle de 0 à 42 semaines).; L’apparition de la rétention hydrique modérée à sévère est retardée (dose cumulative médiane : 818,9 mg/m²) chez les patients ayant reçu une prémédication par rapport aux patients qui n’en ont pas reçu (dose cumulative médiane : 489,7 mg/m²) ; toutefois, cette manifestation a été rapportée chez certains patients pendant les premiers cycles de traitement.

Taxotere 75 mg/m2 en monothérapie :

Base de données MeDRA des classes de système d’organe	Très fréquent	Fréquent
Infections et infestations	Infections (G3/4 : 5 %)
Affections hématologiques et du système lymphatique	Neutropénie (G4 : 54,2 %) Anémie (G3/4 : 10,8 %) Thrombopénie (G4 : 1,7 %)	Neutropénie fébrile
Affections du système immunitaire		Hypersensibilité (jamais sévère)
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Anorexie
Affections du système nerveux	Neuropathie sensitive périphérique (G3/4 : 0,8 %)	Neuropathie motrice périphérique (G3/4 : 2,5 %)
Affections cardiaques		Arythmie (jamais sévère)
Affections vasculaires		Hypotension
Affections gastro-intestinales	Nausées (G3/4 : 3,3 %) Stomatite (G3/4 : 1,7 %) Vomissements (G3/4 : 0,8 %) Diarrhée (G3/4 : 1,7 %)	Constipation
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Alopécie Réactions cutanées (G3/4 : 0,8 %)	Altération des ongles (sévère 0,8 %)
Affections musculo-squelettiques et systémiques		Myalgie
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Asthénie (sévère 12,4 %) Rétention hydrique (sévère 0,8 %) Douleurs
Investigations		Élévation de la bilirubine (G3/4 : < 2 %)

Taxotere 75 mg/m2 en association avec la doxorubicine :

Base de données MeDRA des classes de système d’organe	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent
Infections et infestations	Infection (G3/4 : 7,8 %)
Affections hématologiques et du système lymphatique	Neutropénie (G4 : 91,7 %) Anémie (G3/4 : 9,4 %) Neutropénie fébrile Thrombopénie (G4 : 0,8 %)
Affections du système immunitaire		Hypersensibilité (G3/4 : 1,2 %)
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Anorexie
Affections du système nerveux	Neuropathie sensitive périphérique (G3 : 0,4 %)	Neuropathie motrice périphérique (G3/4 : 0,4 %)
Affections cardiaques		Insuffisance cardiaque Arythmie (jamais sévère)
Affections vasculaires			Hypotension
Affections gastro-intestinales	Nausées (G3/4 : 5 %) Stomatite (G3/4 : 7,8 %) Diarrhée (G3/4 : 6,2 %) Vomissements (G3/4 : 5 %) Constipation
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Alopécie Altération des ongles (sévère 0,4 %) Réactions cutanées (jamais sévères)
Affections musculo-squelettiques et systémiques		Myalgie
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Asthénie (sévère 8,1 %) Rétention hydrique (sévère 1,2 %) Douleurs	Réactions au site d’injection
Investigations		Augmentation de la bilirubine (G3/4 < 2,5 %) Augmentation des phosphatases alcalines (G3/4 < 2,5 %)	Augmentation des ASAT (G3/4 < 1 %) Augmentation des ALAT (G3/4 < 1 %)

Taxotere 75 mg/m2 en association avec le cisplatine :

Base de données MeDRA des classes de système d’organe	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent
Infections et infestations	Infection (G3/4 : 5,7 %)
Affections hématologiques et du système lymphatique	Neutropénie (G4 : 51,5 %) Anémie (G3/4 : 6,9 %) Thrombopénie (G4 : 0,5 %)	Neutropénie fébrile
Affections du système immunitaire	Hypersensibilité (G3/4 : 2,5 %)
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Anorexie
Affections du système nerveux	Neuropathie sensitive périphérique (G3 : 3,7 %) Neuropathie motrice périphérique (G3/4 : 2 %)
Affections cardiaques		Arythmie (G3/4 : 0,7 %)	Insuffisance cardiaque
Affections vasculaires		Hypotension (G3/4 : 0,7 %)
Affections gastro-intestinales	Nausées (G3/4 : 9,6 %) Vomissements (G3/4 : 7,6 %) Diarrhée (G3/4 : 6,4 %) Stomatite (G3/4 : 2 %)	Constipation
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Alopécie Altération des ongles (sévère 0,7 %) Réactions cutanées (G3/4 : 0,2 %)
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Myalgie (sévère 0,5 %)
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Asthénie (sévère 9,9 %) Rétention hydrique (sévère 0,7 %) Fièvre (G3/4 : 1,2 %)	Réactions au site d’injection Douleurs
Investigations		Augmentation de la bilirubine (G3/4 : 2,1 %) Augmentation des ALAT (G3/4 : 1,3 %)	Augmentation des ASAT (G3/4 : 0,5 %) Augmentation des phosphatases alcalines (G3/4 : 0,3 %)

Taxotere 100 mg/m2 en association avec le trastuzumab :

Base de données MeDRA des classes de système d’organe	Très fréquent	Fréquent
Affections hématologiques et du système lymphatique	Neutropénie (G3/4 : 32 %). Neutropénie fébrile (incluant la neutropénie associée à de la fièvre et à l’utilisation d’antibiotiques) ou neutropénie avec sepsis
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Anorexie
Affections psychiatriques	Insomnie
Affections du système nerveux	Paresthésie. Céphalée. Dysgueusie. Hypoesthésie
Affections oculaires	Augmentation du larmoiement. Conjonctivite
Affections cardiaques		Insuffisance cardiaque
Affections vasculaires	Lymphoedème
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Épistaxis. Douleurs pharyngolaryngées. Rhinopharyngite. Dyspnée. Toux Rhinorrhée
Affections gastro-intestinales	Nausées. Diarrhée. Vomissements. Constipation. Stomatite. Dyspepsie. Douleurs abdominales
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Alopécie. Érythème. Rash. Altération des ongles
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Myalgie. Arthralgie. Douleurs des extrémités. Douleurs osseuses. Douleurs dorsales
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Asthénie. OEdème périphérique. Fièvre. Fatigue. Inflammation des muqueuses. Douleurs. Syndrome pseudogrippal. Douleur thoracique. Frissons	Léthargie
Investigations	Augmentation du poids

Affections hématologiques et du système lymphatique :: Très fréquent : la toxicité hématologique a été plus élevée chez les patientes recevant du trastuzumab et du docétaxel que chez celles recevant du docétaxel seul (neutropénie G3/4 : 32 % vs 22 %, selon les critères NCI-CTC). Il est possible que ces chiffres soient sous-estimés puisque, selon la formule sanguine au nadir, le docétaxel en monothérapie à la dose de 100 mg/m² est connu pour provoquer une neutropénie chez 97 % des patients, 76 % de grade 4. L’incidence des neutropénies fébriles/neutropénie avec sepsis était également augmentée chez les patientes traitées par le trastuzumab en association au docétaxel par rapport à celles traitées par le docétaxel seul (23 % vs 17 %).

Affections cardiaques :: Une insuffisance cardiaque symptomatique a été rapportée chez 2,2 % des patientes ayant reçu du docétaxel associé au trastuzumab, par rapport à 0 % des patientes ayant reçu du docétaxel seul. Dans le bras docétaxel associé au trastuzumab, 64 % des patientes avaient reçu auparavant une anthracycline en traitement adjuvant, par rapport à 55 % dans le bras docétaxel seul.

Taxotere 75 mg/m2 en association avec la capécitabine :

Base de données MeDRA des classes de système d’organe	Très fréquent	Fréquent
Infections et infestations		Candidoses buccales (G3/4 : < 1 %)
Affections hématologiques et du système lymphatique	Neutropénie (G3/4 : 63 %) Anémie (G3/4 : 10 %)	Thrombopénie (G3/4 : 3 %)
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Anorexie (G3/4 : 1 %) Diminution de l’appétit	Déshydratation (G3/4 : 2 %)
Affections du système nerveux	Dysgueusie (G3/4 : < 1 %) Paresthésie (G3/4 : < 1 %)	Vertiges Céphalées (G3/4 : < 1 %) Neuropathie périphérique
Affections oculaires	Augmentation du larmoiement
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Douleurs pharyngo-laryngées (G3/4 : 2 %)	Dyspnée (G3/4 : 1 %) Toux (G3/4 : < 1 %) Épistaxis (G3/4 : < 1 %)
Affections gastro-intestinales	Stomatite (G3/4 : 18 %) Diarrhée (G3/4 : 14 %) Nausées (G3/4 : 6 %) Vomissements (G3/4 : 4 %) Constipation (G3/4 : 1 %) Douleurs abdominales (G3/4 : 2 %) Dyspepsie	Douleurs épigastriques Sécheresse de la bouche
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Syndrome mains-pieds (G3/4 : 24 %) Alopécie (G3/4 : 6 %) Altération des ongles (G3/4 : 2 %)	Dermatites Éruption érythémateuse (G3/4 : < 1 %) Décoloration des ongles Onycholyse (G3/4 : 1 %)
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Myalgie (G3/4 : 2 %) Arthralgie (G3/4 : 1 %)	Douleurs des extrémités (G3/4 : < 1 %) Douleurs dorsales (G3/4 : 1 %)
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Asthénie (G3/4 : 3 %) Fièvre (G3/4 : 1 %) Fatigue/ faiblesse (G3/4 : 5 %) OEdème périphérique (G3/4 : 1 %)	Léthargie Douleurs
Investigations		Diminution du poids Augmentation de la bilirubine (G3/4 : 9 %)

Taxotere 75 mg/m2 en association avec la prednisone ou la prednisolone :

Base de données MeDRA des classes de système d’organe	Très fréquent	Fréquent
Infections et infestations	Infection (G3/4 : 3,3 %)
Affections hématologiques et du système lymphatique	Neutropénie (G3/4 : 32 %) Anémie (G3/4 : 4,9 %)	Thrombopénie (G3/4 : 0,6 %) Neutropénie fébrile
Affections du système immunitaire		Hypersensibilité (G3/4 : 0,6 %)
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Anorexie (G3/4 : 0,6 %)
Affections du système nerveux	Neuropathie sensitive périphérique (G3/4 : 1,2 %) Dysgueusie (G3/4 : 0 %)	Neuropathie motrice périphérique (G3/4 : 0 %)
Affections oculaires		Augmentation du larmoiement (G3/4 : 0,6 %)
Affections cardiaques		Diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (G3/4 : 0,3 %)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales		Épistaxis (G3/4 : 0 %) Dyspnée (G3/4 : 0,6 %) Toux (G3/4 : 0 %)
Affections gastro-intestinales	Nausées (G3/4 : 2,4 %) Diarrhée (G3/4 : 1,2 %) Stomatite/pharyngite (G3/4 : 0,9 %) Vomissements (G3/4 : 1,2 %)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Alopécie Altération des ongles (jamais sévère)	Éruption avec desquamation (G3/4 : 0,3 %)
Affections musculo-squelettiques et systémiques		Arthralgie (G3/4 : 0,3 %) Myalgie (G3/4 : 0,3 %)
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Fatigue (G3/4 : 3,9 %) Rétention hydrique (sévère 0,6 %)

Traitement adjuvant avec Taxotere 75 mg/m2 en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide chez des patients avec cancer du sein avec envahissement ganglionnaire (TAX 316) et sans envahissement ganglionnaire (GEICAM 9805) – données poolées :

Base de données MeDRA des classes de système d’organe	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent
Infections et infestations	Infection (G3/4 : 2,4 %) Infection neutropénique (G3/4 : 2,7 %)
Affections hématologiques et du système lymphatique	Anémie (G3/4 : 3 %) Neutropénie (G3/4 : 59,2 %) Thrombopénie (G3/4 : 1,6 %) Neutropénie fébrile (G3/4 : non déterminé)
Affections du système immunitaire		Hypersensibilité (G3/4 : 0,6 %)
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Anorexie (G3/4 : 1,5 %)
Affections du système nerveux	Dysgueusie (G3/4 : 0,6 %) Neuropathie sensitive périphérique (G3/4 : < 0,1 %)	Neuropathie motrice périphérique (G3/4 : 0 %)	Syncope (G3/4 : 0 %) Neurotoxicité (G3/4 : 0 %) Somnolence (G3/4 : 0 %)
Affections oculaires	Conjonctivite (G3/4 : < 0,1 %)	Larmoiement (G3/4 : < 0,1 %)
Affections cardiaques		Arythmie (G3/4 : 0,2 %)
Affections vasculaires	Vasodilatation (G3/4 : 0,5 %)	Hypotension (G3/4 : 0 %) Phlébite (G3/4 : 0 %)	Lymphoedème (G3/4 : 0 %)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales		Toux (G3/4 : 0 %)
Affections gastro-intestinales	Nausées (G3/4 : 5 %) Stomatite (G3/4 : 6 %) Vomissements (G3/4 : 4,2 %) Diarrhées (G3/4 : 3,4 %) Constipation (G3/4 : 0,5 %)	Douleurs abdominales (G3/4 : 0,4 %)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Alopécie (G3/4 : <0,1 %) Toxicité cutanée (G3/4 : 0,6 %) Altération des ongles (G3/4 : 0,4 %)
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Myalgie (G3/4 : 0,7 %) Arthralgie (G3/4 : 0,2 %)
Affections des organes de reproduction et du sein	Aménorrhée (G3/4 : non déterminé)
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Asthénie (G3/4 : 10 %) Fièvre (G3/4 : non déterminé) OEdème périphérique (G3/4 : 0,2 %)
Investigations		Prise de poids (G3/4 : 0 %) Perte de poids (G3/4 : 0,2 %)

Affections du système nerveux :: Sur 83 patientes ayant présenté une neuropathie sensitive périphérique à la fin de la chimiothérapie, les troubles neurosensoriels persistaient encore chez 12 patientes après le suivi.

Affections cardiaques :: Une insuffisance cardiaque congestive a été rapportée chez 18 des 1276 patientes pendant la période de suivi. Dans l’étude des cancers avec envahissement ganglionnaire (TAX 316), une patiente dans chaque bras est décédée à cause d’une insuffisance cardiaque.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :: Sur les 736 patientes ayant présenté une alopécie à la fin de la chimiothérapie, l’alopécie persistait encore chez 25 patientes après le suivi.

Affections des organes de reproduction et du sein :: Sur les 251 patientes ayant présenté une aménorrhée à la fin de la chimiothérapie, l’aménorrhée persistait encore chez 140 patientes après le suivi.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :: Sur les 112 patientes ayant présenté un oedème périphérique à la fin de la chimiothérapie, l’oedème périphérique persistait encore chez 18 patientes après le suivi dans l’étude TAX 316, alors que, sur les 5 patientes ayant présenté un lymphoedème à la fin de la chimiothérapie, le lymphoedème persistait encore chez 4 patientes après le suivi dans l’étude GEICAM 9805.

Leucémie aigue/Syndrome myélodysplasique :

Après un suivi médian de 77 mois, sur 532 patientes, 1 patiente sur 532 (0,2 %) a présenté une leucémie aigue ayant reçu l’association docétaxel, doxorubicine et cyclophosphamide dans l’étude GEICAM 9805. Aucun cas n’a été rapporté chez des patientes ayant reçu l’association fluouracile, doxorubicine et cyclophosphamide. Aucun syndrome myélodysplasique n’a été diagnostiqué dans l’un des deux groupes de traitement.

Le tableau ci-dessous montre que l’incidence des neutropénies de grade 4, des neutropénies fébriles et des infections neutropéniques diminue chez des patientes ayant reçu une prophylaxie primaire par G-CSF après amendement du protocole, rendant cette prophylaxie obligatoire dans le groupe TAC – étude GEICAM.

Complications neutropéniques chez des patientes recevant le protocole TAC avec ou sans prophylaxie primaire par G-CSF (GEICAM 9805).
	Sans prophylaxie primaire par G-CSF (n = 111) n (%)	Avec prophylaxie primaire par G-CSF (n = 421) n (%)
Neutropénie (grade 4)	104 (93,7)	135 (32,1)
Neutropénie fébrile	28 (25,2)	23 (5,5)
Infection neutropénique	14 (12,6)	21 (5,0)
Infection neutropénique (grade 3-4)	2 (1,8)	5 (1,2)

Taxotere 75 mg/m2 en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile dans l’adénocarcinome gastrique :

Base de données MeDRA des classes de système d’organe	Très fréquent	Fréquent
Infections et infestations	Infection neutropénique Infections (G3/4 : 11,7 %)
Affections hématologiques et du système lymphatique	Anémie (G3/4 : 20,9 %) Neutropénie (G3/4 : 83,2 %) Thrombopénie (G3/4 : 8,8 %) Neutropénie fébrile
Affections du système immunitaire	Hypersensibilité (G3/4 : 1,7 %)
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Anorexie (G3/4 : 11,7 %)
Affections du système nerveux	Neuropathie sensitive périphérique (G3/4 : 8,7 %)	Vertiges (G3/4 : 2,3 %) Neuropathie motrice périphérique (G3/4 : 1,3 %)
Affections oculaires		Augmentation du larmoiement (G3/4 : 0 %)
Affections de l’oreille et du labyrinthe		Troubles de l’audition (G3/4 : 0 %)
Affections cardiaques		Arythmie (G3/4 : 1,0 %)
Affections gastro-intestinales	Diarrhée (G3/4 : 19,7 %) Nausées (G3/4 : 16 %) Stomatite (G3/4 : 23,7 %) Vomissements (G3/4 : 14,3 %)	Constipation (G3/4 : 1,0 %) Douleurs gastro-intestinales (G3/4 : 1,0 %) OEsophagite/dysphagie/odynophagie (G3/4 : 0,7 %)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Alopécie (G3/4 : 4,0 %)	Rash, démangeaison (G3/4 : 0,7 %) Altération des ongles (G3/4 : 0,7 %) Desquamation (G3/4 : 0 %)
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Léthargie (G3/4 : 19,0 %) Fièvre (G3/4 : 2,3 %) Rétention hydrique (sévère/menaçant le pronostic vital : 1 %)

Affections hématologiques et du système lymphatique :: La neutropénie fébrile et l’infection neutropénique surviennent respectivement chez 17,2 % et 13,5 % des patients sans tenir compte de l’utilisation du G-CSF. Le G-CSF a été utilisé en prophylaxie secondaire chez 19,3 % des patients (10,7 % des cycles de chimiothérapie). La neutropénie fébrile et l’infection neutropénique surviennent respectivement chez 12,1 % et 3,4 % des patients ayant reçu du G-CSF en prophylaxie et chez 15,6 % et 12,9 % des patients n’ayant pas reçu de G-CSF (cf Posologie et Mode d’administration).

Taxotere 75 mg/m2 en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile dans les cancers des voies aérodigestives supérieures :

Chimiothérapie d’induction suivie de radiothérapie (TAX323) :

Base de données MeDRA des classes de système d’organe	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent
Infections et infestations	Infections (G3/4 : 6,3 %) Infections neutropéniques
Tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes)		Douleur cancéreuse (G3/4 : 0,6 %)
Affections hématologiques et du système lymphatique	Neutropénie (G3/4 : 76,3 %) Anémie (G3/4 : 9,2 %) Thrombopénie (G3/4 : 5,2 %)	Neutropénie fébrile
Affections du système immunitaire		Hypersensibilité (jamais sévère)
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Anorexie (G3/4 : 0,6 %)
Affection du système nerveux	Dysgueusie/parosmie Neuropathie sensitive périphérique (G3/4 : 0,6 %)	Vertige
Affections oculaires		Augmentation du larmoiement Conjonctivite
Affections de l’oreille et du labyrinthe		Troubles de l’audition
Affections cardiaques		Ischémie myocardique (G3/4 : 1,7 %)	Arythmie (G3/4 : 0,6 %)
Affections vasculaires		Troubles veineux (G3/4 : 0,6 %)
Affections gastro-intestinales	Nausées (G3/4 : 0,6 %) Stomatite (G3/4 : 4 %) Diarrhées (G3/4 : 2,9 %) Vomissements (G3/4 : 0,6 %)	Constipation OEsophagite/dysphagie/odynophagie (G3/4 : 0,6 %) Douleur abdominale Dyspepsie Hémorragie gastro-intestinale (G3/4 : 0,6 %)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Alopécie (G3/4 : 10,9 %)	Rash avec prurit Peau sèche Desquamation (G3/4 : 0,6 %)
Affections musculo-squelettiques et systémiques		Myalgies (G3/4 : 0,6 %)
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Léthargie (G3/4 : 3,4 %) Fièvre (G3/4 : 0,6 %) Rétention hydrique OEdème
Investigations		Augmentation du poids

Chimiothérapie d’induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324) :

Base de données MeDRA des classes de système d’organe	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent
Infections et infestations	Infection (G3/4 : 3,6 %)	Infections avec neutropénie
Tumeurs bénignes et malignes et non précisé (incluant kystes et polypes)		Douleur cancéreuse (G3/4 : 1,2 %)
Affections hématologiques et du système lymphatique	Neutropénie (G3/4 : 83,5 %) Anémie (G3/4 : 12,4 %) Thrombopénie (G3/4 : 4,0 %) Neutropénie fébrile
Affections du système immunitaire			Hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Anorexie (G3/4 : 12,0 %)
Affection du système nerveux	Dysgueusie/parosmie (G3/4 : 0,4 %) Neuropathie sensitive périphérique (G3/4 : 1,2 %)	Vertiges (G3/4 : 2,0 %) Neuropathie motrice périphérique (G3/4 : 0,4 %)
Affections oculaires		Augmentation du larmoiement	Conjonctivite
Affections de l’oreille et du labyrinthe	Troubles de l’audition (G3/4 : 1,2 %)
Affections cardiaques		Arythmie (G3/4 : 2,0 %)	Ischémie myocardique
Affections vasculaires			Troubles veineux
Affections gastro-intestinales	Nausées (G3/4 : 13,9 %) Stomatite (G3/4 : 20,7 %) Vomissements (G3/4 : 8,4 %) Diarrhées (G3/4 : 6,8 %) OEsophagite/dysphagie/odynophagie (G3/4 : 12,0 %) Constipation (G3/4 : 0,4 %)	Dyspepsie (G3/4 : 0,8 %) Douleurs gastro-intestinales (G3/4 : 1,2 %) Hémorragie gastro-intestinale (G3/4 : 0,4 %)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Alopécie (G3/4 : 4,0 %) Rash avec prurit	Peau sèche Desquamation
Affections musculo-squelettiques et systémiques		Myalgies (G3/4 : 0,4 %)
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Léthargie (G3/4 : 4,0 %) Fièvre (G3/4 : 3,6 %) Rétention hydrique (G3/4 : 1,2 %) OEdèmes (G3/4 : 1,2 %)
Investigations	Perte de poids		Augmentation du poids

Autres effets indésirables observés après la mise sur le marché :

Tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes) :: De très rares cas de leucémies myéloïdes aiguës et de syndromes myélodysplasiques ont été rapportés avec le docétaxel en association avec d’autres antinéoplasiques et/ou une radiothérapie.

Affections hématologiques et du système lymphatique :: Une myélosuppression et d’autres effets indésirables hématologiques ont été rapportés. Des cas de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), souvent associés à un sepsis ou une défaillance multiviscérale, ont été rapportés.

Affections du système immunitaire :: Quelques cas de chocs anaphylactiques parfois fatals ont été rapportés.

Affections du système nerveux :: De rares cas de convulsion ou de perte transitoire de conscience ont été observés à la suite de l’administration du docétaxel. Ces réactions apparaissent parfois au cours de la perfusion du médicament.

Affections oculaires :: De très rares cas de troubles visuels transitoires (flashs, scintillements, scotomes), se produisant typiquement au cours de la perfusion du produit et en association avec des réactions d’hypersensibilité, ont été rapportés. Ces effets sont réversibles à l’arrêt de la perfusion. De rares cas de larmoiement, avec ou sans conjonctivite, et d’obstruction du canal lacrymal avec larmoiement intempestif ont été rapportés.

Affections de l’oreille et du labyrinthe :: De rares cas d’ototoxicité, de troubles de l’audition et/ou de perte auditive ont été rapportés.

Affections cardiaques :: De rares cas d’infarctus du myocarde ont été rapportés.

Affections vasculaires :: Des effets thromboemboliques veineux ont rarement été rapportés.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :: De rares cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë, de pneumopathie interstitielle et une fibrose pulmonaire ont été rarement rapportés. De rares cas de pneumopathie radique ont été rapportés chez les patients recevant une radiothérapie concomitante.

Affections gastro-intestinales :: De rares cas de déshydratation suite à des événements gastro-intestinaux, de perforations intestinales, de colites ischémiques, de colites et d’entérocolites en période de neutropénie ont été signalés. De rares cas d’iléus et d’occlusion intestinale ont été rapportés.

Affections hépatobiliaires :: De très rares cas d’hépatites parfois fatales ont été rapportés, essentiellement chez les patients avec des atteintes hépatiques préexistantes.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :: De très rares cas de lupus érythémateux cutané et d’éruptions bulleuses tels qu’un érythème polymorphe, un syndrome de Stevens-Johnson, un syndrome de Lyell, ont été rapportés avec le docétaxel. Dans certains cas, d’autres facteurs concomitants peuvent avoir contribué au développement de ces effets. Des modifications cutanées de type sclérodermie généralement précédées par un lymphoedème périphérique ont été rapportées avec le docétaxel.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :: Des phénomènes de réactivation de réaction radique ont été rarement rapportés. Les cas de rétention hydrique n’étaient pas accompagnés d’épisodes aigus d’oligurie ou d’hypotension. Une déshydratation et un oedème pulmonaire ont rarement été rapportés.

SURDOSAGE

Quelques cas de surdosage ont été rapportés.

Il n’existe pas d’antidote connu en cas de surdosage par le docétaxel. En cas de surdosage, le patient doit être admis dans une unité spécialisée afin de surveiller étroitement les fonctions vitales. En cas de surdosage, une majoration des effets indésirables pourra être observée. Les principales complications prévisibles d’un surdosage se traduiraient par une myélosuppression, une neurotoxicité périphérique et une mucite. Les patients doivent recevoir du G-CSF à titre thérapeutique dès que possible après la découverte du surdosage. D’autres mesures symptomatiques appropriées doivent être prises, si besoin.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Taxanes (code ATC : L01CD02).

Données précliniques :

Le docétaxel est un agent antinéoplasique qui agit en favorisant l’assemblage de la tubuline en microtubules stables et en inhibant leur dépolymérisation conduisant à une diminution marquée de la tubuline libre. La fixation du docétaxel aux microtubules ne modifie pas le nombre de protofilaments.

In vitro, le docétaxel désorganise le réseau intracellulaire des microtubules, qui est essentiel aux fonctions vitales de la mitose et de l’interphase.

Le docétaxel s’est révélé cytotoxique in vitro sur plusieurs lignées cellulaires tumorales murines et humaines ainsi que sur des cellules tumorales humaines fraîchement excisées, lors des essais clonogéniques qui ont été effectués. Le docétaxel pénètre dans les cellules à des concentrations élevées et y persiste pendant une durée prolongée. Le docétaxel s’est par ailleurs révélé actif sur beaucoup (mais pas sur toutes) de lignées cellulaires, surexprimant la glycoprotéine-p codée par le gène de multirésistance. In vivo, l’activité du docétaxel est indépendante des modalités d’administration et les expérimentations ont révélé un large spectre antitumoral vis-à-vis de tumeurs greffées avancées, d’origine murine ou humaine.

Données cliniques :

Cancer du sein :

Taxotere en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide (traitement adjuvant) :

Patientes présentant un cancer du sein opérable avec envahissement ganglionnaire (TAX 316) :
L’utilisation de docétaxel en traitement adjuvant chez des patientes présentant un cancer du sein opérable avec envahissement ganglionnaire et un indice de performance de Karnofsky supérieur ou égal à 80 %, ayant entre 18 et 70 ans, s’appuie sur une étude randomisée multicentrique ouverte. Après stratification selon le nombre de ganglions lymphatiques envahis (1-3, 4+), 1491 patientes ont été randomisées et ont reçu soit du docétaxel 75 mg/m² administré 1 heure après 50 mg/m² de doxorubicine et 500 mg/m² de cyclophosphamide (bras TAC), soit 50 mg/m² de doxorubicine suivie par 500 mg/m² de fluorouracile et 500 mg/m² de cyclophosphamide (bras FAC). Les deux traitements ont été administrés toutes les 3 semaines pendant 6 cycles. Le docétaxel a été administré en perfusion d’une heure, les autres médicaments ayant été administrés en bolus intraveineux le premier jour. Du G-CSF a été administré en prophylaxie secondaire chez les patientes ayant présenté une neutropénie compliquée (une neutropénie fébrile, une neutropénie prolongée ou une infection). Les patientes du bras TAC ont reçu une prophylaxie antibiotique par 500 mg de ciprofloxacine par voie orale deux fois par jour pendant 10 jours, en commençant le 5^e jour de chaque cycle, ou équivalent. Dans les deux bras, après le dernier cycle de chimiothérapie, les patientes présentant des récepteurs positifs aux estrogènes et/ou à la progestérone ont reçu 20 mg par jour de tamoxifène pendant 5 ans. Une radiothérapie adjuvante a été prescrite suivant les recommandations en vigueur dans les centres participants et a été administré à 69 % des patientes du bras TAC et 72 % des patientes du bras FAC.

Une analyse intermédiaire a été réalisée après un suivi médian de 55 mois. Une survie sans rechute significativement plus longue dans le bras TAC par rapport au bras FAC a été démontrée. L’incidence des rechutes à 5 ans a été diminuée dans le bras TAC par rapport au bras FAC (25 % versus 32 % respectivement), soit une réduction du risque absolu de rechute de 7 % (p = 0,001). La survie globale à 5 ans a été significativement augmentée dans le bras TAC par rapport au bras FAC (87 % versus 81 % respectivement), soit une réduction du risque absolu de décès de 6 % (p = 0,008). Des sous-groupes des patientes traitées par TAC, stratifiés selon des facteurs pronostics majeurs définis prospectivement, ont été analysés.

Nombre de ganglions envahis	Nombre de patientes	Survie sans rechute
Nombre de ganglions envahis	Nombre de patientes	Risque relatif^*	IC 95 %	P =
Total	745	0,72	0,59 – 0,88	0,001
1 – 3	467	0,61	0,46 – 0,82	0,0009
4+	278	0,83	0,63 – 1,08	0,17
Nombre de ganglions envahis	Nombre de patientes	Survie globale
Nombre de ganglions envahis	Nombre de patientes	Risque relatif^*	IC 95 %	P =
Total	745	0,70	0,53 – 0,91	0,008
1 – 3	467	0,45	0,29 – 0,70	0,0002
4+	278	0,94	0,66 – 1,33	0,72

^* Un risque relatif inférieur à 1 signifie que TAC est associé à une survie sans rechute et une survie globale plus longue que FAC.

Patientes présentant un cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire éligible à une chimiothérapie (GEICAM 9805) :
L’utilisation de Taxotere dans le traitement adjuvant des patientes atteintes d’un cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire éligible à une chimiothérapie s’appuie sur les données d’une étude multicentrique ouverte randomisée. 1060 patientes ont été randomisées pour recevoir soit Taxotere 75 mg/m² administré une heure après 50 mg/m² de doxorubicine et 500 mg/m² de cyclophosphamide (539 patientes dans le bras TAC), soit doxorubicine 50 mg/m² suivie par 500 mg/m² de fluorouracile et 500 mg/m² de cyclophosphamide (521 patientes dans le bras FAC). Ces patientes présentaient un cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire avec un haut risque de rechute selon les critères de St-Gallen de 1998 (taille tumorale > 2 cm et/ou RE négatif et RP négatif et/ou un grade histologique élevé [grade 2 à 3] et/ou âgé de < 35 ans). Les deux traitements ont été administrés toutes les 3 semaines pendant 6 cycles. Taxotere a été administré en perfusion de 1 heure, les autres médicaments ayant été administrés en bolus intraveineux le premier jour toutes les 3 semaines. Une prophylaxie primaire par G-CSF a été recommandée dans le bras TAC après randomisation de 230 patientes. L’incidence des neutropénies grade 4, des neutropénies fébriles et des infections neutropéniques a été diminuée chez les patientes ayant reçu une prophylaxie primaire par G-CSF (cf Effets indésirables). Dans chacun des bras, après le dernier cycle de chimiothérapie, les patientes ayant des tumeurs RE+ et/ou RP+ ont reçu 20 mg tamoxifene une fois par jour pendant 5 ans. Une radiothérapie adjuvante a été administrée selon les recommandations en vigueur dans les différents centres investigateurs et a été donnée chez 57,3 % des patientes ayant reçu le protocole TAC et chez 51,2 % des patientes ayant reçu le protocole FAC.
La médiane de suivi a été de 77 mois. Une survie sans rechute significativement plus longue dans le bras TAC par rapport au bras FAC a été démontrée. Les patientes traitées par TAC ont eu 32 % de réduction de l’incidence de rechute comparée à celle observée chez les patientes traitées par FAC (hazard ratio = 0,68, 95 % IC [0,49-0,93], p = 0,01). La survie globale (SG) était également plus longue dans le bras TAC, avec une réduction du risque de décès de 24 % chez les patientes traitées par TAC, par rapport au bras FAC (hazard ratio = 0,76, 95 % IC [0,46-1,26], p = 0,29). Cependant la distribution de la survie globale n’a pas montré de différence significative dans les 2 groupes.

Les résultats ont été analysés en sous-groupe selon les facteurs de pronostic majeurs prédéfinis des patientes traitées par TAC (voir tableau ci-dessous) :

Analyse en sous-groupe de l’étude du traitement adjuvant des patientes présentant un cancer du sein sans envahissement ganglionnaire (analyse en intention de traiter) :
Sous-groupe de patientes	Nombre de patientes dans le groupe TAC	Survie sans progression
Sous-groupe de patientes	Nombre de patientes dans le groupe TAC	Hazard ratio^*	95 % IC
Globale	539	0,68	0,49-0,93
Age Catégorie 1 :
– < 50 ans	260	0,67	0,43-1,05
– > 50 ans	279	0,67	0,43-1,05
Age Catégorie 2 :
– < 35 ans	42	0,31	0,11-0,89
– > 35 ans	497	0,73	0,52-1,01
Statut des récepteurs hormonaux :
– Négatif	195	0,7	0,45-1,1
– Positif	344	0,62	0,4-0,97
Taille tumorale :
– < 2 cm	285	0,69	0,43-1,1
– > 2 cm	254	0,68	0,45-1,04
Grade histologique grade 1 (inclus grade non évalué)	64	0,79	0,24-2,6
Grade 2	216	0,77	0,46-1,3
Grade 3	259	0,59	0,39-0,9
Statut ménopause :
– Préménopause	285	0,64	0,40-1
– Postménopause	254	0,72	0,47-1,12

^* Un hazard ratio (TAC/FAC) inférieur à 1 indique que TAC est associé à une survie sans maladie plus longue comparé à FAC.

Analyses exploratives en sous-groupe de la survie sans maladie des patientes relevant des critères d’indication de la chimiothérapie de St-Gallen de 2009 – (population en intention de traiter) ont été réalisées et présentées ci-dessous :
	TAC	FAC	Hazard ratio (TAC/FAC)
Sous-groupes	(n = 539)	(N = 521)	(95 % IC)	Valeur de p
Conformité à l’indication d’une chimiothérapie^*
Non	18/214 (8,4 %)	26/227 (11,5 %)	0,796 (0,434-1,459)	0,4593
Oui	48/325 (14,8 %)	69/294 (23,5 %)	0,606 (0,42-0,877)	0,0072

RE/RP-négatif ou grade 3 ou taille tumorale > 5 cm.

Le hazard ratio a été estimé selon le modèle proportionnel de Cox avec ce groupe comme facteur.

Taxotere en monothérapie :: Deux études comparatives randomisées de phase III ont été conduites chez des patientes atteintes de cancer du sein métastatique. Elles ont été réalisées respectivement chez 326 patientes en échec d’un agent alkylant et chez 392 patientes en échec d’une anthracycline. Dans ces études cliniques, le docétaxel a été administré selon le schéma posologique recommandé de 100 mg/m² toutes les 3 semaines.; Après échec d’une chimiothérapie ayant comporté un agent alkylant, le docétaxel a été comparé à la doxorubicine (75 mg/m² toutes les 3 semaines). Sans modifier la survie globale (docétaxel 15 mois versus doxorubicine 14 mois, p = 0,38) ou la survie sans progression (docétaxel 27 semaines versus doxorubicine 23 semaines, p = 0,54), le docétaxel augmente le taux de réponse (52 % versus 37 %, p = 0,01) et réduit le délai d’obtention de la réponse (12 semaines versus 23 semaines, p = 0,007).; Trois patients sous docétaxel (2 %) ont arrêté le traitement en raison de rétention hydrique, tandis que 15 patients sous doxorubicine (9 %) ont arrêté le traitement en raison d’une toxicité cardiaque (3 insuffisances cardiaques congestives d’évolution fatale).; Chez les patientes en échec d’une chimiothérapie avec anthracycline, le docétaxel a été comparé à une association à base de mitomycine C et de vinblastine (12 mg/m² toutes les 6 semaines et 6 mg/m² toutes les 3 semaines). Le docétaxel accroît le taux de réponse (33 % versus 12 %, p < 0,0001), la survie sans progression (19 semaines versus 11 semaines, p = 0,0004) et la survie globale (11 mois versus 9 mois, p = 0,01).; Au cours de ces deux études de phase III, le profil de tolérance du docétaxel a été comparable à celui observé dans les études de phase II (cf Effets indésirables).; Une étude ouverte multicentrique randomisée de phase III a été réalisée pour comparer le docétaxel en monothérapie au paclitaxel dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique chez les patients ayant reçu préalablement une chimiothérapie à base d’anthracycline. Un total de 449 patients ont été randomisés pour recevoir soit 100 mg/m² de docétaxel en monothérapie en perfusion d’une heure, soit 175 mg/m² de paclitaxel en perfusion de 3 heures. Les deux traitements ont été administrés toutes les trois semaines.; Sans modifier l’objectif primaire (taux de réponse global : 32 % vs 25 %, p = 0,10), le docétaxel a prolongé le temps médian jusqu’à progression (24,6 vs 15,6 semaines ; p < 0,01) et la survie médiane (15,3 vs 12,7 mois ; p = 0,03).; Plus d’effets indésirables de grade 3/4 ont été observés dans le bras docétaxel en monothérapie (55,4 %) par rapport au bras paclitaxel (23,0 %).

Taxotere en association avec la doxorubicine :

Une étude randomisée de phase III, incluant 429 patientes non traitées auparavant pour un cancer métastatique, a été réalisée avec la doxorubicine (50 mg/m²) associée au docétaxel (75 mg/m²), bras AT, versus la doxorubicine (60 mg/m²) associée au cyclophosphamide (600 mg/m²), bras AC. Les deux traitements ont été administrés au jour J1 toutes les trois semaines.

Le temps jusqu’à progression (TTP) était significativement plus long dans le bras AT que dans le bras AC, p = 0,0138 : 37,3 semaines (IC 95 % : 33,4 – 42,1) dans le bras AT versus 31,9 semaines (IC 95 % : 27,4 – 36,0) dans le bras AC.
Le taux de réponse global était significativement plus élevé dans le bras AT que dans le bras AC, p = 0,009 : 59,3 % (IC 95 % : 52,8 – 65,9) dans le bras AT versus 46,5 % (IC 95 % : 39,8 – 53,2) dans le bras AC.

Dans cette étude, il a été retrouvé, plus fréquemment dans le bras AT que dans le bras AC : une neutropénie sévère (90 % versus 68,6 %), une neutropénie fébrile (33,3 % versus 10 %), une infection (8 % versus 2,4 %), une diarrhée (7,5 % versus 1,4 %), une asthénie (8,5 % versus 2,4 %), une douleur (2,8 % versus 0 %). Par ailleurs, il a été mis en évidence, plus fréquemment dans le bras AC que dans le bras AT, une anémie sévère (15,8 % versus 8,5 %) et une plus grande incidence de toxicité cardiaque sévère : insuffisance cardiaque congestive (3,8 % versus 2,8 %), baisse absolue de FEVG >= 20 % (13,1 % versus 6,1 %), baisse absolue de FEVG >= 30 % (6,2 % versus 1,1 %). Des décès toxiques ont été observés chez 1 patient dans le bras AT (par insuffisance cardiaque congestive) et chez 4 patients dans le bras AC (1 par choc septique et 3 par insuffisance cardiaque congestive).

Dans les deux bras, la qualité de vie, évaluée à l’aide du questionnaire EORTC, était comparable et stable pendant le traitement et la période de suivi.

Taxotere en association avec le trastuzumab :

Le docétaxel en association avec le trastuzumab a été évalué chez des patientes présentant un cancer du sein métastatique avec surexpression tumorale de HER2, n’ayant pas reçu de chimiothérapie pour leur maladie métastatique. 186 patientes ont été randomisées pour recevoir du docétaxel (100 mg/m²) avec ou sans trastuzumab ; 60 % des patientes avaient reçu une chimiothérapie adjuvante à base d’anthracycline. Le docétaxel associé au trastuzumab a été efficace chez les patientes qu’elles aient, auparavant, reçu ou non des anthracyclines en traitement adjuvant. Dans cette étude pivotale, la principale méthode utilisée pour déterminer la positivité de HER2 a été l’immunohistochimie (IHC). Pour une minorité de patientes, c’est la Fluorescence in situ hybridation (FISH) qui a été utilisée. Dans cette étude, 87 % des patientes étaient IHC 3+, et 95 % des patientes incluses étaient IHC 3+ et/ou FISH positive.

Les résultats de l’efficacité sont résumés dans le tableau suivant :
Paramètres	Docétaxel + trastuzumab^* n = 92	Docétaxel n = 94
Taux de réponse (IC 95 %)	61 % (50 – 71)	34 % (25 – 45)
Durée médiane de la réponse [mois] (IC 95 %)	11,4 (9,2 – 15,0)	5,1 (4,4 – 6,2)
Temps médian jusqu’à progression [mois] (IC 95 %)	10,6 (7,6 – 12,9)	5,7 (5,0 – 6,5)
Durée médiane de survie [mois] (IC 95 %)	30,5^ (26,8 – na^*)	22,1^** (17,6 – 28,9)

^* Analyse de toute la population (en intention de traiter).

^** Médiane de survie estimée.

^*** » na » indique qu’il n’a pas pu être estimé ou qu’il n’a pas encore été atteint.

Taxotere en association avec la capécitabine :: Les données d’une étude multicentrique, randomisée, contrôlée, de phase III, justifient l’emploi du docétaxel en association avec la capécitabine pour le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d’une chimiothérapie à base d’anthracycline.; Dans cet essai, 255 patients ont été randomisés pour recevoir 75 mg/m² de docétaxel en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines et 1250 mg/m² deux fois par jour de capécitabine pendant 2 semaines, suivis d’une période sans traitement d’une semaine. 256 patients ont été randomisés pour recevoir le docétaxel seul (100 mg/m² en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines). La survie était supérieure dans le bras avec l’association docétaxel-capécitabine (p = 0,0126). La survie médiane était de 442 jours (association) versus 352 jours (docétaxel seul). Le taux de réponse global dans la population randomisée (évaluation par l’investigateur) était de 41,6 % (association) versus 29,7 % (docétaxel seul) ; p = 0,0058. Le temps jusqu’à progression était supérieur dans l’association docétaxel-capécitabine (p < 0,0001). Le temps médian jusqu’à progression était de 186 jours (association) versus 128 jours (docétaxel seul).

Cancer bronchopulmonaire non à petites cellules :

Patients ayant reçu une chimiothérapie antérieure avec ou sans radiothérapie :: Lors d’une étude de phase III conduite chez des patients préalablement traités, le temps jusqu’à progression (12,3 semaines versus 7 semaines) et la survie globale étaient significativement supérieurs pour le docétaxel à la dose de 75 mg/m² comparé aux meilleurs traitements palliatifs. La survie à 1 an était également significativement supérieure avec le docétaxel (40 %) comparé aux meilleurs traitements palliatifs (16 %).; L’utilisation d’analgésiques morphiniques (p < 0,01), d’analgésiques non morphiniques (p < 0,01), d’autres traitements liés aux pathologies (p = 0,06) et de radiothérapie (p < 0,01) était moindre chez les patients traités par le docétaxel à la dose de 75 mg/m² comparé à ceux traités par les meilleurs traitements palliatifs.; Le taux de réponse global était de 6,8 % chez les patients évaluables, et la durée médiane des réponses était de 26,1 semaines.

Taxotere en association aux sels de platine chez les patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure :

Lors d’une étude de phase III randomisée, 1218 patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules, non résécable, de stade III B ou IV, avec un indice de performance de Karnofsky de 70 % ou plus, et n’ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour cette indication, ont été inclus soit dans le bras docétaxel (T) 75 mg/m² en perfusion d’une heure immédiatement suivie par du cisplatine (Cis) à 75 mg/m² en 30-60 minutes toutes les 3 semaines (TCis), soit dans le bras docétaxel 75 mg/m² en perfusion d’une heure en association au carboplatine (Cb), AUC 6 mg/ml × min, en 30 à 60 minutes toutes les 3 semaines, soit dans le bras vinorelbine (V) 25 mg/m² administrée en 6-10 minutes à J1, J8, J15 et J22 suivie par du cisplatine à 100 mg/m² administré à J1 du cycle, répété toutes les 4 semaines (VCis).

Les données de survie, de temps médian jusqu’à progression et de taux de réponse sont présentées, pour deux bras de l’étude, dans le tableau ci-dessous
	TCis (n = 408)	VCis (n = 404)	Analyse statistique
Survie globale (objectif primaire) :
Survie médiane (mois)	11,3	10,1	Risque relatif : 1,122 [IC 97,2 % : 0,937 ; 1,342]^*
Taux de survie à 1 an (%)	46	41	Différence entre les traitements : 5,4 % [IC 95 % : – 1,1 ; 12,0]
Taux de survie à 2 ans (%)	21	14	Différence entre les traitements : 6,2 % [IC 95 % : 0,2 ; 12,3]
Temps médian jusqu’à progression (semaines)	22,0	23,0	Risque relatif : 1,032 [IC 95 % : 0,876 ; 1,216]
Taux de réponse global (%)	31,6	24,5	Différence entre les traitements : 7,1 % [IC 95 % : 0,7 ; 13,5]

^* Corrigé pour les comparaisons multiples et ajusté pour les facteurs de stratification (état de la maladie et zone géographique du traitement), basé sur la population de patients évaluables.

Les objectifs secondaires incluent la modification de la douleur, le score global de qualité de vie évalué par l’EuroQoL-5D, l’échelle des symptômes du cancer bronchique (LCSS) et les changements de l’indice de performance de Karnofsky. Ces résultats confirment ceux obtenus pour les objectifs primaires.

L’association docétaxel-carboplatine n’a montré ni équivalence ni non-infériorité, en termes d’efficacité, comparée au traitement de référence Vcis.

Cancer de la prostate :

La tolérance et l’efficacité du docétaxel en association avec la prednisone ou la prednisolone chez les patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique hormonorésistant ont été évaluées lors d’une étude de phase III randomisée multicentrique. Un total de 1006 patients avec un score de Karnofsky >= 60 ont été randomisés dans les groupes de traitements suivants :

Docétaxel 75 mg/m² toutes les 3 semaines pendant 10 cycles.
Docétaxel 30 mg/m² administré toutes les semaines pendant 5 semaines suivi d’une semaine de repos pendant 5 cycles.
Mitoxantrone 12 mg/m² toutes les 3 semaines pendant 10 cycles.

Dans les 3 groupes de traitement, la prednisone ou la prednisolone était administrée en continu à raison de 5 mg 2 fois par jour. Il a été démontré une survie globale significativement plus longue chez les patients ayant reçu du docétaxel toutes les 3 semaines en comparaison à celle des patients du bras contrôle, traités par la mitoxantrone. La différence en gain de survie observée dans le bras docétaxel hebdomadaire n’a pas été statistiquement significative comparée au bras contrôle.

Les critères d’efficacité pour les bras docétaxel comparés au bras contrôle sont résumés dans le tableau ci-dessous
Critères	Docétaxel toutes les 3 sem	Docétaxel toutes les sem	Mitoxantrone toutes les 3 sem
Nombre de patients	335	334	337
Survie médiane (mois)	18,9	17,4	16,5
(IC 95 %)	(17,0-21,2)	(15,7-19,0)	(14,4-18,6)
Risque relatif	0,761	0,912	–
(IC 95 %)	(0,619-0,936)	(0,747-1,113)	–
Valeur de p⁽¹⁾⁽²⁾	0,0094	0,3624	–
Nombre de patients	291	282	300
Taux de réponse du PSA⁽³⁾ (%)	45,4	47,9	31,7
(IC 95 %)	(39,5-51,3)	(41,9-53,9)	(26,4-37,3)
Valeur de p⁽²⁾	0,0005	< 0,0001	–
Nombre de patients	153	154	157
Taux de réponse à la douleur (%)	34,6	31,2	21,7
(IC 95 %)	(27,1-42,7)	(24,0-39,1)	(15,5-28,9)
Valeur de p⁽²⁾	0,0107	0,0798	–
Nombre de patients	141	134	137
Taux de réponse tumorale (%)	12,1	8,2	6,6
(IC 95 %)	(7,2-18,6)	(4,2-14,2)	(3,0-12,1)
Valeur de p⁽²⁾	0,1112	0,5853	–

⁽¹⁾ Test log rank stratifié.

⁽²⁾ Seuil de signification statistique = 0,0175.

⁽³⁾ PSA : antigène spécifique de la prostate.

Étant donné que l’administration hebdomadaire de docétaxel a présenté un profil de tolérance sensiblement meilleur que le docétaxel toutes les 3 semaines, il est possible que certains patients puissent bénéficier de ce schéma.

En terme de qualité de vie, il n’y a pas de différence statistiquement significative entre les groupes de traitement.

Adénocarcinome gastrique :

L’étude ouverte, multicentrique, randomisée a été réalisée pour évaluer la tolérance et l’efficacité du docétaxel dans le traitement de l’adénocarcinome gastrique métastatique, y compris l’adénocarcinome de la jonction oesogastrique chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique.

Au total 445 patients avec un indice de performance de Karnofsky > 70 ont reçu soit :

docétaxel (T) 75 mg/m² à J 1 en association avec cisplatine (C) 75 mg/m² à J 1 et 5-fluorouracile (F) 750 mg/m² par jour pendant 5 jours ;
cisplatine (C) 100 mg/m² à J 1 et 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m² par jour pendant 5 jours.

La durée d’un cycle de traitement était de 3 semaines pour le bras TCF et 4 semaines pour le bras CF.

Le nombre médian de cycles administrés par patient était de 6 (intervalle : 1-16) pour le bras TCF comparé à 4 (intervalle : 1-12) pour le bras CF.

Le critère principal de cette étude était le temps jusqu’à progression. La réduction du risque de progression était de 32,1 % et était associé à un temps jusqu’à progression significativement plus long (p = 0,0004) en faveur du bras TCF.

La survie globale était également significativement plus longue (p = 0,0201) en faveur du bras TCF avec une réduction du risque de mortalité de 22,7 %. Les résultats d’efficacité sont résumés dans le tableau suivant :

Efficacité du docétaxel dans le traitement des patients atteints d’un adénocarcinome gastrique
Critères	TCF N = 221	CF N = 224
Temps médian jusqu’à progression (mois)	5,6	3,7
(IC 95 %)	(4,86-5,91)	(3,45-4,47)
Risque relatif	1,473
(IC 95 %)	(1,189-1,825)
Valeur de p^*	0,0004
Survie médiane (mois)	9,2	8,6
(IC 95 %)	(8,38-10,58)	(7,16-9,46)
Estimation à 2 ans (%)	18,4	8,8
Risque relatif	1,293
(IC 95 %)	(1,041-1,606)
Valeur de p^*	0,0201
Taux de réponse global [RC+RP] (%)	36,7	25,4
Valeur de p	0,0106
Taux de progression de la maladie	16,7	25,9

^* Test log rank stratifié.

Des analyses en sous groupe en fonction de l’âge, du sexe et de la race ethnique étaient en faveur du bras TCF par rapport au bras CF.

Une analyse actualisée de la survie réalisée avec un suivi médian de 41,6 mois a montré que la différence en faveur du bras TCF n’est alors plus statistiquement significative et que le bénéfice du bras TCF sur le bras CF se situe nettement entre le 18^e et le 30^e mois de suivi.

Globalement, la qualité de vie et le bénéfice clinique étaient en faveur d’une amélioration pour le bras TCF.

Le temps écoulé jusqu’à détérioration définitive de 5 % de l’état de santé global déterminé par le questionnaire de qualité de vie (QLQ-C30) (p = 0,0121) ainsi que le temps écoulé jusqu’à l’aggravation définitive de l’indice de performance de Karnofsky (p = 0,0088) étaient plus longs dans le bras TCF par rapport au bras CF.

Cancers des voies aérodigestives supérieures :

Chimiothérapie d’induction suivie de radiothérapie (TAX323) :

L’efficacité et la tolérance de Taxotere en traitement d’induction des patients présentant un carcinome épidermoïde des voies aérodigestives supérieures (VADS) ont été évaluées au cours d’une étude de phase III multicentrique, randomisée, en ouvert (TAX 323). Dans cette étude, 358 patients présentant un carcinome épidermoïde des VADS, localement avancé et inopérable, et un état général (échelle OMS) de 0 ou 1, étaient randomisés dans l’un des deux bras de traitement. Les patients du bras docétaxel ont reçu du docétaxel (T) 75 mg/m² suivi de cisplatine (P) 75 mg/m² suivi de 5-fluorouracile (F) 750 mg/m²/j en perfusion continue pendant 5 jours. Ce schéma était administré toutes les 3 semaines à raison de 4 cycles sous réserve qu’une réponse au moins mineure (>= 25 % de réduction de la taille bidimensionnelle de la tumeur) ait été observée après 2 cycles. Les patients, dont la tumeur n’a pas progressé à la fin de la chimiothérapie, ont débuté entre 4 et 7 semaines après celle-ci une radiothérapie (RT) d’une durée de 7 semaines, conformément aux recommandations en vigueur dans les centres participants (TPF/RT). Les patients du bras comparateur ont reçu du cisplatine (P) 100 mg/m² suivi de 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m²/j en perfusion continue pendant 5 jours. Ce schéma était administré toutes les 3 semaines à raison de 4 cycles sous réserve qu’une réponse au moins mineure (>= 25 % de réduction de la taille bidimensionnelle de la tumeur) ait été observée après 2 cycles.

Les patients dont la tumeur n’a pas progressé à la fin de la chimiothérapie, ont débuté entre 4 et 7 semaines après celle-ci, une radiothérapie (RT) d’une durée de 7 semaines, conformément aux recommandations en vigueur dans les centres participants (PF/RT). La radiothérapie locorégionale est réalisée soit par radiothérapie conventionnelle (1,8 Gy-2,0 Gy par jour, 5 jours par semaine, pour une dose totale de 66 à 70 Gy), soit par radiothérapie accélérée/hyperfractionnée (2 fois par jour, avec un minimum de 6 heures entre 2 séances, 5 jours par semaine). Un total de 70 Gy était recommandé pour la radiothérapie accélérée et 74 Gy pour la radiothérapie hyperfractionnée.

Une chirurgie était autorisée après la chimiothérapie, avant ou après la radiothérapie.

Les patients dans le bras TPF ont reçu une prophylaxie antibiotique par ciprofloxacine 500 mg par voie orale 2 fois par jour pendant 10 jours, en commençant le 5^e jour de chaque cycle, ou équivalent.

La survie sans progression (SSP), critère principal de cette étude, a été significativement plus longue dans le bras TPF par rapport au bras PF, p = 0,0042 (médiane : 11,4 mois versus 8,3 mois respectivement) avec un suivi global médian de 33,7 mois.

La survie globale médiane a été également significativement plus longue dans le bras TPF par rapport au bras PF (18,6 mois versus 14,5 mois respectivement) avec une réduction relative du risque de mortalité de 28 %, p = 0,0128. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Efficacité du docétaxel dans le traitement d’induction des patients présentant un carcinome épidermoïde, localement avancé et inopérable, des voies aérodigestives supérieures (analyse en intention de traiter)
Critères d’évaluation	Docétaxel + Cis + 5-FU N = 177	Cis + 5-FU N = 181
Médiane de survie sans progression (mois)	11,4	8,3
(IC 95 %)	(10,1-14,0)	(7,4-9,1)
Risque relatif ajusté	0,70
(IC 95 %)	(0,55-0,89)
Valeur de p^*	0,0042
Médiane de survie (mois)	18,6	14,5
(IC 95 %)	(15,7-24,0)	(11,6-18,7)
Risque relatif	0,72
(IC 95 %)	(0,56-0,93)
Valeur de p^**	0,0128
Réponse objective à la chimiothérapie (%)	67,8	53,6
(IC 95 %)	(60,4-74,6)	(46,0-61,0)
Valeur de p^***	0,006
Réponse objective au traitement [chimiothérapie ± radiothérapie] (%)	72,3	58,6
(IC 95 %)	(65,1-78,8)	(51,0-65,8)
Valeur de p^***	0,006
Durée médiane de réponse au traitement [chimiothérapie ± radiothérapie] (mois)	N = 128 15,7	N = 106 11,7
(IC 95 %)	(13,4-24,6)	(10,2-17,4)
Risque relatif	0,72
(IC 95 %)	(0,52-0,99)
Valeur de p^**	0,0457

Un risque relatif inférieur à 1 est en faveur de docétaxel + cisplatine + 5-FU.

^* Modèle de Cox (ajustement sur le Performance Status [échelle OMS], la localisation de la tumeur primitive et le stade clinique T et N).

^** Test log rank.

^*** Test du Chi².

Paramètres de qualité de vie :: Les patients traités par le TPF ont présenté significativement moins de détérioration de leur état de santé général par rapport à ceux traités par PF (p = 0,01, échelle de l’EORTC-QLQ-C30)

Paramètres de bénéfices cliniques :: Les paramètres de bénéfices cliniques de l’échelle d’évaluation de l’état physique PSS-HN, spécifique des cancers des VADS et mesurant l’intelligibilité de la voix, la capacité de manger en public et à s’alimenter normalement, étaient significativement en faveur du bras TPF par rapport au bras PF. Le temps médian avant détérioration de l’état général (échelle OMS) était significativement plus long dans le bras TPF par rapport au bras PF. Le score d’intensité de la douleur était amélioré dans les deux bras, ce qui montre une prise en charge adéquate de la douleur.

Chimiothérapie d’induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324) :

L’efficacité et la tolérance du docétaxel en traitement d’induction des patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des voies aérodigestives supérieures (VADS) ont été évaluées au cours d’une étude de phase III multicentrique, randomisée, en ouvert (TAX324). Dans cette étude, 501 patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des VADS et un état général (échelle OMS) de 0 ou 1, étaient randomisés dans l’un des deux bras de traitement. La population de l’étude incluait des patients dont la tumeur était techniquement non résécable, des patients avec une faible probabilité de curabilité chirurgicale et des patients destinés à une préservation d’organe. L’évaluation de l’efficacité et de la tolérance s’est intéressée exclusivement aux critères de survie ; le succès d’une préservation d’organe n’a pas été formellement évalué. Les patients du bras docétaxel ont reçu du docétaxel (T) 75 mg/m² en perfusion intraveineuse à J1 suivi de cisplatine (P) 100 mg/m² administré en perfusion intraveineuse d’une durée de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m²/j en perfusion intraveineuse continue de J1 à J4. Les cycles étaient répétés toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles. Tous les patients n’ayant pas présenté de progression de la maladie devaient recevoir une chimioradiothérapie (CRT) conformément au protocole (TPF/CRT). Les patients du bras comparateur ont reçu du cisplatine (P) 100 mg/m² à J1 en perfusion intraveineuse de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m²/j en perfusion intraveineuse continue de J1 à J5. Les cycles étaient répétés toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles. Tous les patients n’ayant pas présenté de progression de la maladie devaient recevoir une chimioradiothérapie (CRT) conformément au protocole (PF/CRT).

Les patients des deux bras de traitement devaient recevoir 7 semaines de CRT à l’issue de la chimiothérapie d’induction, avec un intervalle minimum de 3 semaines et pas plus de 8 semaines après le début du dernier cycle (de J22 à J56 du dernier cycle). Durant la radiothérapie, du carboplatine (AUC 1,5) était administré de façon hebdomadaire en perfusion intraveineuse d’une heure pour un maximum de 7 doses. L’irradiation était délivrée au moyen d’un équipement à mégavoltage utilisant un fractionnement conventionnel (2 Gy par jour, 5 jours par semaine pendant 7 semaines et pour une dose totale 70-72 Gy). La chirurgie du site primitif de la tumeur et/ou du cou pouvait être envisagée à tout moment à l’issue de la CRT. Tous les patients du bras docétaxel de l’étude ont reçu une prophylaxie antibiotique. La survie globale (SG), critère d’évaluation principal de cette étude, était significativement plus longue (test du log-rank, p = 0,0058) dans le bras contenant le docétaxel que dans le bras PF (SG médiane : 70,6 mois versus 30,1 mois respectivement), avec une réduction de 30 % du risque de mortalité comparé au bras PF (risque relatif [RR] = 0,70, intervalle de confiance à 95 % [95 % IC] = 0,54-0,90) et un suivi global médian de 41,9 mois. La survie sans progression (SSP), critère d’évaluation secondaire, a montré une réduction de 29 % du risque de progression ou de décès et une amélioration de 22 mois de la SSP médiane (35,5 mois pour TPF et 13,1 mois pour PF). La significativité statistique était atteinte avec un RR = 0,71 ; 95 % IC 0,56-0,90 ; log-rank test, p = 0,004. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Efficacité du docétaxel en traitement d’induction des patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des VADS (analyse en intention de traiter)
Critères d’évaluation	Docétaxel + Cis + 5-FU N = 255	Cis + 5-FU N = 246
Survie globale médiane (mois)	70,6	30,1
(95 % IC)	(40,9-NA)	(20,9-51,5)
Risque relatif	0,70
(95 % IC)	(0,54-0,90)
Valeur de p^*	0,0058
Médiane de survie sans progression (mois)	35,5	13,1
(95 % IC)	(19,3-NA)	(10,6-20,2)
Risque relatif	0,71
(95 % IC)	(0,56-0,90)
Valeur de p^**	0,004
Réponse objective à la chimiothérapie [RC + RP] (%)	71,8	64,2
(95 % IC)	(65,8-77,2)	(57,9-70,2)
Valeur de p^***	0,070
Réponse objective au traitement (RC + RP) [chimiothérapie ± radiothérapie] (%)	76,5	71,5
(95 % IC)	(70,8-81,5)	(65,5-77,1)
Valeur de p^***	0,029

Un risque relatif inférieur à 1 est en faveur de docétaxel + cisplatine + 5-FU.

NA = non atteint.

^* Test log rank non ajusté.

^** test Log rank non ajusté pour les comparaisons multiples.

^*** Test du Chi² non ajusté pour les comparaisons multiples.

L’Agence du médicament européenne a dérogé à l’obligation de soumettre les résultats des études avec Taxotere dans les sous-populations pédiatriques dans le cancer du sein, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer de la prostate, le cancer gastrique, le cancer des voies aérodigestives supérieures, n’incluant pas les cancers nasopharyngés type II et III moins différenciés (cf Posologie et Mode d’administration pour une information sur l’utilisation dans les populations pédiatriques).

PHARMACOCINÉTIQUE

Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel ont été évalués chez des patients cancéreux après administration d’une dose de 20 à 115 mg/m², dans des essais de phase I. La cinétique du docétaxel est indépendante de la dose et correspond à un modèle à trois compartiments, avec des demi-vies de 4 minutes, 36 minutes et 11,1 heures pour les phases alpha, ß et gamma, respectivement. La phase tardive est due en partie à une sortie relativement lente du docétaxel du compartiment périphérique. Après administration d’une dose de 100 mg/m², sous forme d’une perfusion d’une heure, la concentration plasmatique moyenne atteint 3,7 µg/ml, avec une aire sous la courbe (AUC) de 4,6 h.µg/ml. Les valeurs moyennes de la clairance totale et du volume de distribution à l’équilibre étaient respectivement égales à 21 l/h/m² et 113 l. Les variations interindividuelles de la clairance totale étaient approximativement de 50 %. Le docétaxel se lie à plus de 95 % aux protéines plasmatiques.

Une étude portant sur le docétaxel marqué au C¹⁴ a été menée chez trois sujets cancéreux. Le docétaxel a été éliminé en sept jours dans l’urine et les fèces, après un processus de métabolisme oxydatif lié au cytochrome P450 du groupement ester tert-butylique. L’excrétion urinaire et fécale correspondait respectivement à 6 et 75 % de la radioactivité administrée. Environ 80 % de la radioactivité retrouvée dans les fèces est excrétée au cours des 48 premières heures sous forme de métabolites inactifs (un métabolite principal et trois métabolites secondaires) et de très faibles quantités de produit inchangé.

Une analyse pharmacocinétique a été réalisée sur une population de 577 patients. Les paramètres pharmacocinétiques estimés à l’aide du modèle étaient très proches de ceux qui avaient été déduits des essais de phase I. Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel n’ont pas varié en fonction de l’âge ni du sexe. Chez quelques sujets (n = 23) présentant une élévation modérée des taux d’ALAT et/ou d’ASAT (>= 1,5 fois la LSN) et des taux de phosphatases alcalines (>= 2,5 fois la LSN), la clairance corporelle totale moyenne a diminué de 27 % (cf Posologie et Mode d’administration). La clairance du docétaxel n’était pas modifiée chez les sujets présentant une rétention hydrique faible à modérée et il n’y a aucune donnée disponible chez les sujets ayant une rétention hydrique sévère.

Utilisé en association, le docétaxel ne modifie ni la clairance de la doxorubicine, ni le niveau plasmatique du doxorubicinol (un métabolite de la doxorubicine).

Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel, de la doxorubicine et du cyclophosphamide ne sont pas modifiés par leur coadministration.

Une étude de phase I évaluant l’effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel, et réciproquement, n’a démontré aucun effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel (Cmax et ASC), ni d’effet du docétaxel sur la pharmacocinétique du 5′-DFUR, un métabolite significatif de la capécitabine.

La clairance du docétaxel associé au cisplatine est similaire à celle observée en monothérapie. Le profil pharmacocinétique du cisplatine administré peu après la perfusion de docétaxel est similaire à celui observé avec le cisplatine seul.

L’association du docétaxel avec le cisplatine et le 5-fluorouracile chez 12 patients présentant des tumeurs solides n’a pas montré d’influence sur le profil pharmacocinétique de chacun des produits.

L’effet de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel administré avec une prémédication standard de dexaméthasone a été étudié chez 42 patients. Aucun effet de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel n’a été observé.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Le potentiel carcinogène du docétaxel n’a pas été étudié.

Le docétaxel s’est révélé mutagène dans les tests du micronoyau et d’aberration chromosomique in vitro sur des cellules CHO-K1 ainsi que dans le test du micronoyau in vivo chez la souris. Ni le test d’Ames ni l’essai de mutation génique CHO/HGPRT n’ont mis en évidence un effet mutagène du produit. Ces résultats concordent avec l’activité pharmacologique du docétaxel.

Des anomalies portant sur les testicules ont été observées dans les études chez les rongeurs et suggèrent que le docétaxel pourrait altérer la fertilité chez l’homme.

INCOMPATIBILITÉS

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités de manipulation

CONDITIONS DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C, dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.

Après ouverture du flacon :: Chaque flacon est à usage unique et doit être utilisé immédiatement après ouverture. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation sont de la responsabilité de l’utilisateur.

Après addition dans la poche de perfusion :: D’un point de vue microbiologique, la reconstitution/dilution doit être réalisée dans des conditions contrôlées et aseptiques, et le médicament devrait être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation sont de la responsabilité de l’utilisateur.; Après addition dans la poche de perfusion, comme recommandé, la solution de docétaxel pour perfusion est stable pendant 6 heures conservée à une température inférieure à 25 °C. Cette solution doit être utilisée dans les 6 heures (incluant l’heure d’administration de la perfusion IV).; De plus, la stabilité physicochimique en condition d’utilisation, de la solution pour perfusion, préparée selon les recommandations, a été démontrée dans des poches exemptes de PVC, jusqu’à 48 heures conservées entre 2 et 8 °C.; La solution pour perfusion de docétaxel est hypersaturée et peut, par conséquent, cristalliser dans le temps. En cas d’apparition de cristaux, la solution ne devra plus être utilisée et devra être jetée.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Taxotere est un agent antinéoplasique et, comme tous les autres composés potentiellement toxiques, doit être manipulé et préparé avec précautions. L’usage de gants est recommandé.

En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution pour perfusion de Taxotere, il convient de rincer immédiatement et soigneusement la peau à l’eau et au savon. En cas de contact d’une muqueuse avec la solution à diluer ou la solution pour perfusion Taxotere, il convient de laver immédiatement la région souillée, à grande eau.

Préparation pour l’administration intraveineuse :: Préparation de la solution pour perfusion :; Ne pas utiliser d’autres médicaments contenant du docétaxel se présentant sous 2 flacons (solution à diluer et solvant) avec ce médicament (Taxotere, qui contient seulement 1 flacon).; Taxotere solution à diluer pour perfusion ne requiert pas de dilution préalable avec un solvant et est prêt à être ajouté à la solution pour perfusion.; Chaque flacon est à usage unique et doit être utilisé immédiatement.; Si les flacons sont conservés au réfrigérateur, laisser reposer le nombre requis de boîtes de Taxotere solution à diluer pour perfusion à une température ne dépassant pas 25 °C pendant 5 minutes avant utilisation.; Plus d’un flacon de Taxotere solution à diluer pour perfusion peut être nécessaire pour obtenir la dose prescrite à un patient. Extraire de façon aseptique la quantité requise de Taxotere solution à diluer pour perfusion à l’aide d’une seringue graduée adaptée.; Dans un flacon de Taxotere, la concentration de docétaxel est de 20 mg/ml.; Le volume requis de Taxotere solution à diluer pour perfusion doit être injecté en une injection unique (en une seule fois) dans une poche ou un flacon de perfusion de 250 ml contenant soit une solution de glucose à 5 %, soit une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour injection.; Si une dose supérieure à 190 mg de docétaxel est requise, utiliser un volume plus important de vecteur de perfusion de sorte que la concentration en docétaxel de 0,74 mg/ml ne soit pas dépassée.; Mélanger manuellement la poche ou le flacon de perfusion par rotation manuelle.; La poche de solution pour perfusion doit être utilisée dans les 6 heures à une température ne dépassant pas 25 °C incluant l’heure de perfusion au patient.; Comme pour tous les médicaments administrés par voie parentérale, la solution pour perfusion de Taxotere doit être contrôlée visuellement avant toute utilisation ; les solutions contenant un précipité doivent être éliminées.; Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

AMM	EU/1/95/002/003 ; CIP 3400957656874 (2009, RCP rév 01.07.2010) 20 mg/1 ml.
	EU/1/95/002/004 ; CIP 3400957657765 (2009, RCP rév 01.07.2010) 80 mg/4 ml.
	EU/1/95/002/005 ; CIP 3400957756741 (2010, RCP rév 01.07.2010) 160 mg/8 ml.

Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9342877 (flacon à 20 mg/1 ml) : 174.60 euros.
	UCD 9342883 (flacon à 80 mg/4 ml) : 679.00 euros.
	UCD 9353964 (flacon à 160 mg/8 ml) : 1316.80 euros.
Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS.

Titulaire de l’AMM : Aventis Pharma SA.

sanofi-aventis France
1-13, bd Romain-Rolland. 75014 Paris
Info médic et pharmacovigilance :
Tél (n° Vert) : 08 00 39 40 00
Fax : 01 57 62 06 62