JAVLOR®

vinflunine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution à diluer pour perfusion à 25 mg/ml (stérile, limpide, incolore à jaune pâle) : Flacons (bouchon gris) de 2 ml et de 10 ml, boîtes unitaires.

COMPOSITION

	p ml
Vinflunine (DCI) ditartrate exprimé en vinflunine	25 mg

Excipient : eau ppi.

Un flacon de 2 ml contient 50 mg de vinflunine.

Un flacon de 10 ml contient 250 mg de vinflunine.

INDICATIONS

Javlor est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints de carcinome urothélial à cellules transitionnelles avancé ou métastatique après échec d’un traitement préalable à base de platine.

L’efficacité et la tolérance de la vinflunine n’ont pas été étudiées chez les patients avec un Performance Status (PS) >= 2.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Le traitement par vinflunine doit être instauré sous la responsabilité d’un médecin qualifié dans l’utilisation de la chimiothérapie anticancéreuse.

La neutropénie étant un effet indésirable fréquent de la vinflunine, il convient, avant chaque cycle, de surveiller de manière appropriée la numération formule sanguine afin de vérifier le nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (PNN).

Posologie :

La posologie recommandée est de 320 mg/m² de vinflunine administrée toutes les 3 semaines en perfusion intraveineuse de 20 minutes.

En cas de PS 1 (OMS/ECOG), ou de PS 0 avec antécédent d’irradiation pelvienne, le traitement doit être initié à la dose de 280 mg/m². Après le premier cycle, en l’absence de toute toxicité hématologique ayant entraîné un report de traitement ou une réduction de dose, la posologie sera augmentée à 320 mg/m² toutes les 3 semaines pour les cycles suivants.

Adaptation de doses en cas de toxicité :

Tableaux 1 : Adaptations de doses en cas de toxicité
Toxicité	Adaptation de doses
	Dose initiale de vinflunine : 320 mg/m²
(NCI CTC v 2.0)^*	1^er événement	2^e événement consécutif	3^e événement consécutif
Neutropénie grade 4 (PNN < 500/mm³) > 7 jours	280 mg/m²	250 mg/m²	Arrêt définitif du traitement
Neutropénie fébrile (PNN < 1000/mm³ et fièvre >= 38,5 °C)
Mucite ou constipation grade 2 >= 5 jours ou grade >= 3, quelle que soit la durée
Toute autre toxicité grade >= 3 (sauf vomissements ou nausées grade 3)

Toxicité	Adaptation de doses
	Dose initiale de vinflunine : 280 mg/m²
(NCI CTC v 2.0)^*	1^er événement	2^e événement consécutif
Neutropénie grade 4 (PNN < 500/mm³) > 7 jours	250 mg/m²	Arrêt définitif du traitement
Neutropénie fébrile (PNN < 1000/mm³ et fièvre >= 38,5 °C)
Mucite ou constipation grade 2 >= 5 jours ou grade >= 3, quelle que soit la durée
Toute autre toxicité grade >= 3 (sauf vomissements ou nausées grade 3)

^* National Cancer Institute, critères communs de toxicité (NCI-CTC)

Chez un patient dont le nombre de PNN est < 1000/mm³ ou le nombre de plaquettes est < 100 000/mm³ le jour de l’administration, il convient de retarder l’administration jusqu’à normalisation de ces paramètres (PNN >= 1000/mm³ et plaquettes >= 100 000/mm³). En l’absence de normalisation dans un délai de 2 semaines, le traitement sera arrêté définitivement.

En cas de neutropénie de grade 4 (PNN < 500/mm³) pendant plus de 7 jours ou de neutropénie fébrile, une adaptation de doses est recommandée (cf tableaux 1 ci-dessus). Le jour de l’administration, en cas de toxicité non hématologique de grade >= 2, le traitement devra être retardé jusqu’au retour à un grade 0 ou 1 ou au statut initial.

Populations particulières :

Insuffisance hépatique :

La pharmacocinétique de la vinflunine n’est pas modifiée chez les patients présentant les trois degrés d’insuffisance hépatique définis dans le tableau 2 ci-après (cf Pharmacocinétique) ; toutefois, les adaptations posologiques suivantes, fondées sur les modifications des paramètres biologiques hépatiques (élévation de gamma glutamyl transférases [GGT], transaminases, bilirubine) chez le patient insuffisant hépatique, après l’administration de vinflunine, sont recommandées :

Tableau 2 : Adaptations de doses en cas d’insuffisance hépatique
Degré et posologie	Degré 1 320 mg/m²	Degré 2 250 mg/m²	Degré 3 200 mg/m²
Score Child-Pugh	–	A	B
	–	ou	ou
Taux de prothrombine	> 70 %VN	>= 60 %VN	>= 50 %VN
	et	et	et
Bilirubine	> LSN et <= 1,5 × LSN	> 1,5 × LSN et <= 3 × LSN	> 3 × LSN
	et/ou	et	et
Transaminases	> 1,5 × LSN et <= 2,5 × LSN	> LSN	> LSN
	et/ou	et/ou	et
GGT	> LSN et <= 5 × LSN	> 5 × LSN	> LSN

VN : valeur normale

LSN : limite supérieure à la normale

La vinflunine n’a pas été évaluée chez les patients présentant un score C de Child-Pugh, ni chez les patients présentant un taux de prothrombine < 50 % VN ou un taux de bilirubine > 5 × LSN ou des taux de transaminases > 6 × LSN ou un taux de GGT > 15 × LSN.

Insuffisance rénale :: Dans les études cliniques, les patients dont la clairance de la créatinine (Clcr) était > 60 ml/min ont été inclus et traités à la dose recommandée.; Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (40 ml/min <= Clcr <= 60 ml/min), la dose recommandée est de 280 mg/m² toutes les 3 semaines.; Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (20 ml/min > Clcr < 40 ml/min), la dose recommandée est de 250 mg/m² toutes les 3 semaines (cf Pharmacocinétique).

Patients âgés (> 65 ans) :: Dans les études cliniques, 103 patients âgés de 75 ans ou plus et 374 patients âgés de 65 ans ou plus et de moins de 75 ans ont été traités à la dose recommandée de vinflunine. Aucune différence significative n’a été observée en termes de tolérance entre ces deux tranches d’âge. Aucune recommandation posologique particulière n’est requise chez les patients âgés.

Utilisation pédiatrique :: Utilisation chez l’enfant : il n’y a pas d’indication spécifique pour l’utilisation de Javlor chez les enfants.

Mode d’administration :

Javlor doit être dilué avant administration. Javlor est à usage unique.

Pour les instructions concernant la dilution avant administration : cf Modalités de manipulation et d’élimination.

Javlor doit être administré uniquement par voie intraveineuse. L’administration intrathécale de Javlor pourrait être fatale.

Javlor doit être administré en perfusion intraveineuse de 20 minutes et non en bolus intraveineux rapide.

Des voies d’abord périphériques ou un cathéter central peuvent être utilisés pour l’administration de vinflunine. Perfusée dans une veine périphérique, la vinflunine peut induire une irritation veineuse (cf Mises en garde et Précautions d’emploi). En cas de petites veines ou de veines sclérosées, de lymphoedème, de ponction veineuse récente dans la même veine, l’utilisation d’un cathéter central doit être privilégiée. Afin d’éviter les extravasations, il est important de s’assurer que l’aiguille est correctement introduite avant de commencer la perfusion.

Afin de rincer la veine, l’administration de Javlor solution diluée doit toujours être suivie de l’administration d’un volume au moins égal de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou de glucose à 50 mg/ml (5 %).

Pour les instructions détaillées concernant l’administration : cf Modalités de manipulation et d’élimination.

Traitements concomitants recommandés :: Afin de prévenir la constipation, la prise de laxatifs et la mise en place de mesures diététiques, dont une hydratation orale, sont recommandées du jour 1 au jour 5 ou 7 de chaque cycle d’administration de vinflunine (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité connue à la substance active ou à d’autres vinca-alcaloïdes.
Infection sévère actuelle ou récente (dans les 2 semaines).
Nombre de polynucléaires neutrophiles initial < 1500/mm³ ou nombre de plaquettes < 100 000/mm³.
Allaitement (cf Grossesse et Allaitement).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Toxicité hématologique :: La neutropénie est un effet indésirable fréquent de la vinflunine. La numération formule sanguine doit faire l’objet d’une surveillance appropriée afin de vérifier le nombre de PNN avant chaque administration de vinflunine.; La dose recommandée doit être réduite chez les patients qui développent une toxicité hématologique de grade > 3 (cf Posologie et Mode d’administration).; La vinflunine ne doit pas être administrée lorsque le nombre de PNN est < 1000/mm³ et/ou de plaquettes est < 100 000/mm³.

Affections gastro-intestinales :: Une constipation sévère a été observée chez 15,3 % des patients traités. La constipation est réversible et non cumulative. Des mesures diététiques spécifiques telles que l’hydratation orale et l’administration de laxatifs du jour 1 au jour 5 ou 7 de chaque cycle doivent être mises en place. Les patients à haut risque de constipation (traitement concomitant par opiacés, carcinome péritonéal, masse abdominale, antécédent de chirurgie abdominale lourde) doivent recevoir du polyéthylène glycol du jour 1 au jour 7 de chaque cycle, à raison d’une prise par jour le matin avant le petit déjeuner. En cas de constipation de grade 2 pendant plus de 5 jours ou de grade >= 3, quelle que soit la durée, la dose de vinflunine doit être adaptée (cf Posologie et Mode d’administration).; En cas de toxicité gastro-intestinale de grade >= 3 (sauf vomissements ou nausées) ou de mucite (de grade 2 pendant plus de 5 jours et de grade >= 3, quelle que soit la durée), une adaptation posologique est requise (cf Posologie et Mode d’administration).

Affections cardiaques :: Quelques épisodes d’allongement de l’intervalle QT ont été observés après l’administration de vinflunine. Cet effet pourrait conduire à un risque accru d’arythmies ventriculaires bien qu’aucune arythmie ventriculaire n’ait été observée avec la vinflunine. Néanmoins la vinflunine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un risque élevé d’arythmie cardiaque (par exemple : insuffisance cardiaque congestive, antécédent connu d’allongement de l’intervalle QT, hypokaliémie) ; cf Effets indésirables. L’utilisation concomitante d’au moins deux médicaments allongeant l’intervalle QT/QTc n’est pas recommandée (cf Interactions).; Une attention particulière est recommandée en cas d’administration de vinflunine chez des patients ayant un antécédent connu d’infarctus du myocarde, d’ischémie myocardique ou d’angor (cf Effets indésirables). Des événements cardiaques ischémiques peuvent survenir, notamment chez les patients souffrant d’une maladie cardiaque sous-jacente. Les patients traités par vinflunine doivent donc faire l’objet d’une surveillance médicale attentive à la recherche de troubles cardiaques. Une prudence accrue est requise chez les patients présentant un antécédent cardiaque et le rapport bénéfice/risque devra être régulièrement et rigoureusement évalué. L’arrêt de la vinflunine doit être envisagé chez les patients développant une ischémie cardiaque.

Insuffisance hépatique :: La dose recommandée doit être réduite chez les patients atteints d’insuffisance hépatique de degrés 2 ou 3 définis dans le tableau 2 ci-dessus (cf Posologie et Mode d’administration).

Insuffisance rénale :: La dose recommandée doit être réduite chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou sévère (cf Posologie et Mode d’administration).

Autres :: L’utilisation concomitante de vinflunine avec des inhibiteurs ou avec des inducteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée (cf Interactions).; Lorsqu’elle est perfusée dans une veine périphérique, la vinflunine peut induire une irritation veineuse de grade 1 (22 % des patients, 14,1 % des cycles), de grade 2 (11,0 % des patients, 6,8 % des cycles) ou de grade 3 (0,8 % des patients, 0,2 % des cycles). Tous les cas ont été résolus rapidement sans arrêt du traitement. Il convient de se conformer aux instructions concernant l’administration décrites à la rubrique Modalités manipulation/élimination.; Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace au cours du traitement et jusqu’à 3 mois après la dernière administration de vinflunine (cf Grossesse et Allaitement).

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Les études in vitro ont montré que la vinflunine n’a pas d’effet inducteur sur l’activité des CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4 ni d’effets inhibiteur sur l’activité des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4.

Les études in vitro ont montré que la vinflunine est un substrat de la Pgp comme les autres vinca-alcaloïdes, mais avec une plus faible affinité. Les risques d’interactions cliniquement significatives sont donc peu probables.

Aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée chez les patients traités simultanément par vinflunine et par cisplatine, carboplatine, capécitabine, doxorubicine ou gemcitabine.

Au cours d’une étude de phase I, la coadministration de kétoconazole (un puissant inhibiteur du CYP3A4) administré à la dose de 400 mg par voie orale une fois par jour pendant 8 jours a entraîné une augmentation de 30 % et de 50 % de l’exposition sanguine à la vinflunine et à son métabolite 4-O-déacétyl-vinflunine (DVFL) respectivement.

L’utilisation concomitante de la vinflunine avec des inhibiteurs (tels que ritonavir, kétoconazole, itraconazole ou jus de pamplemousse) ou des inducteurs (tels que rifampicine ou Hypericum perforatum [millepertuis]) puissants du CYP3A4 doit donc être évitée car ceux-ci pourraient augmenter ou diminuer les concentrations de vinflunine et de DVFL (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Pharmacocinétique).

L’utilisation concomitante de la vinflunine et d’autres médicaments allongeant l’intervalle QT/QTc doit être évitée (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Une interaction pharmacocinétique entre la vinflunine et la doxorubicine pégylée/liposomale a été observée, entraînant une augmentation apparente de 15 % à 30 % de l’exposition à la vinflunine et une diminution apparente de 2 à 3 fois de l’aire sous la courbe (AUC) de la doxorubicine, tandis que les concentrations du métabolite, le doxorubicinol, n’étaient pas affectées. Les résultats d’une étude in vitro suggèrent que ces modifications pourraient être liées à une adsorption de la vinflunine sur les liposomes et à une distribution sanguine modifiée des deux molécules. La prudence est par conséquent requise en cas d’utilisation de ce type d’association.

Une étude in vitro a suggéré une possible interaction (légère inhibition du métabolisme de la vinflunine) avec le paclitaxel et le docétaxel (substrats du CYP3). Aucune étude clinique spécifique de l’association de la vinflunine avec ces molécules n’a été conduite.

L’utilisation concomitante d’opiacés pourrait augmenter le risque de constipation.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Aucune donnée sur l’utilisation de vinflunine chez la femme enceinte n’est disponible. Les études chez l’animal ont montré une embryotoxicité et une tératogénicité (cf Sécurité préclinique). Sur la base des résultats des études animales et de l’action pharmacologique du médicament, il existe un risque potentiel d’anomalies embryonnaires et foetales. La vinflunine ne doit pas être utilisée au cours de la grossesse, à moins d’une nécessité absolue. En cas de survenue d’une grossesse pendant le traitement, la patiente doit être informée du risque pour le foetus et doit faire l’objet d’une surveillance attentive. Une consultation génétique doit être envisagée. Une telle consultation est également recommandée pour les patientes qui souhaitent avoir des enfants après le traitement.

Fertilité :

Les hommes et les femmes doivent prendre des mesures contraceptives appropriées jusqu’à 3 mois après l’arrêt du traitement. Avant le traitement, les patients doivent se renseigner sur les possibilités de conservation de sperme car le traitement par vinflunine peut provoquer une stérilité irréversible.

Allaitement :

L’excrétion de vinflunine ou de ses métabolites dans le lait maternel n’est pas connue. Compte tenu d’éventuels effets délétères sur le nourrisson, l’allaitement est contre-indiqué au cours du traitement par vinflunine (cf Contre-indications).

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Les patients doivent toutefois être informés qu’ils ne doivent pas conduire de véhicules ou utiliser de machines s’ils présentent un effet indésirable ayant un impact potentiel sur la capacité à réaliser ces activités (par exemple les étourdissements et la syncope sont fréquents).

EFFETS INDÉSIRABLES

Dans le cadre de deux études de phase 2 et une étude de phase 3 menées chez des patients atteints de carcinome urothélial à cellules transitionnelles (450 patients traités par vinflunine), les effets indésirables imputables au traitement le plus fréquemment rapportés consistaient en des affections hématologiques, principalement à type de neutropénie, anémies ; des affections gastro-intestinales, en particulier constipation, anorexie, nausées, stomatites/mucites, vomissements, douleurs abdominales et diarrhées ; et des troubles généraux tels que asthénie/fatigue.

Les effets indésirables sont listés ci-après par système classe-organe, fréquence et grade de sévérité (NCI CTC version 2.0). La fréquence des effets indésirables est définie selon la convention ci-après : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100) ; rare (>= 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 3 : Effets indésirables observés chez les patients atteints de carcinome urothélial à cellules transitionnelles traités par vinflunine
Fréquence	Effets indésirables	Grade NCI le plus sévère par patient (%)
Fréquence	Effets indésirables	Tous grades	Grade 3-4
Infections et infestations :
Fréquent	Infection neutropénique	3,8	3,8
Fréquent	Infection (virale, bactérienne, fongique)	8,0	3,3
Peu fréquent	Neutropénie septique	0,2	0,2
Affections du système hématologique et lymphatique :
Très fréquent	Neutropénie	79,6	54,6
	Leucopénie	84,5	45,2
	Anémie	92,8	17,3
	Thrombocytopénie	53,5	4,9
Fréquent	Neutropénie fébrile	6,7	6,7
Affections du système immunitaire :
Fréquent	Hypersensibilité	1,8	0,2
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Très fréquent	Anorexie	34,4	2,7
Fréquent	Déshydratation	4,4	2,0
Affections psychiatriques :
Fréquent	Insomnie	5,1	0,2
Affections du système nerveux :
Très fréquent	Neuropathie périphérique sensitive	10,2	0,9
Fréquent	Syncope	1,1	1,1
	Céphalée	6,2	0,7
	Étourdissement	5,3	0,4
	Névralgie	6,0	0,4
	Dysgueusie	3,1	0
	Neuropathie	2,0	0
Peu fréquent	Neuropathie motrice périphérique	0,7	0
Affections de l’oreille et du labyrinthe :
Fréquent	Douleur auriculaire	1,3	0
Peu fréquent	Vertige	0,9	0,4
Peu fréquent	Acouphène	0,9	0
Affections cardiaques :
Fréquent	Tachycardie	1,8	0,2
Peu fréquent	Ischémie myocardique	0,7	0,7
Peu fréquent	Infarctus du myocarde	0,2	0,2
Affections vasculaires :
Fréquent	Hypertension	3,3	1,8
	Thrombose veineuse	3,3	0,4
	Hypotension	1,1	0,2
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Fréquent	Dyspnée	4,2	0,4
Fréquent	Toux	2,7	0
Peu fréquent	Syndrome de détresse respiratoire aiguë	0,2	0,2
Peu fréquent	Douleur pharyngolaryngée	0,9	0
Affections gastro-intestinales :
Très fréquent	Constipation	54,9	15,3
	Douleur abdominale	22,2	4,9
	Vomissement	27,3	2,9
	Nausée	40,9	2,9
	Stomatite	26,9	2,7
	Diarrhée	12,9	0,9
Fréquent	Iléus	2,6	2,2
	Dysphagie	2,0	0,4
	Affection buccale	5,7	0,2
	Dyspepsie	5,6	0,2
Peu fréquent	Odynophagie	0,4	0,2
	Affections gastriques	0,8	0
	OEsophagite	0,4	0,2
	Affections gingivales	0,7	0
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés :
Très fréquent	Alopécie	28,7	NA
Fréquent	Réaction cutanée	3,3	0
	Prurit	1,5	0
	Hyperhidrose	1,1	0
Peu fréquent	Sécheresse cutanée	0,9	0
Affections musculosquelettiques et systémiques :
Très fréquent	Myalgie	16,4	3,1
Fréquent	Arthralgie	8,7	0,7
	Douleur dorsale	4,9	0,4
	Douleur au niveau de la mâchoire	3,3	0,0
	Faiblesse musculaire	2,2	0,9
	Douleur aux extrémités	3,3	0
	Douleur osseuse	2,4	0
	Douleur musculosquelettique	2,0	0
Affections rénales et des voies urinaires :
Peu fréquent	Insuffisance rénale	0,2	0,2
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
Très fréquent	Asthénie/fatigue	56,2	15,8
	Réaction au site d’injection	33,5	0,4
	Pyrexie	10,9	0,4
Fréquent	Douleur thoracique	4,6	0,9
	Frisson	2,2	0,2
	Douleur	3,6	0,2
	OEdème	1,4	0
Peu fréquent	Extravasation	0,7	0
Investigations :
Très fréquent	Perte de poids	24,0	0,4
Peu fréquent	Élévation des transaminases	0,6	0
Peu fréquent	Prise de poids	0,2	0

Effets indésirables dans les autres indications :

Les effets indésirables potentiellement sévères survenus chez des patients atteints de carcinome urothélial à cellules transitionnelles ou d’un autre cancer que celui de l’indication et les effets de classe des vinca-alcaloïdes sont présentés ci-dessous :

Affections du système hématologique et lymphatique :
Une neutropénie de grade 3/4 a été observée chez 54,6 % des patients. Les anémies sévères et les thrombocytopénies sévères ont été moins fréquentes (respectivement 17,3 % et 4,9 %). Une neutropénie fébrile définie par un nombre de PNN < 1000/mm³ et une fièvre >= 38,5 °C d’origine inconnue sans infection clinique documentée microbiologiquement (NCI CTC version 2.0) ont été observées chez 6,7 % des patients. Une infection associée à une neutropénie de grade 3/4 a été observée chez 4,2 % des patients.
Au total, 6 patients (1,3 % de la population traitée) présentant une neutropénie sont décédés suite à une complication infectieuse.
Affections gastro-intestinales : la constipation est un effet de classe des vinca-alcaloïdes : 15,3 % des patients ont présenté une constipation sévère au cours du traitement par vinflunine. Un iléus de grade 3/4 a été observé chez 2,7 % des patients et a été réversible sous traitement médical. La constipation nécessite une prise en charge médicale (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Affections du système nerveux : la neuropathie périphérique sensitive est un effet de classe des vinca-alcaloïdes. 0,2 % des patients ont présenté un événement de grade 3. Tous se sont résolus au cours de l’étude.
Affections cardiovasculaires :
Les effets cardiaques font partie des effets de classe connus des vinca-alcaloïdes. Des ischémies myocardiques ou des infarctus du myocarde sont survenus chez 0,6 % des patients, dont la plupart présentaient une maladie cardiovasculaire préexistante ou des facteurs de risque. Un patient est décédé dans les suites d’un infarctus du myocarde et un autre d’un arrêt cardiopulmonaire.
Peu d’épisodes d’allongement de l’intervalle QT ont été observés après l’administration de vinflunine.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Des épisodes de dyspnée, rarement sévères (grade 3/4 : 0,4 %), ont été observés chez 3,6 % des patients.
Un bronchospasme a été rapporté chez un patient traité par vinflunine dans un contexte différent de celui de l’indication.
Affections oculaires : un cas de vision trouble et un cas de baisse de l’acuité visuelle ont été rapportés.
Affections endocriniennes : trois cas suspects de syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIHAD) ont été rapportés chez des patients traités par vinflunine dans un contexte différent de celui de l’indication.

SURDOSAGE

Le principal effet toxique secondaire à un surdosage à la vinflunine est la myélosuppression, associée à un risque d’infection sévère.
Il n’existe pas d’antidote connu en cas de surdosage à la vinflunine. En cas de surdosage, le patient doit être maintenu dans une unité spécialisée et ses fonctions vitales doivent être étroitement surveillées. D’autres mesures appropriées doivent être prises, telles que des transfusions sanguines, l’administration d’antibiotiques et de facteurs de croissance.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : vinca-alcaloïdes et analogues (code ATC : L01CA05).

La vinflunine se lie à la tubuline au niveau ou à proximité des sites de liaison des vinca-alcaloïdes en inhibant sa polymérisation en microtubules, ce qui entraîne la suppression du processus de tapis roulant, perturbe la dynamique des microtubules, arrête les cellules en mitose et induit la mort cellulaire par apoptose. La vinflunine in vivo démontre une activité antitumorale significative, aussi bien en termes de prolongation de la survie que d’inhibition de la croissance tumorale, sur un large spectre de xénogreffes de tumeurs humaines implantées chez la souris.

Essais cliniques :: Une étude de phase 3 et deux études de phase 2 étayent l’utilisation de Javlor pour le traitement de deuxième ligne du carcinome urothélial à cellules transitionnelles avancé ou métastatique après échec d’un traitement préalable à base de platine. Dans les deux études cliniques de phase 2, multicentriques, non randomisées, ouvertes, un total de 202 patients a été traité par vinflunine.; Dans l’étude clinique de phase 3, multicentrique, ouverte, contrôlée, 253 patients ont été randomisés dans le bras vinflunine + traitement symptomatique optimal (Best Supportive Care : BSC) et 177 dans le bras BSC. La survie globale médiane a été de 6,9 mois dans le bras vinflunine + BSC versus 4,6 mois dans le bras BSC, sans atteindre de différence statistique significative ; avec un risque relatif de 0,88 (95 % IC 0,69-1,12). Toutefois, une différence statistiquement significative a été observée sur la survie sans progression, dont la médiane a été de 3,0 mois dans le bras vinflunine + BSC versus 1,5 mois dans le bras BSC (p = 0,0012).; De plus, une analyse multivariée prévue au protocole réalisée sur la population ITT a démontré que la vinflunine a un effet thérapeutique statistiquement significatif (p = 0,036) sur la survie globale quand les facteurs pronostiques (PS, envahissement viscéral, phosphatases alcalines, hémoglobine, irradiation pelvienne) sont pris en considération, avec un risque relatif de 0,77 (95 % IC 0,61-0,98). Une différence statistiquement significative sur la survie globale (p = 0,040) a également été observée dans la population éligible (correspondant à l’exclusion de 13 patients inclus malgré des violations initiales majeures du protocole et cliniquement significatives et qui donc n’étaient pas éligibles au traitement) ; avec un risque relatif de 0,78 (95 % IC 0,61-0,99). Cette population éligible est la plus pertinente pour l’analyse d’efficacité car elle reflète au mieux la population prévue pour ce traitement.; L’efficacité a été démontrée aussi bien chez les patients prétraités par cisplatine que chez les patients n’ayant pas reçu de traitement antérieur par cisplatine.; Dans la population éligible, l’analyse en sous-groupe en fonction du traitement antérieur par cisplatine sur la survie globale versus BSC a montré un risque relatif de 0,64 ([95 % IC 0,40-1,03] ; p = 0,0821) chez les patients non prétraités par cisplatine et de 0,80 ([95 % IC 0,60-1,06] ; p = 0,1263) chez les patients prétraités par cisplatine. Une fois ajusté sur les facteurs pronostiques, l’analyse de la survie globale sur ces mêmes populations a montré un risque relatif de 0,53 ([95 % IC 0,32-0,88] ; p = 0,0143) et de 0,70 ([95 % IC 0,53-0,94) ; p = 0,0174), respectivement.; Dans l’analyse en sous-groupe en fonction du traitement antérieur par cisplatine sur la survie sans progression versus BSC, les résultats ont montré un risque relatif de 0,55 ([95 % IC 0,34-0,89] ; p = 0,0129) chez les patients non prétraités par cisplatine et de 0,64 ([95 % IC 0,48-0,85] ; p = 0,0040) chez les patients prétraités par cisplatine. Une fois ajusté sur les facteurs pronostiques, l’analyse de la survie sans progression sur ces mêmes populations a montré un risque relatif de 0,51 ([95 % IC 0,31-0,86] ; p = 0,0111) et de 0,63 ([95 % IC 0,48-0,84] ; p = 0,0016), respectivement.

PHARMACOCINÉTIQUE

L’exposition sanguine (AUC) à la vinflunine augmente proportionnellement à la dose administrée de 30 à 400 mg/m² (gamme de doses explorées). L’AUC de la vinflunine est significativement corrélée aux sévérités de leucopénie, de neutropénie et de fatigue.

Distribution :: La vinflunine se distribue très peu dans les éléments figurés sanguins (ratio sang/plasma : 0,80 ± 0,12) et en particulier dans les plaquettes sanguines. La liaison aux protéines plasmatiques est modérée (67,2 % ± 1,1) et concerne essentiellement les lipoprotéines (surtout les HDL) et l’albumine. La liaison n’est pas saturable aux concentrations de vinflunine observées chez le patient. La liaison à l’alpha-1-glycoprotéine acide et aux plaquettes est négligeable (< 5 %). Le volume apparent de distribution est important (2422 l ± 676, environ 35 l/kg) et suggère une importante distribution tissulaire.

Métabolisme :: Tous les métabolites identifiés sont formés par l’isoforme CYP3A4 des cytochromes P450, excepté la 4-O-déacetyl vinflunine (DVFL), qui est formée par de multiples estérases. Elle est le seul métabolite actif et le métabolite principal circulant.

Élimination :: L’élimination de vinflunine suit une décroissance multiexponentielle avec une demi-vie terminale (T½ ) proche de 40 h. La DVFL est formée lentement et éliminée plus lentement que la VFL (T½ d’environ 120 h).; La vinflunine et ses métabolites sont éliminés principalement dans les selles (2/3) et les urines (1/3).; La clairance totale sanguine calculée par analyse de population (372 patients et 656 profils) est de 40 l/h avec une faible variabilité inter et intra-individuelle (coefficient de variation CV = 25 % et 8 % respectivement).

Pharmacocinétique des populations particulières :

Insuffisance hépatique : aucune modification de la pharmacocinétique de la vinflunine ou de la DVFL n’a été observée chez 25 patients présentant divers degrés d’insuffisance hépatique comparativement aux patients ayant une fonction hépatique normale. Ceci est confirmé par l’analyse pharmacocinétique de population (absence de relation entre la clairance de vinflunine et les marqueurs biologiques de l’insuffisance hépatique). Cependant, des ajustements de dose sont recommandés chez les patients insuffisants hépatiques des degrés 2 ou 3 (cf Posologie et Mode d’administration).
Insuffisance rénale : une étude pharmacocinétique de phase I chez des patients présentant une insuffisance rénale est en cours. Une analyse intermédiaire sur 13 patients ayant une insuffisance modérée (Clcr comprise entre 40 et 60 ml/min) et 9 patients ayant une insuffisance sévère (Clcr comprise entre 20 et 40 ml/min) a montré que l’élimination de vinflunine et de DVFL est ralentie quand la Clcr est diminuée. Ceci est confirmé par l’analyse de pharmacocinétique de population (56 patients avec une Clcr comprise entre 20 ml/min et 60 ml/min) montrant que la clairance de la créatinine influe sur la clairance de vinflunine (formule de Cockcroft et Gault). Les ajustements de dose sont recommandés chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée ou sévère (cf Posologie et Mode d’administration).
Autres : une analyse de pharmacocinétique de population a montré que ni le sexe ni l’indice de Performance Status (score ECOG) n’a d’impact sur la clairance de vinflunine, qui est directement proportionnelle à la surface corporelle.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Chez le rat, les études d’imagerie ont montré que les concentrations de la vinflunine augmentent rapidement et sont plus élevées dans les poumons, les reins, le foie, les glandes salivaires et endocrines et le tube digestif que dans le sang.

Les données précliniques montrent que la vinflunine induit une neutropénie modérée à sévère et une anémie légère dans toutes les espèces étudiées, et une toxicité hépatique chez le chien et chez le rat (caractérisée par des élévations dose-dépendantes des transaminases hépatiques et des nécroses hépatiques-altérations hépatocellulaires à fortes doses). Ces effets toxiques sont dose-dépendants et complètement ou partiellement réversibles un mois après l’arrêt du traitement. La vinflunine n’a pas induit de neuropathie périphérique chez l’animal. La vinflunine est clastogène (provoque des cassures chromosomiques) dans le test du micronoyau in vivo chez le rat et mutagène et clastogène dans le test du lymphome de souris (sans activation métabolique).

Le potentiel cancérogène de la vinflunine n’a pas été étudié.

Dans les études de reproduction, la vinflunine est embryolétale et tératogène chez le lapin et chez le rat. Dans les études de développement pré et postnatal chez le rat, la vinflunine a provoqué des malformations de l’utérus et du vagin chez 2 femelles. La vinflunine à montré des effets délétères sur l’accouplement et/ou l’implantation ovulaire ainsi qu’une diminution importante du nombre d’embryons.

INCOMPATIBILITÉS

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités manipulation/élimination.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation du flacon non ouvert :: 3 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.

Solution diluée :

La stabilité physicochimique a été démontrée pour le médicament dilué dans les conditions suivantes :

à l’abri de la lumière dans des poches de perfusion en polyéthylène ou chlorure de polyvinyle jusqu’à 6 jours au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) ou jusqu’à 24 heures à 25 °C ;
en cas d’exposition à la lumière dans la tubulure de perfusion en polyéthylène ou chlorure de polyvinyle à 25 °C jusqu’à 1 heure.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après dilution. Si l’utilisation n’est pas immédiate, les conditions et la durée de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l’utilisateur, et ne devraient normalement pas excéder 24 heures entre 2 °C et 8 °C, sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Précautions générales pour la préparation et l’administration :: La vinflunine est un médicament anticancéreux cytotoxique et, comme avec d’autres molécules potentiellement toxiques, la prudence est requise lors de la manipulation de Javlor. La procédure concernant la manipulation et l’élimination correctes des médicaments anticancéreux doit être appliquée. Toutes les procédures de transfert doivent respecter strictement des techniques aseptiques, de préférence en utilisant une hotte à flux laminaire vertical. L’utilisation de gants, de lunettes de sécurité et de vêtements protecteurs est recommandée.; En cas de contact avec la peau, celle-ci devra être lavée immédiatement et abondamment avec de l’eau et du savon. En cas de contact avec les muqueuses, celles-ci devront être abondamment rincées à l’eau. Javlor solution pour perfusion doit être préparé et administré uniquement par un personnel formé de manière appropriée à la manipulation des agents cytotoxiques. Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler Javlor. Javlor est à usage unique.

Reconstitution de la solution à diluer pour perfusion :: Le volume de Javlor, solution à diluer pour perfusion, correspondant à la dose de vinflunine calculée doit être mélangé dans une poche de 100 ml de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Une solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5 %) peut également être utilisée.

Mode d’administration :

Voie intraveineuse uniquement.

Après reconstitution de Javlor, solution à diluer pour perfusion, la solution doit être administrée comme suit :

Un abord veineux doit être mis en place pour une poche de 500 ml de solution de chlorure pour perfusion de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou de glucose à 50 mg/ml (5 %) :
- partie supérieure de l’avant-bras ou cathéter veineux central ;
- les veines du dos de la main et celles proches des articulations doivent être évitées.
La perfusion intraveineuse doit être débutée avec la moitié de la poche de 500 ml de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou de glucose à 50 mg/ml (5 %), c’est-à-dire 250 ml, à un débit libre afin de rincer la veine.
Javlor, solution pour perfusion, doit être placé en dérivation sur le port d’injection latéral le plus proche de la poche de 500 ml afin de continuer à diluer Javlor pendant l’administration.
Javlor, solution pour perfusion, doit être perfusé en 20 minutes.
La perméabilité doit être évaluée fréquemment et les précautions pour éviter les extravasations doivent être maintenues pendant toute la durée de la perfusion.
Après la fin de la perfusion de Javlor, les 250 ml restants de la poche de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou de glucose à 50 mg/ml (5 %) doivent être passés à un débit de 300 ml/h. Afin de rincer la veine, l’administration de Javlor, solution pour perfusion, doit toujours être suivie de l’administration d’un volume au moins égal de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou de glucose à 50 mg/ml (5 %).

Élimination :: Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur pour les médicaments cytotoxiques.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription hospitalière.
Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMM	EU/1/09/550/001 ; CIP 3400939642826 (flacon 2 ml).
	EU/1/09/550/005 ; CIP 3400939643076 (flacon 10 ml).

Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9344853 (flacon de 2 ml) : 170.00 euros.
	UCD 9344847 (flacon de 10 ml) : 850.00 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %. Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS.

PIERRE FABRE MÉDICAMENT
Laboratoires PIERRE FABRE ONCOLOGIE
45, place Abel-Gance. 92100 Boulogne
Info médic :
La Chartreuse. 81106 Castres cdx
Tél : 08 00 32 12 73
Pharmacovigilance :
Tél : 01 49 10 96 18 (ligne directe)

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