COMBODART®

dutastéride, tamsulosine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Gélule à 0,5 mg/0,4 mg (oblongue, avec « GS 7CZ » imprimé à l’encre noire ; corps brun et tête orange) contenant des microgranules à libération modifiée de chlorhydrate de tamsulosine et une capsule molle de dutastéride :
Flacons de 7 et de 30, boîtes unitaires.Modèle hospitalier : Flacon de 90, boîte unitaire.

COMPOSITION

	p gélule
Dutastéride (DCI)	0,5 mg
Tamsulosine (DCI) chlorhydrate	0,4 mg
(soit en tamsulosine : 0,367 mg/gélule)

Excipients :

Capsule molle de dutastéride : mono/diglycérides d’acide caprylique/caprique, butylhydroxytoluène (E 321). Enveloppe de la capsule : gélatine, glycérol, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer jaune (E 172), triglycérides à chaîne moyenne, lécithine.

Microgranules de tamsulosine : cellulose microcristalline, dispersion à 30 % de copolymère d’acide méthacrylique et d’acrylate d’éthyle (1:1) [contient également du polysorbate 80 et du laurilsulfate de sodium], talc, citrate de triéthyle.

Enveloppe de la gélule : hypromellose, carraghénanes (E 407), chlorure de potassium, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer rouge (E 172), jaune orangé S (E110), cire de carnauba, amidon de maïs. Encres noires (SW-9010 ou SW-9008) : gomme laque, propylèneglycol, oxyde de fer noir (E 172), hydroxyde de potassium (encre noire SW-9008 uniquement).

Teneur en jaune orangé S : moins de 0,1 mg/gélule.

INDICATIONS

Traitement des symptômes modérés à sévères de l’hypertrophie bénigne de la prostate (HBP).
Réduction du risque de rétention aiguë d’urine (RAU) et de chirurgie chez les patients ayant des symptômes modérés à sévères de l’HBP.

Pour les informations sur les effets du traitement et les populations étudiées au cours des essais cliniques, cf Pharmacodynamie.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Adultes (incluant les patients âgés) :: Il est recommandé de prendre une gélule de Combodart (0,5 mg/0,4 mg) par voie orale environ 30 minutes après le même repas tous les jours. Les gélules doivent être avalées entières, et ne doivent pas être mâchées ou ouvertes car le contact avec le contenu de la capsule de dutastéride incluse dans la gélule peut entraîner une irritation de la muqueuse oropharyngée.; Si cela s’avère opportun, Combodart peut être utilisé pour remplacer l’administration concomitante de dutastéride et de chlorhydrate de tamsulosine dans le cadre d’une bithérapie en cours afin de simplifier le traitement.; Si cela est adapté cliniquement, il peut être envisagé de passer directement d’un traitement par le dutastéride ou par le chlorhydrate de tamsulosine en monothérapie à un traitement par Combodart.

Insuffisance rénale :: La pharmacocinétique du dutastéride – tamsulosine n’a pas été étudiée chez l’insuffisant rénal. Toutefois, il n’est pas nécessaire de prévoir une adaptation de la posologie chez les insuffisants rénaux (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Pharmacocinétique).

Insuffisance hépatique :: La pharmacocinétique du dutastéride-tamsulosine n’a pas été étudiée chez l’insuffisant hépatique. Des précautions doivent ainsi être prises chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Pharmacocinétique).; Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, l’utilisation de Combodart est contre-indiquée (cf Contre-indications).

CONTRE-INDICATIONS

Femme, enfant et adolescent (cf Grossesse et Allaitement).
Hypersensibilité au dutastéride, aux autres inhibiteurs de la 5-alpha réductase, à la tamsulosine (y compris en cas d’angioedème induit par la tamsulosine) ou à l’un des excipients.
Antécédents d’hypotension orthostatique.
Insuffisance hépatique sévère.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Combodart doit être prescrit après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque et, ceci, après avoir envisagé les autres alternatives thérapeutiques, y compris les monothérapies
Dans une étude clinique sur 4 ans, l’incidence de l’insuffisance cardiaque (un terme composite d’événements rapportés, essentiellement insuffisance cardiaque et insuffisance cardiaque congestive) était plus élevé chez les sujets prenant l’association dutastéride et un alpha-bloquant la tamsulosine, que chez les sujets ne prenant pas l’association. Aucune relation de causalité entre dutastéride (seul ou en association avec un alpha-bloquant) et l’insuffisance cardiaque n’a été établie (cf Pharmacodynamie).

Un toucher rectal, ainsi que d’autres examens pour le dépistage du cancer de la prostate ou d’autres conditions qui peuvent entraîner les mêmes symptômes que l’HBP, doivent être effectués, chez les patients atteints d’HBP, avant de commencer tout traitement par Combodart et périodiquement par la suite.

Le taux sérique de PSA est un examen important dans le dépistage du cancer de la prostate. D’une manière générale, un taux sérique de PSA supérieur à 4 ng/ml (test Hybritech) incite à la réalisation d’examens complémentaires et à envisager une biopsie de la prostate. Les médecins doivent savoir qu’une valeur de base de PSA inférieure à 4 ng/ml chez des patients prenant Combodart n’exclut pas un diagnostic de cancer de la prostate. Après 6 mois de traitement chez des patients présentant une HBP, Combodart entraîne une diminution des taux sériques de PSA d’environ 50 %, même en présence d’un cancer de la prostate. Bien qu’il puisse y avoir des variations individuelles, la diminution de PSA d’environ 50 % est prédictible et a été observée sur l’ensemble des valeurs de base de PSA (1,5 à 10 ng/ml).

Par conséquent, chez les patients traités par Combodart pendant 6 mois ou plus, le taux de PSA doit être multiplié par 2 pour pouvoir être interprété par rapport aux valeurs de référence des hommes non traités. Cet ajustement permet au dosage du PSA de conserver ainsi sa sensibilité et sa spécificité et maintient sa capacité à détecter un cancer de la prostate. Toute augmentation persistante des taux de PSA au cours d’un traitement par Combodart doit être examinée avec attention, notamment en termes de non observance du traitement avec Combodart.

Le taux sérique de PSA total revient à son niveau de base dans les 6 mois après l’arrêt du traitement.

Le rapport PSA libre sur PSA total reste constant même pendant le traitement par Combodart. Si le clinicien choisit d’utiliser le pourcentage de PSA libre comme outil de dépistage du cancer de la prostate chez les hommes traités par Combodart, aucun ajustement de cette valeur n’apparaît nécessaire.

Le traitement des patients en insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/mn) doit être abordé avec précaution, dans la mesure où ces patients n’ont pas été étudiés.

Comme avec d’autres alpha-bloquants, le traitement par tamsulosine peut entraîner une baisse de la tension artérielle et provoquer, dans de rares cas, une syncope. Il est conseillé aux patients qui débutent un traitement par Combodart de s’asseoir ou de s’allonger dès les premiers signes d’hypotension orthostatique (sensation vertigineuse, faiblesse) jusqu’à la disparition des symptômes.

Le syndrome de l’iris flasque peropératoire (SIFP, une variante du syndrome de la pupille étroite) a été observé au cours d’interventions chirurgicales de la cataracte chez certains patients traités ou précédemment traités par la tamsulosine. Le SIFP peut entraîner une augmentation des complications techniques pendant l’intervention. Il est déconseillé de débuter un traitement par Combodart chez les patients pour lesquels une opération de la cataracte est programmée.

Au cours de la consultation préopératoire, les chirurgiens spécialistes de la cataracte et leurs équipes ophtalmologiques doivent vérifier si les patients qui vont être opérés de la cataracte sont traités ou ont été traités par Combodart afin de s’assurer que les mesures appropriées seront mises en place pour prendre en charge la survenue d’un SIFP au cours de l’intervention chirurgicale.

Une interruption du traitement par la tamsulosine 1 à 2 semaines avant l’intervention chirurgicale de la cataracte peut être considérée comme utile mais les avantages et la durée nécessaire de l’interruption du traitement avant l’intervention n’ont pas encore été établis.

Comme le dutastéride est absorbé au niveau cutané, les femmes, les enfants et les adolescents doivent éviter tout contact avec des gélules endommagées (cf Grossesse et Allaitement). En cas de contact avec des gélules endommagées, la zone de contact doit être immédiatement lavée à l’eau et au savon.

Combodart n’a pas été étudié chez les patients souffrant de troubles hépatiques.
Il est nécessaire d’être prudent lors de l’administration du dutastéride chez un patient présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (cf Posologie et Mode d’administration, Contre-indications, Pharmacocinétique).

Ce médicament contient un colorant, le jaune orangé (E 110), qui peut provoquer des réactions allergiques.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Les interactions de Combodart avec d’autres médicaments n’ont pas encore été étudiées. Les affirmations ci-dessous reflètent les informations disponibles pour chacun des composants. Dutastéride :

Pour les informations concernant la diminution des taux sériques de PSA durant le traitement par dutastéride et les conseils concernant la détection du cancer de la prostate, cf Mises en garde et Précautions d’emploi.

Effets d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du dutastéride :

Utilisation avec des inhibiteurs du CYP 3A4 et/ou de la glycoprotéine P ;

Le dutastéride est principalement éliminé par métabolisme. Des études in vitro indiquent que ce métabolisme est catalysé par les CYP 3A4 et CYP 3A5. Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec de puissants inhibiteurs du CYP 3A4.
Cependant, dans une étude pharmacocinétique de population, les concentrations sériques du dutastéride étaient en moyenne de 1,6 à 1,8 fois plus importantes chez un petit nombre de patients traités de manière concomitante, respectivement par vérapamil ou diltiazem (inhibiteurs modérés du CYP 3A4 et inhibiteurs de la glycoprotéine P) que chez les autres patients.
L’association au long cours du dutastéride avec des médicaments inhibiteurs puissants de l’enzyme CYP 3A4 (par exemple ritonavir, indinavir, néfazodone, itraconazole, kétoconazole, administrés par voie orale) peut augmenter les concentrations sériques du dutastéride.
Une inhibition plus importante de la 5-alpha réductase suite à une augmentation de l’exposition au dutastéride est peu probable.
Cependant, une diminution de la fréquence d’administration du dutastéride peut être envisagée en cas de survenue d’effet indésirable. Il faut noter qu’en cas d’inhibition enzymatique, la longue demi-vie peut être encore augmentée, et plus de 6 mois de traitement concomitant peuvent être nécessaires pour atteindre un nouvel état d’équilibre.
L’administration de 12 g de cholestyramine 1 heure avant une dose unique de 5 mg de dutastéride n’a pas modifié la pharmacocinétique du dutastéride.

Effets du dutastéride sur la pharmacocinétique d’autres médicaments :

Dans une étude (N = 24) d’une durée de 2 semaines, chez le volontaire sain, le dutastéride (0,5 mg/jour) n’a pas eu d’influence sur la pharmacocinétique de la tamsulosine ou de la térazosine. Il n’y avait également pas de signe indiquant une interaction pharmacodynamique dans cette étude.
Le dutastéride n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique de la warfarine ou de la digoxine. Ceci indique que le dutastéride n’inhibe pas/n’induit pas le CYP2C9 ou la glycoprotéine P. Des études d’interaction in vitro montrent que le dutastéride n’inhibe pas les enzymes CYP 1A2, CYP 2D6, CYP 2C9, CYP 2C19 ou CYP 3A4.

Tamsulosine :

L’administration concomitante de chlorhydrate de tamsulosine et de médicaments permettant de réduire la tension artérielle, y compris des agents anesthésiques et d’autres alpha-1 bloquants, peut majorer les effets hypotenseurs. L’association dutastéride-tamsulosine ne doit pas être administrée en association avec d’autres alpha-1 bloquants.
L’administration concomitante de chlorhydrate de tamsulosine (0,4 mg) et de cimétidine (400 mg toutes les 6 heures pendant 6 jours) a induit une diminution de la clairance (26 %) et une augmentation de l’aire sous la courbe (44 %) du chlorhydrate de tamsulosine. Il convient d’être prudent en cas de prise de dutastéride-tamsulosine en association avec de la cimétidine.
Aucune étude de référence d’interactions médicamenteuses entre le chlorhydrate de tamsulosine et la warfarine n’a été réalisée. Les résultats d’études limitées in vitro et in vivo ne sont pas probants. Il convient d’être prudent en cas d’administration concomitante de warfarine et de chlorhydrate de tamsulosine.
Aucune interaction n’a été constatée lorsque le chlorhydrate de tamsulosine était administré de manière concomitante avec l’aténolol, l’énalapril, la nifédipine ou la théophylline. L’administration concomitante de furosémide entraîne une diminution de la concentration plasmatique de la tamsulosine, mais tant que ces niveaux restent dans les limites de la normale, il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie.
In vitro, ni le diazépam ni le propranolol, le trichlorméthiazide, le chlormadinone, l’amitriptyline, le diclofénac, le glibenclamide et la simvastatine ne changent la fraction libre de tamsulosine dans le plasma humain. La tamsulosine ne change pas non plus les fractions libres du diazépam, du propranolol, du trichlorméthiazide et du chlormadinone.
En ce qui concerne le métabolisme hépatique, aucune interaction n’a été constatée au cours des études in vitro réalisées sur des fractions microsomales de foie (représentant le système enzymatique métabolisant les médicaments liés au cytochrome P450), impliquant l’utilisation d’amitriptyline, de salbutamol et de glibenclamide. Le diclofénac peut toutefois augmenter la vitesse d’élimination de la tamsulosine.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Combodart est contre-indiqué chez la femme.

L’effet de Combodart sur la grossesse, l’allaitement et la fertilité n’a pas été étudié. Les affirmations suivantes reflètent les informations disponibles relatives à chacun des composants (cf Sécurité préclinique).

Fertilité :

Le dutastéride peut affecter les caractéristiques du sperme (réduction du nombre de spermatozoïdes, du volume de l’éjaculat et de la mobilité des spermatozoïdes) chez l’homme sain (cf Pharmacodynamie). La possibilité d’une diminution de la fertilité masculine ne peut être exclue.

L’effet du chlorhydrate de tamsulosine sur la numération des spermatozoïdes ou leur fonction n’a pas été étudié.

Grossesse :

Comme avec les autres inhibiteurs de la 5-alpha réductase, le dutastéride inhibe la conversion de la testostérone en dihydrotestostérone, et peut, s’il est administré à une femme enceinte portant un foetus mâle, inhiber le développement des organes génitaux externes de ce foetus (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

De faibles quantités de dutastéride ont été retrouvées dans le sperme des sujets recevant du dutastéride.

D’après les études chez l’animal, il est peu probable qu’un foetus mâle soit affecté si sa mère est exposée au dutastéride contenu dans le sperme d’un patient traité (le risque étant plus grand pendant les 16 premières semaines de grossesse). Cependant, comme avec tous les inhibiteurs de la 5-alpha réductase, il est recommandé que le patient utilise un préservatif si sa partenaire est, ou peut être, potentiellement enceinte afin d’éviter toute exposition.

L’administration de chlorhydrate de tamsulosine à des rates et lapines en gestation n’a mis en évidence aucun effet nocif sur le foetus.

Allaitement :

Le passage du dutastéride ou de la tamsulosine dans le lait maternel n’est pas connu.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Aucune étude n’a été réalisée sur les effets de Combodart sur l’aptitude à conduire et à utiliser des machines. Cependant, les patients doivent être informés de la survenue éventuelle de symptômes liés à une hypotension orthostatique, tels que des sensations vertigineuses, lorsqu’ils sont traités par Combodart.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aucun essai clinique thérapeutique n’a été mené avec Combodart. Néanmoins, la bioéquivalence de Combodart et de l’administration concomitante de dutastéride et tamsulosine a été démontrée (cf Pharmacocinétique). Les données extraites de l’analyse à 2 ans de l’étude CombAT (association d’Avodart et de tamsulosine) présentées ici concernent l’administration concomitante de dutastéride et tamsulosine comparant la prise de dutastéride 0,5 mg et de tamsulosine 0,4 mg, une fois par jour pendant 4 ans, en administration concomitante ou en monothérapie. Les informations sur le profil des effets indésirables de chacun des composants (le dutastéride et la tamsulosine) sont également fournies.

Administration concomitante de dutastéride et tamsulosine :

Données issues des essais cliniques :

Les données à deux ans issues de l’étude CombAT ont montré que l’incidence des effets indésirables liés au médicament selon l’investigateur au cours des 1^re et 2^e années de traitement était respectivement de 22 % et 5 % pour l’association dutastéride + tamsulosine, de 14 % et 5 % pour le dutastéride en monothérapie, et de 13 % et 4 % pour la tamsulosine en monothérapie. L’incidence plus élevée d’effets indésirables au cours de la 1^re année de traitement dans le groupe traité par l’administration concomitante était due à une incidence plus élevée des troubles du système de reproduction, en particulier des troubles de l’éjaculation, observée dans ce groupe.

Les effets indésirables liés au médicament selon l’investigateur et qui ont été rapportés avec une incidence >= 1 % au cours de la 1^re année de traitement dans l’analyse à 2 ans de l’étude CombAT sont rapportés ci-dessous. L’incidence de ces événements au cours des 1^re et 2^e années de traitement est indiquée dans le tableau ci-dessous :

Classe de système d’organes : – Effet indésirable	Incidence au cours de la 1^re année de traitement
Classe de système d’organes : – Effet indésirable	Dutastéride + tamsulosine (n = 1610)	Dutastéride (n = 1623)	Tamsulosine (n = 1611)
Affections des organes de reproduction et du sein, affections psychiatriques et investigations :
– impuissance	6,5 %	4,9 %	3,3 %
– Altération de la libido (diminution)	5,2 %	3,8 %	2,5 %
– Troubles de l’éjaculation	8,9 %	1,6 %	2,7 %
– Affections du sein (gonflement et/ou tension mammaire)	2,0 %	1,8 %	0,8 %
Affections du système nerveux :
– Sensation vertigineuse	1,4 %	0,6 %	1,3 %

Classe de système d’organes : – Effet indésirable	Incidence au cours de la 2^e année de traitement
Classe de système d’organes : – Effet indésirable	Dutastéride + tamsulosine (n = 1424)	Dutastéride (n = 1457)	Tamsulosine (n = 1468)
Affections des organes de reproduction et du sein, affections psychiatriques et investigations :
– impuissance	1,1 %	1,3 %	0,7 %
– Altération de la libido (diminution)	0,4 %	0,9 %	0,6 %
– Troubles de l’éjaculation	0,5 %	0,3 %	0,5 %
– Affections du sein (gonflement et/ou tension mammaire)	0,9 %	1,2 %	0,3 %
Affections du système nerveux :
– Sensation vertigineuse	0,2 %	0,1 %	0,4 %

Dutastéride en monothérapie :

Données issues des essais cliniques :: Dans trois études de phase III, contrôlées, versus placebo, comparant le traitement par le dutastéride (n = 2167) à un placebo (n = 2158), les effets indésirables liés au médicament étudié selon l’investigateur et survenant après 1 et 2 ans de traitement étaient similaires en type et en fréquence à ceux observés dans le bras dutastéride en monothérapie de l’étude CombAT (voir tableau ci-dessus).; Aucun changement dans le profil des effets indésirables n’est apparu au cours des 2 années suivantes lors d’une phase d’extension en ouvert de ces études.

Données de pharmacovigilance après mise sur le marché :: Les effets indésirables issus de l’expérience post commercialisation sont identifiés à partir de notifications spontanées de pharmacovigilance. Par conséquent, la véritable incidence est inconnue.; Affections du système immunitaire : réactions allergiques, y compris éruption cutanée, prurit, urticaire, oedème localisé et angioedème.

Tamsulosine en monothérapie :

Données issues des essais cliniques et données postcommercialisation. :

Les effets indésirables et les catégories de fréquence listés dans la liste ci-dessous sont basés sur des informations disponibles dans le domaine public. Les évènements indésirables fréquents et peu fréquents sont conformes à ceux identifiés dans les essais cliniques et les catégories de fréquence reflètent généralement l’incidence par rapport au placebo. Les évènements indésirables rares et très rares correspondent à ceux identifiés sur la base des notifications spontanées de pharmacovigilance et les catégories de fréquence reflètent la fréquence de ces notifications spontanées.

Catégorie de fréquence par classe de système d’organes : fréquent (>= 1/100 et < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100), rare (>= 1/10 000, < 1/1000), très rares (< 1/10 000) y compris cas isolés.

Affections cardiaques :

Peu fréquent : palpitations.

Affections gastro-intestinales :

Peu fréquent : constipation, diarrhée, nausées, vomissements .

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Peu fréquent : asthénie.

Affections du système nerveux :

Fréquent : sensation vertigineuse.
Peu fréquent : céphalées.
Rare : syncope.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Peu fréquent : éjaculation anormale.
Très rare : priapisme.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Peu fréquent : rhinite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Peu fréquent : éruption cutanée, prurit, urticaire.
Rare : angioedème.

Affections vasculaires :

Peu fréquent : hypotension posturale.

Au cours de la pharmacovigilance postcommercialisation, des cas de syndrome de l’iris flasque per-opératoire (SIFP), une variante du syndrome de la pupille étroite, survenus lors d’interventions chirurgicales de la cataracte, ont été associés au traitement par alpha-1 bloquant, notamment la tamsulosine (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

SURDOSAGE

Il n’existe pas de données disponibles concernant le surdosage en Combodart. Les données suivantes reflètent les informations disponibles relatives à chacun des composants.

Dutastéride :: Lors des études avec le dutastéride effectuées auprès de volontaires sains, des doses quotidiennes uniques de dutastéride allant jusqu’à 40 mg/jour (80 fois la dose thérapeutique) ont été administrées pendant 7 jours sans problème significatif de tolérance. Dans les études cliniques, des doses quotidiennes de 5 mg ont été administrées aux sujets pendant 6 mois sans autres effets indésirables que ceux observés aux doses thérapeutiques de 0,5 mg.; Il n’existe pas d’antidote spécifique du dutastéride, par conséquent, en cas de suspicion de surdosage, un traitement symptomatique et de soutien approprié doit être administré.

Tamsulosine :: Un surdosage aigu en chlorhydrate de tamsulosine 5 mg a été rapporté. Une hypotension aiguë (tension artérielle systolique à 70 mm Hg), des vomissements et des diarrhées ont été observés.; Ces symptômes ont été traités par des liquides de remplacement et le patient a pu rentrer chez lui le jour même. En cas d’hypotension aiguë survenant après un surdosage, il convient de prendre des mesures adéquates sur le plan cardiovasculaire. La tension artérielle peut être restaurée et la fréquence cardiaque être normalisée en allongeant le patient. Si ceci n’est pas efficace, des produits augmentant la volémie et, si nécessaire, des vasopresseurs pourraient être utilisés. Une surveillance de la fonction rénale doit être mise en place associée à une prise en charge adaptée. Il est peu probable qu’une dialyse soit utile étant donné que la tamsulosine est très fortement liée aux protéines plasmatiques.; Des mesures, telles que des vomissements provoqués, peuvent être prises afin d’empêcher l’absorption. Lorsqu’il s’agit de grandes quantités, on peut procéder à un lavage d’estomac et administrer du charbon activé ainsi qu’un laxatif osmotique, tel que le sulfate de sodium.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : antagonistes des récepteurs adrénergiques alpha (alpha-bloquants) ; code ATC : G04CA52.

L’association dutastéride-tamsulosine est composée de deux médicaments : le dutastéride, un double inhibiteur de la 5 alpha-réductase (5 ARI) et le chlorhydrate de tamsulosine, un antagoniste des récepteurs adrénergiques alpha_1a et alpha_1d. Les mécanismes d’action de ces médicaments sont complémentaires, améliorent rapidement les symptômes, le débit urinaire, et réduisent le risque de rétention urinaire aiguë (RUA) et la nécessité d’une intervention chirurgicale liée à une HBP.

Le dutastéride diminue les taux circulants de dihydrotestostérone (DHT) en inhibant les isoenzymes de type 1 et de type 2 de la 5-alpha réductase, responsables de la transformation de la testostérone en 5-alpha-DHT. La DHT est l’androgène qui est principalement responsable de l’hypertrophie de la prostate et du développement de l’HBP.

La tamsulosine inhibe les récepteurs adrénergiques alpha_1a et alpha_1d au niveau du muscle lisse du stroma prostatique et du col vésical. Environ 75 % des récepteurs alpha₁ dans la prostate sont de sous-type alpha_1a.

Administration concomitante de dutastéride et de tamsulosine :

Il n’y a pas eu d’étude clinique avec Combodart. Les affirmations suivantes sont basées sur les informations disponibles relatives au traitement par administration concomitante de dutastéride et de tamsulosine.

Les traitements par le dutastéride 0,5 mg/jour (n = 1623), la tamsulosine 0,4 mg/jour (n = 1611) ou l’administration concomitante de dutastéride 0,5 mg et tamsulosine 0,4 mg (n = 1610) ont été étudiés chez des hommes présentant des symptômes modérés à sévères d’ HBP avec un volume prostatique >= 30 ml et un taux d’antigène spécifique de la prostate (PSA) compris entre 1,5 et 10 ng/ml dans le cadre d’une étude multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, sur 4 ans. Environ 52 % des sujets avaient été précédemment traités par un inhibiteur de la 5-alpha-réductase ou un alpha-bloquant. Les critères d’évaluation de l’efficacité au cours des 2 premières années de traitement ont été une modification au niveau du score international des symptômes de la prostate (IPSS), du débit urinaire maximal (Qmax) et du volume de la prostate. L’IPSS est un outil constitué de 8 items basé sur le questionnaire AUA-SI, avec une question supplémentaire sur la qualité de vie.

Les résultats après 2 ans de traitement sont présentés ci-dessous :
Paramètre : – Moment de l’évaluation	Administration concomitante	Dutastéride	Tamsulosine
IPSS (unités) :
– [Valeur initiale]	[16,6]	[16,4]	[16,4]
– Mois 24 (Variation par rapport à la valeur initiale)	– 6,2	– 4,9^(a)	– 4,3^(b)
Qmax (ml/sec) :
– [Valeur initiale]	[10,9]	[10,6]	[10,7]
– Mois 24 (Variation par rapport à la valeur initiale)	2,4	1,9^(c)^*	0,9^(d)^*
Volume prostatique :
– [Valeur initiale]	[54,7]	[54,6]	[55,8]
– Mois 24 (% de variation par rapport à la valeur initiale)	– 26,9	– 28,0	0,0^*
Volume de la zone de transition de la prostate :
– [Valeur initiale]	[27,7]	[30,3]	[30,5]
– Mois 24 (% de variation par rapport à la valeur initiale)	– 23,4	– 22,8	8,8^*
BPH Impact Index [BII] (unités) :
– [Valeur initiale]	[5,3]	[5,3]	[5,3]
– Mois 24 (Variation par rapport à la valeur initiale)	– 2,1	– 1,7^*	– 1,5^*
Question 8 sur l’IPSS (qualité de vie liée à l’HBP) :
– [Valeur initiale]	[3,6]	[3,6]	[3,6]
– Mois 24 (Variation par rapport à la valeur initiale)	– 1,4	– 1,1^*	– 1,1^*

^(a) Effets significatifs de l’administration concomitante par rapport au dutastéride (p < 0,001) à partir du mois 3.

^(b) Effets significatifs de l’administration concomitante par rapport à la tamsulosine (p < 0,001) à partir du mois 9.

^(c) Effets significatifs de l’administration concomitante par rapport au dutastéride (p <= 0,006) à partir du mois 6.

^(d) Effets significatifs de l’administration concomitante par rapport à la tamsulosine (p < 0,001) à partir du mois 6.

^* p < 0,01.

L’association dutastéride-tamsulosine permet une plus grande amélioration des symptômes en comparaison avec un traitement par l’un des composants uniquement. Après 2 ans de traitement, l’administration concomitante a montré une amélioration moyenne ajustée statistiquement significative au niveau des scores des symptômes de – 6,2 unités par rapport à la valeur initiale.

Ces améliorations en termes de débit urinaire et d’impact sur la qualité de vie (BII) étaient statistiquement significatives pour le traitement par administration concomitante en comparaison avec les deux monothérapies.

La réduction du volume total de la prostate et du volume de la zone de transition après 2 ans de traitement était statistiquement significative pour le traitement par administration concomitante en comparaison avec le traitement par la tamsulosine en monothérapie.

Insuffisance cardiaque :: Dans cette étude sur 4 ans réalisée dans l’ HBP, l’incidence du terme composite insuffisance cardiaque dans le groupe de l’association (14/1610, 0,9 %) était plus élevée que dans les groupes recevant une monothérapie : dutastéride, (4/1623, 0,2 %) ou tamsulosine, (10/1611, 0,6 %) : cf Mises en garde et Précautions d’emploi.

Dutastéride :

Le traitement par dutastéride 0,5 mg/jour ou par placebo a été évalué chez 4325 sujets masculins avec des symptômes d’HBP modérés à sévères qui avaient des prostates >= 30 ml et un taux sérique de PSA compris entre 1,5 et 10 ng/ml dans 3 principales études multicentriques internationales d’efficacité menées sur 2 ans en double aveugle et contrôlées versus placebo. Les études ont été poursuivies en ouvert jusqu’à 4 ans, tous les patients ont été mis sous dutastéride à la même dose de 0,5 mg. 37 % des patients initialement randomisés dans le groupe placebo, et 40 % des patients randomisés dans le groupe dutastéride sont restés dans l’étude à 4 ans. La majorité (71 %) des 2340 patients de l’extension en ouvert a poursuivi le traitement pendant les 2 années supplémentaires.

Les paramètres cliniques les plus importants étaient le questionnaire AUA -SI (American Urological Association Symptom Index), le débit urinaire maximum (Qmax) et l’incidence de rétention aiguë d’urine et de chirurgie en rapport avec l’HBP.

L’AUA-SI est un questionnaire de 7 items sur les symptômes liés à l’HBP dont le score maximal est de 35.

Au début des études, les patients avaient un score moyen d’environ 17. Après 6 mois, 1 et 2 ans de traitement, le groupe placebo avait une amélioration moyenne respectivement de 2,5, 2,5 et 2,3 points, alors que le groupe Avodart avait une amélioration respectivement de 3,2, 3,8 et 4,5 points. Les différences entre les groupes étaient statistiquement significatives. L’amélioration de l’AUA-SI observée lors du traitement en double aveugle des 2 premières années s’est maintenue pendant l’extension en ouvert des études sur 2 années supplémentaires.

Qmax (débit urinaire maximum) :: La valeur de base moyenne du Qmax lors des études était d’environ 10 ml/sec (Qmax normal >= 15 ml/sec). Après 1 et 2 ans de traitement, le débit urinaire dans le groupe placebo avait augmenté respectivement de 0,8 ml/sec et 0,9 ml/sec, et respectivement de 1,7 ml/sec et 2,0 ml/sec dans le groupe Avodart.; La différence était statistiquement significative entre les 2 groupes du 1^er au 24^e mois. L’augmentation du débit urinaire maximum observée lors du traitement en double aveugle des 2 premières années s’est maintenue pendant l’extension en ouvert des études sur 2 années supplémentaires.

Rétention aiguë d’urine et intervention chirurgicale :: Après 2 ans de traitement, l’incidence de la rétention aiguë d’urine est de 4,2 % dans le groupe placebo et de 1,8 % dans le groupe Avodart (diminution du risque de 57 %). Cette différence est statistiquement significative et signifie que 42 patients (IC 95 % [30-73]) doivent être traités pendant 2 ans pour éviter un cas de rétention aiguë d’urine.; L’incidence de la chirurgie liée à l’HBP après 2 ans de traitement est de 4,1 % dans le groupe placebo et de 2,2 % dans le groupe Avodart (diminution du risque de 48 %). Cette différence est statistiquement significative et signifie que 51 patients (IC 95 % [33-109]) doivent être traités pendant 2 ans pour éviter une intervention chirurgicale.

Distribution des cheveux :: L’effet du dutastéride sur la distribution des cheveux n’a pas été formellement étudié pendant le programme d’études de phase III. Cependant, les inhibiteurs de la 5-alpha-réductase peuvent réduire la perte des cheveux et peuvent induire la repousse des cheveux chez les sujets avec une alopécie de type masculin (alopécie androgénique masculine).

Fonction thyroïdienne :: La fonction thyroïdienne a été évaluée dans une étude sur 1 an chez le volontaire sain. Les taux de thyroxine libre ont été stables sous traitement par dutastéride, mais les taux de TSH ont légèrement augmenté (de 0,4 MCIU/ml) comparés au placebo à l’issue de l’année de traitement. Cependant, comme les taux de TSH ont été variables, les écarts médians de TSH (1,4-1,9 MCIU/ml) sont restés dans les limites de la normale (0,5-5/6 MCIU/ml), les taux de thyroxine libre ont été stables dans les limites de la normale et similaires pour le placebo et le dutastéride ; les changements sur la TSH n’ont pas été considérés comme cliniquement significatifs. Dans toutes les études cliniques, il n’a pas été mis en évidence d’altération de la fonction thyroïdienne par le dutastéride.

Néoplasie du sein :: Au cours des essais cliniques d’une durée de 2 ans dans lesquels 3374 patients par an ont été exposés au dutastéride, et dans la phase d’extension de 2 ans en ouvert, il y a eu deux cas de cancer du sein chez les patients traités par dutastéride et un cas chez un patient qui a reçu le placebo.; Cependant, le lien entre le cancer du sein et le dutastéride n’est pas clair.

Effets sur la fertilité masculine :: Les effets du dutastéride à la posologie de 0,5 mg/jour sur les caractéristiques du sperme ont été évalués chez des volontaires sains âgés de 18 à 52 ans (n = 27 sous dutastéride, n = 23 sous placebo) pendant 52 semaines de traitement et 24 semaines de suivi après l’arrêt du traitement.; A la 52^e semaine, les pourcentages moyens de réduction par rapport aux valeurs initiales, du nombre total de spermatozoïdes, du volume de l’éjaculat et de la mobilité des spermatozoïdes étaient respectivement de 23 %, 26 % et 18 % dans le groupe dutastéride par rapport au groupe placebo. La concentration et la morphologie des spermatozoïdes étaient inchangées.; Après 24 semaines de suivi, une diminution moyenne du nombre total de spermatozoïdes de 23 %, par rapport aux valeurs initiales, persistait dans le groupe dutastéride.; Alors que les valeurs moyennes de tous les paramètres étudiés du sperme restaient dans les valeurs normales à tout moment et n’atteignaient pas les critères prédéfinis d’un changement cliniquement significatif (30 %) ; 2 sujets sous dutastéride ont présenté à la 52^e semaine une diminution du nombre de spermatozoïdes supérieure à 90 % par rapport à la valeur initiale, avec une récupération partielle à la 24^e semaine de suivi.; La possibilité d’une diminution de la fertilité masculine ne peut être exclue.

Tamsulosine :: La tamsulosine augmente le débit urinaire maximal. Elle soulage l’obstruction en relâchant le muscle lisse au niveau de la prostate et de l’urètre, améliorant ainsi les symptômes mictionnels. Elle améliore également les symptômes obstructifs dans lesquels l’instabilité de la vessie joue un rôle important. Ces effets sur les symptômes obstructifs et irritatifs perdurent au cours d’un traitement sur le long terme. La nécessité d’une intervention chirurgicale ou d’une mise en place d’une sonde urinaire est retardée de manière significative.; Les antagonistes des récepteurs adrénergiques alpha-1 peuvent diminuer la tension artérielle en abaissant les résistances vasculaires périphériques. Il n’a pas été observé de réduction de la tension artérielle cliniquement significative au cours des études sur la tamsulosine.

PHARMACOCINÉTIQUE

La bioéquivalence entre l’association dutastéride-tamsulosine et l’administration concomitante de façon séparée de capsules de dutastéride et de gélules de tamsulosine a été démontrée.

L’étude de bioéquivalence sur une dose unique a été réalisée après un repas et à jeun. Une réduction de 30 % du Cmax a été observée pour le composant tamsulosine de l’association dutastéride-tamsulosine après un repas par rapport à jeun. L’alimentation n’a produit aucun effet sur l’aire sous la courbe de la tamsulosine.

Absorption :

Dutastéride :: Après administration orale d’une dose unique de 0,5 mg de dutastéride, la concentration sérique maximale est atteinte en 1 à 3 heures. La biodisponibilité absolue est de l’ordre de 60 %. La biodisponibilité du dutastéride n’est pas affectée par la prise alimentaire.

Tamsulosine :: La tamsulosine est absorbée au niveau de l’intestin et est presque complètement biodisponible. Le taux et l’importance de l’absorption de la tamsulosine sont réduits lorsque le médicament est pris dans les 30 minutes suivant un repas. L’uniformité de l’absorption peut être assurée par le patient s’il prend toujours Combodart après le même repas. La tamsulosine montre une exposition plasmatique proportionnelle à la dose.; Après une dose unique de tamsulosine après un repas, les concentrations plasmatiques de la tamsulosine atteignent un pic environ 6 heures après la prise et, à l’état d’équilibre qui est atteint le 5^e jour du dosage multiple, la Cmax moyenne chez les patients est supérieure de deux tiers environ à celui atteint après une dose unique. Bien que ces observations aient été effectuées chez des patients âgés, le même résultat est prévisible chez des patients plus jeunes.

Distribution :

Dutastéride :: Le dutastéride a un important volume de distribution (300 à 500 l), et il est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99,5 %). Suite à une prise quotidienne, les concentrations sériques de dutastéride atteignent 65 % de la concentration à l’état d’équilibre en 1 mois et environ 90 % en 3 mois.; Les concentrations sériques à l’état d’équilibre (Css), de l’ordre de 40 ng/ml, sont atteintes après 6 mois de traitement à 0,5 mg en une prise par jour. Le passage du dutastéride du sérum vers le sperme est en moyenne de 11,5 %.

Tamsulosine :: Chez l’homme, la tamsulosine est liée à près de 99 % aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution est faible (environ 0,2 l/kg).

Métabolisme :

Dutastéride :: Le dutastéride est fortement métabolisé in vivo. in vitro, le dutastéride est métabolisé par les cytochromes P450 3A4 et 3A5 en trois métabolites monohydroxylés et un métabolite dihydroxylé.; Suite à l’administration orale de 0,5 mg de dutastéride par jour jusqu’à l’état d’équilibre, 1,0 % à 15,4 % (moyenne de 5,4 %) de la dose administrée est excrété sous forme inchangée dans les fèces. Le reste est excrété dans les fèces sous forme de 4 métabolites majeurs représentant chacun 39 %, 21 %, 7 % et 7 % de la dose administrée et métabolites mineurs (moins de 5 % chacun). Le dutastéride est seulement retrouvé à l’état de traces (moins de 0,1 % de la dose administrée) dans les urines humaines.

Tamsulosine :: Chez l’homme, il n’y a pas de bioconversion énantiomérique de l’isomère R(-) du chlorhydrate de tamsulosine à l’isomère S(+). Le chlorhydrate de tamsulosine est essentiellement métabolisé par le cytochrome P450 dans le foie et moins de 10 % de la dose est excrétée dans les urines sous forme inchangée. Cependant, le profil pharmacocinétique des métabolites chez l’homme n’ont pas été établis.; In vitro, les résultats indiquent que le CYP 3A4 et le CYP 2D6 sont impliqués dans le métabolisme de la tamsulosine ainsi que la faible participation d’autres isoenzymes CYP. L’inhibition des enzymes hépatiques métabolisant les médicaments peut conduire à une imprégnation accrue à la tamsulosine. Les métabolites du chlorhydrate de tamsulosine subissent une conjugaison étendue à un glucuronide ou à un sulfate avant leur excrétion rénale.

Élimination :

Dutastéride :: L’élimination du dutastéride est dose-dépendante et le processus semble emprunter deux voies parallèles d’élimination, une voie saturable aux concentrations cliniques et une voie non saturable.; A des concentrations sériques basses (moins de 3 ng/ml), le dutastéride est éliminé rapidement par les deux voies parallèles d’élimination, concentration-dépendante et concentration-indépendante. Des doses uniques de 5 mg ou moins ont montré une clairance rapide et une demi-vie d’élimination courte de 3 à 9 jours.; Aux concentrations thérapeutiques suivant une administration répétée de 0,5 mg par jour, la voie d’élimination lente, linéaire est prépondérante et la demi-vie d’élimination est d’environ 3 à 5 semaines.

Tamsulosine :: La tamsulosine et ses métabolites sont principalement excrétés dans l’urine avec près de 9 % d’une dose présente sous la forme de substance active inchangée.; Après l’administration orale ou intraveineuse d’une forme à libération immédiate, la demi-vie plasmatique d’élimination de la tamsulosine varie de 5 à 7 heures. Étant donné qu’avec les gélules de tamsulosine à libération prolongée, le taux d’absorption dans l’organisme est contrôlé, la demi-vie d’élimination apparente de la tamsulosine après un repas est environ de 10 heures, et d’environ 13 heures à l’état d’équilibre.

Sujet âgé :

Dutastéride :: La pharmacocinétique du dutastéride a été évaluée chez 36 sujets sains de sexe masculin âgés de 24 et 87 ans après administration d’une dose unique de 5 mg de dutastéride. Aucune influence significative de l’âge n’a été observée sur l’imprégnation systémique au dutastéride, mais la demi-vie d’élimination était plus courte chez les hommes de moins de 50 ans. La demi-vie d’élimination n’était pas significativement différente entre le groupe 50 à 69 ans et le groupe de plus de 70 ans.

Tamsulosine :: Une comparaison entre études de l’imprégnation totale au chlorhydrate de tamsulosine (aire sous la courbe) et de la demi-vie indique que les paramètres pharmacocinétiques du chlorhydrate de tamsulosine peuvent être légèrement prolongés chez les sujets mâles âgés par rapport aux sujets volontaires mâles jeunes et en bonne santé. La clairance intrinsèque est indépendante de la liaison du chlorhydrate de tamsulosine à l’alpha-1 glycoprotéine acide (AAG), mais elle diminue avec l’âge et génère une imprégnation totale supérieure de 40 % (aire sous la courbe) chez les sujets âgés de 55 à 75 ans par rapport aux sujets âgés de 20 à 32 ans.

Insuffisance rénale :

Dutastéride :: La pharmacocinétique du dutastéride n’a pas été étudiée chez l’insuffisant rénal. Cependant, moins de 0,1 % d’une dose de 0,5 mg de dutastéride à l’état d’équilibre est retrouvée dans les urines humaines, donc aucune augmentation cliniquement significative des concentrations plasmatiques de dutastéride n’est attendue chez les patients insuffisants rénaux (cf Posologie et Mode d’administration).

Tamsulosine :: La pharmacocinétique du chlorhydrate de tamsulosine a été comparée chez 6 sujets en insuffisance rénale légère à modérée (30 <= CLcr < 70 ml/min/1,73m²) ou modérée à sévère (10 <= CLcr < 30 ml/min/1,73m²) et 6 sujets normaux (CLcr > 90 ml/min/1,73 m²). Alors qu’un changement dans la concentration plasmatique totale du chlorhydrate de tamsulosine a été observé en conséquence de l’altération de la liaison à l’AAG, la concentration non liée (active) de chlorhydrate de tamsulosine, ainsi que la clairance intrinsèque, sont restées relativement constantes. Par conséquent, il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose des gélules de chlorhydrate de tamsulosine chez les patients en insuffisance rénale. Toutefois, les patients atteints d’une maladie rénale en phase terminale (CLcr < 10 ml/min/1,73 m²) n’ont pas été inclus dans l’étude.

Insuffisance hépatique :

Dutastéride :: La pharmacocinétique du dutastéride n’a pas été étudiée chez l’insuffisant hépatique (cf Contre-indications).; Comme le dutastéride est principalement éliminé par métabolisme, une augmentation des concentrations plasmatiques de dutastéride et un allongement de la demi-vie sont attendus chez les insuffisants hépatiques (cf Posologie et Mode d’administration, Mises en garde et Précautions d’emploi).

Tamsulosine :: La pharmacocinétique du chlorhydrate de tamsulosine a été comparée chez 8 sujets présentant des troubles hépatiques modérés (classification de Child-Pugh : grades A et B) et 8 sujets sains. Alors qu’un changement dans la concentration plasmatique globale du chlorhydrate de tamsulosine a été observé en conséquence de l’altération de la liaison à l’AAG, la concentration non liée (active) de chlorhydrate de tamsulosine ne change pas de manière significative. Seule une légère modification (32 %) au niveau de la clairance intrinsèque du chlorhydrate de tamsulosine non lié a été observée. Ainsi, il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose de chlorhydrate de tamsulosine chez les patients souffrant d’une affection hépatique modérée. Le chlorhydrate de tamsulosine n’a pas été étudié chez les patients souffrant d’une affection hépatique sévère.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Il n’y a pas eu d’études non cliniques concernant Combodart. Le dutastéride et le chlorhydrate de tamsulosine ont été individuellement étudiés en détail dans des tests de toxicité chez l’animal et les résultats étaient cohérents avec les actions pharmacologiques connues des inhibiteurs de la 5-alpha réductase et des alpha-bloquants. Les affirmations suivantes sont le reflet des informations disponibles relatives à chacun des composants.

Dutastéride :: Les études actuelles de toxicité générale, de génotoxicité et de carcinogénicité n’ont montré aucun risque particulier chez l’homme.; Des études de toxicité sur la reproduction chez les rats mâles ont montré une diminution du poids de la prostate et des vésicules séminales, ainsi qu’une diminution de la sécrétion des glandes génitales accessoires et une baisse des indices de fertilité (liée à l’effet pharmacologique du dutastéride). La signification clinique de ces résultats n’est pas connue.; Comme avec les autres inhibiteurs de la 5-alpha réductase, une féminisation des foetus mâles chez les rats et les lapins a été observée lors de l’administration du dutastéride au cours de la gestation.; Le dutastéride a été retrouvé dans le sang de rats femelles après accouplement avec des mâles traités.; Lorsque le dutastéride a été administré à des primates pendant la gestation, aucune féminisation de foetus mâles n’a été observée à des niveaux d’exposition systémique suffisamment supérieurs à ceux qui pourraient être atteints via le sperme humain. Il est peu probable qu’un foetus mâle puisse être affecté par le passage du dutastéride dans le sperme.

Tamsulosine :: Les études de génotoxicité et de toxicité générale n’ont fait apparaître aucun risque particulier pour les êtres humains autres que ceux relatifs aux propriétés pharmacologiques de la tamsulosine.; Dans des études de cancérogénicité menées sur des rats et des souris, le chlorhydrate de tamsulosine a provoqué une augmentation de l’incidence de changements prolifératifs des glandes mammaires chez les femelles. Ces résultats, qui sont probablement liés à une hyperprolactinémie et sont uniquement constatés à des doses élevées, ne sont pas considérés comme pertinents sur le plan clinique.; L’administration de fortes doses de chlorhydrate de tamsulosine a provoqué une diminution réversible de la fertilité chez les rats pouvant être due à une modification du sperme ou à des troubles de l’éjaculation. Les effets de la tamsulosine sur la numération des spermatozoïdes et leur fonction n’ont pas été évalués.; L’administration de chlorhydrate de tamsulosine à des rates et lapines en gestation à des doses plus élevées que les doses thérapeutiques n’ont fait apparaître aucun effet nocif pour le foetus.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 2 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas + 30 °C.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Le dutastéride étant absorbé au niveau cutané, tout contact avec des capsules endommagées doit être évité. En cas de contact avec des capsules endommagées, la zone de contact doit être immédiatement lavée à l’eau et au savon (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400938932409 (2010) 7 gélules.
	3400938933987 (2010) 30 gélules.
	3400957731618 (2010) 90 gélules.

Non remboursable et non agréé Collect à la date du 09.09.2010 (demandes à l’étude).

Laboratoire GlaxoSmithKline
100, route de Versailles. 78163 Marly-le-Roi cdx
Tél : 01 39 17 80 00
Info médic :
Tél : 01 39 17 84 44. Fax : 01 39 17 84 45
Pharmacovigilance : Tél : 01 39 17 80 16

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