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TWYNSTA®


telmisartan, amlodipine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé à 40 mg/5 mg (ovale, bicouche, gravé du code du produit « A1 », bleu et blanc), à 40 mg/10 mg (ovale, bicouche, gravé du code du produit « A2 », bleu et blanc), à 80 mg/5 mg (ovale, bicouche, gravé du code du produit « A3 », bleu et blanc) et à 80 mg/10 mg (ovale, bicouche, gravé du code du produit « A4 », bleu et blanc) : Boîtes de 30 et de 90, sous plaquettes thermoformées prédécoupées en doses unitaires.


  • COMPOSITION

     p cp
    Telmisartan (DCI) 
    		40 mg40 mg80 mg80 mg
    Amlodipine (DCI) bésilate exprimée en amlodipine 
    		5 mg10 mg5 mg10 mg
    Excipients (communs) : silice colloïdale anhydre, bleu brillant FCF (E 133), oxyde de fer noir (E 172), oxyde de fer jaune (E 172), stéarate de magnésium, amidon de maïs, méglumine, cellulose microcristalline, povidone K 25, amidon prégélatinisé, hydroxyde de sodium, sorbitol (E 420).

  • Teneur en sorbitol : 168,64 mg/cp à 40 mg/5 mg et à 40 mg/10 mg ; 337,28 mg/cp à 80 mg/5 mg et à 80 mg/10 mg.


    INDICATIONS

    Traitement de l’hypertension artérielle essentielle chez l’adulte.
  • Traitement additionnel :
    Twynsta est indiqué chez les patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par l’amlodipine.
    Traitement substitutif :
    Les patients adultes qui prennent des comprimés de telmisartan et d’amlodipine séparément peuvent les remplacer par des comprimés de Twynsta contenant les mêmes doses de substances actives.

    POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

    Posologie :

    La dose recommandée de Twynsta est de 1 comprimé par jour.

    La dose maximale recommandée est Twynsta 80 mg/10 mg, 1 comprimé par jour. Twynsta est indiqué comme traitement au long cours.

    Traitement additionnel :
    Twynsta 40 mg/5 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par l’amlodipine 5 mg seule.
    Twynsta 40 mg/10 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par l’amlodipine 10 mg.
    Twynsta 80 mg/5 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par Twynsta 40 mg/5 mg.
    Twynsta 80 mg/10 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par Twynsta 40 mg/10 mg ou Twynsta 80 mg/5 mg.
    La titration individuelle de la dose des composants (c’est-à-dire amlodipine et telmisartan) est recommandée avant le changement à l’association fixe. Un changement direct d’une monothérapie à une association fixe peut être envisagé s’il est cliniquement justifié.
    Les patients traités par 10 mg d’amlodipine qui présentent des effets indésirables liés à la dose, tels que des oedèmes, peuvent passer à Twynsta 40 mg/5 mg une fois par jour, ce qui permet de réduire la dose d’amlodipine sans réduire la réponse antihypertensive globale attendue.
    Coût du traitement journalier : 0,68 à 0,91 euro(s).
    Traitement substitutif :
    Chez les patients prenant des comprimés de telmisartan et d’amlodipine séparément, le traitement peut être remplacé par des comprimés de Twynsta contenant les mêmes doses de substances actives dans un seul comprimé à prendre une fois par jour, par exemple pour améliorer la commodité ou l’observance.
    Populations particulières :
    • Patients âgés : aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés. Il y a peu d’information disponible chez les patients très âgés.
    • Insuffisance rénale (cf Mises en garde et Précautions d’emploi) : aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. L’expérience est limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou sous hémodialyse. Twynsta doit être utilisé avec prudence chez ces patients car l’amlodipine et le telmisartan ne sont pas dialysables.
    • Insuffisance hépatique : Twynsta doit être administré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. En ce qui concerne le telmisartan, la posologie quotidienne ne doit pas excéder 40 mg une fois par jour (cf Mises en garde et Précautions d’emploi). Twynsta est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (cf Contre-indications).
    • Population pédiatrique : la sécurité et l’efficacité de Twynsta chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

    Mode d’administration :

    Twynsta peut être pris avec ou sans aliments. Il est recommandé de prendre Twynsta avec un peu de liquide.


    CONTRE-INDICATIONS

    • Hypersensibilité à l’une ou l’autre des substances actives, aux dérivés de la dihydropyridine ou à l’un des excipients (cf Composition).
    • 2e et 3e trimestres de la grossesse (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Fertilité/Grossesse/Allaitement).
    • Obstruction biliaire et insuffisance hépatique sévère.
    • Choc (incluant les chocs cardiogéniques).
    • Hypotension sévère.
    • Obstruction de la voie afférente du ventricule gauche (par exemple sténose aortique de haut grade).
    • Insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après infarctus aigu du myocarde.

    MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

    Grossesse :
    Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARA II ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARA II doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (cf Contre-indications, Fertilité/Grossesse/Allaitement).
    Insuffisance hépatique :
    Le telmisartan est éliminé majoritairement par voie biliaire. La clairance hépatique est susceptible d’être réduite chez les patients atteints d’obstruction biliaire ou d’insuffisance hépatique. Par ailleurs, comme avec tous les inhibiteurs calciques, la demi-vie de l’amlodipine est prolongée chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique et les recommandations posologiques à suivre dans ce cas n’ont pas été établies.
    Twynsta doit par conséquent être administré avec prudence chez ces patients.
    Hypertension rénovasculaire :
    En cas d’administration de médicaments actifs sur le système rénine-angiotensine-aldostérone à des patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou de sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique, le risque d’hypotension sévère et d’insuffisance rénale est accru.
    Insuffisance rénale et transplantation rénale :
    Lorsque Twynsta est administré chez des patients présentant une altération de la fonction rénale, une surveillance régulière de la kaliémie et des taux sériques de créatinine est recommandée. Aucune donnée n’est disponible sur l’utilisation de Twynsta chez des patients ayant subi une transplantation rénale récente.
    Le telmisartan et l’amlodipine ne sont pas dialysables.
    Hypovolémie intravasculaire :
    Une hypotension symptomatique peut survenir, en particulier après la première administration, chez les patients présentant une hypovolémie et/ou une déplétion sodée, par exemple à la suite d’un traitement diurétique à forte dose, d’un régime hyposodé, de diarrhées ou de vomissements. Ces troubles doivent être corrigés avant toute administration de telmisartan. Si une hypotension survient au cours du traitement par Twynsta, le patient doit être étendu sur le dos et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse de sérum physiologique. Le traitement peut être poursuivi après stabilisation de la pression artérielle.
    Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone :
    En conséquence de l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, une hypotension et des modifications de la fonction rénale (incluant une insuffisance rénale aiguë) ont été rapportées chez certains patients prédisposés, particulièrement lors d’association de médicaments agissant sur ce système. Twynsta peut être administré avec d’autres médicaments antihypertenseurs ; cependant le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple en ajoutant un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine [IEC] à un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II) n’est pas recommandé chez les patients dont la pression artérielle est déjà contrôlée et doit par conséquent être limité à des cas particuliers bien définis avec une surveillance étroite de la fonction rénale.
    Autres affections liées au système rénine-angiotensine-aldostérone :
    Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère, ou une atteinte rénale sous-jacente, y compris une sténose artérielle rénale), le traitement par des médicaments agissant sur ce système a été associé à une hypotension aiguë, une hyperazotémie, une oligurie, ou plus rarement, à une insuffisance rénale aiguë (cf Effets indésirables).
    Hyperaldostéronisme primaire :
    Les patients atteints d’hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. L’utilisation du telmisartan n’est donc pas recommandée chez ces patients.
    Sténose des valves mitrale et aortique, cardiomyopathie obstructive hypertrophique :
    Comme pour les autres traitements vasodilatateurs, la prudence s’impose chez les patients souffrant de sténose mitrale ou aortique ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.
    Angor instable, infarctus du myocarde aigu :
    Il n’existe aucune donnée sur l’utilisation de Twynsta dans l’angor instable et pendant un infarctus du myocarde, ou dans le mois suivant un infarctus du myocarde.
    Insuffisance cardiaque :
    Dans une étude au long cours menée avec l’amlodipine, contrôlée versus placebo (PRAISE-2), réalisée chez des patients présentant une insuffisance cardiaque d’origine non ischémique de classe NYHA III ou IV, l’amlodipine a été associée à une augmentation des cas rapportés d’oedème pulmonaire bien que la différence de l’incidence de l’aggravation de l’insuffisance cardiaque ne soit pas significative comparée au placebo (cf Pharmacodynamie).
    Hyperkaliémie :
    L’utilisation de médicaments affectant le système rénine-angiotensine-aldostérone peut entraîner une hyperkaliémie. L’hyperkaliémie peut être fatale chez les patients âgés, les patients atteints d’insuffisance rénale, les patients diabétiques, les patients traités de façon concomitante par des médicaments susceptibles d’augmenter la kaliémie et/ou chez les patients présentant des événements intercurrents.
    Avant d’envisager l’utilisation concomitante de médicaments affectant le système rénine-angiotensine-aldostérone, le rapport bénéfice/risque doit être évalué.
    Les principaux facteurs de risque à considérer pour l’hyperkaliémie sont :
    • Le diabète sucré, l’insuffisance rénale, l’âge (> 70 ans).
    • L’association avec un ou plusieurs médicaments affectant le système rénine-angiotensine-aldostérone et/ou un traitement de supplémentation potassique. Les médicaments ou classes thérapeutiques de médicaments susceptibles d’entraîner une hyperkaliémie sont les sels de régime contenant du potassium, les diurétiques d’épargne potassique, les IEC, les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2), l’héparine, les immunosuppresseurs (ciclosporine ou tacrolimus) et le triméthoprime.
    • Les événements intercurrents, en particulier une déshydratation, une décompensation cardiaque aiguë, une acidose métabolique, une dégradation de la fonction rénale, une dégradation subite de la fonction rénale (par exemple épisodes infectieux), une lyse cellulaire (par exemple ischémie aiguë d’un membre, rhabdomyolyse, traumatisme étendu).
    Le potassium sérique doit être étroitement contrôlé chez ces patients (cf Interactions).
    Sorbitol :
    Ce médicament contient du sorbitol (E 420). Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose ne doivent pas prendre Twynsta.
    Autres précautions :
    Comme pour tout traitement antihypertenseur, une réduction trop importante de la pression artérielle chez des patients atteints d’une cardiomyopathie ischémique ou d’une maladie cardiovasculaire ischémique pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

    INTERACTIONS

    Interactions médicamenteuses :
    Aucune interaction entre les deux substances actives de cette association à doses fixes n’a été observée dans les études cliniques. Interactions communes à l’association :

    Aucune étude d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée.


    A prendre en compte :
    • Autres médicaments antihypertenseurs : la baisse de la pression artérielle induite par Twynsta peut être accentuée par l’utilisation concomitante d’autres médicaments antihypertenseurs.
    • Médicaments dotés d’un potentiel hypotenseur : compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques, certains médicaments, par exemple le baclofène, l’amifostine, les neuroleptiques ou les antidépresseurs, peuvent potentialiser les effets hypotenseurs de tous les antihypertenseurs, y compris ceux de Twynsta. De plus, l’alcool peut potentialiser le risque d’hypotension orthostatique.
    • Corticostéroïdes (voie systémique) : réduction de l’effet antihypertenseur.

    Interactions liées au telmisartan :
    Déconseillées :
    • Diurétiques d’épargne potassique et traitements de supplémentation potassique : les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II comme le telmisartan atténuent la perte potassique induite par les diurétiques. Les diurétiques d’épargne potassique, par exemple la spironolactone, l’éplérénone, le triamtérène, ou l’amiloride, les traitements de supplémentation potassique ou les sels de régime contenant du potassium peuvent augmenter significativement le potassium sérique. Si l’association est justifiée en raison d’une hypokaliémie documentée, leur utilisation doit être prudente et le potassium sérique devra être surveillé fréquemment.
    • Lithium : des augmentations réversibles des concentrations sériques et de la toxicité du lithium ont été observées au cours de traitements concomitants par du lithium avec des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine ainsi qu’avec des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, y compris le telmisartan. Si l’association ne peut être évitée, une surveillance étroite de la lithémie est recommandée.

    Nécessitant des précautions d’emploi :
    • Anti-inflammatoires non stéroïdiens : les AINS (par exemple l’acide acétylsalicylique à des doses anti-inflammatoires, les inhibiteurs de la COX-2 et les AINS non sélectifs) peuvent diminuer l’effet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. Chez certains patients dont la fonction rénale est altérée (par exemple les patients déshydratés ou les patients âgés dont la fonction rénale est altérée), l’association d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II et de médicaments inhibiteurs de la cyclo-oxygénase peut entraîner une dégradation supplémentaire de la fonction rénale, notamment une insuffisance rénale aiguë, généralement réversible. Par conséquent, principalement chez les patients âgés, l’association devra être utilisée avec prudence. Les patients devront être hydratés correctement et une surveillance de la fonction rénale sera mise en place à l’initiation du traitement concomitant puis périodiquement par la suite.
    • Ramipril : dans une étude, la coadministration du telmisartan et du ramipril a conduit à une augmentation d’un facteur 2,5 de l’ASC0-24 et de la Cmax du ramipril et du ramiprilate. La pertinence clinique de cette observation n’est pas connue.

    Interactions liées à l’amlodipine :
    Nécessitant des précautions d’emploi :
    • Inhibiteurs du CYP3A4 : lors de l’utilisation concomitante avec l’érythromycine, inhibiteur du CYP3A4, chez des patients jeunes, et avec le diltiazem chez des patients âgés, la concentration plasmatique d’amlodipine a augmenté respectivement de 22 % et de 50 %. La pertinence clinique de cette observation est cependant incertaine. On ne peut exclure que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (c’est-à-dire le kétoconazole, l’itraconazole, le ritonavir) puissent augmenter la concentration plasmatique d’amlodipine encore plus que le diltiazem. L’amlodipine doit être utilisée avec précaution avec les inhibiteurs du CYP3A4. Aucun événement indésirable imputable à une telle interaction n’a cependant été rapporté.
    • Inducteurs du CYP3A4 : aucune donnée n’est disponible concernant l’effet des inducteurs du CYP3A4 sur l’amlodipine. L’utilisation concomitante d’inducteurs du CYP3A4 (c’est-à-dire la rifampicine, l’extrait de millepertuis) peut entraîner une baisse de la concentration plasmatique d’amlodipine.

    A prendre en compte :
    • Autres : l’amlodipine a été administrée en toute sécurité avec la digoxine, la warfarine, l’atorvastatine, le sildénafil, des traitements antiacides (gel d’hydroxyde d’aluminium, hydroxyde de magnésium, siméticone), la cimétidine, la ciclosporine, des antibiotiques et des médicaments hypoglycémiants oraux. Lorsque l’amlodipine et le sildénafil ont été utilisés en association, chaque agent a exercé de manière indépendante son propre effet hypotenseur.
    • Informations supplémentaires : l’administration concomitante de 240 ml de jus de pamplemousse avec une dose orale unique de 10 mg d’amlodipine chez 20 volontaires sains n’a pas montré d’effet significatif sur les propriétés pharmacocinétiques de l’amlodipine.

    FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

    Grossesse :

    Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’utilisation de Twynsta chez la femme enceinte. Aucune étude de toxicité sur la reproduction chez l’animal n’a été réalisée avec Twynsta.

    Telmisartan :
    L’utilisation d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (cf Mises en garde et Précautions d’emploi). L’utilisation des ARA II est contre-indiquée aux 2e et 3e  trimestres de la grossesse (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d’emploi).
    Les études du telmisartan chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique).
    Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. Il n’existe pas d’études épidémiologiques disponibles concernant l’utilisation des ARA II au 1er trimestre de la grossesse ; cependant, un risque similaire à celui des IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement ARA II ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARA II doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté.
    L’exposition aux ARA II au cours des 2e et 3e  trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligoamnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) : cf Sécurité préclinique. En cas d’exposition à partir du 2e  trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie foetale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par ARA II doivent être surveillés sur le plan tensionnel (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d’emploi).
    Amlodipine :
    L’utilisation d’amlodipine ou d’autres inhibiteurs calciques au cours d’un nombre limité de grossesses n’a révélé aucun effet délétère pour le foetus. Cependant, il peut y avoir un risque d’accouchement prolongé.

    Allaitement :

    En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation du telmisartan et/ou de l’amlodipine au cours de l’allaitement, Twynsta est déconseillé. Il est préférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l’allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

    Fécondité :

    Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête des spermatozoïdes pouvant altérer la fécondation ont été observées avec des inhibiteurs calciques dans des études précliniques et in vitro. La pertinence clinique de ces observations n’a pas été établie.



    CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

    Aucune étude n’a été menée afin d’évaluer les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, les patients doivent prendre en compte le fait que des effets indésirables de type syncope, somnolence, sensations vertigineuses ou vertiges peuvent survenir au cours du traitement (cf Effets indésirables). La prudence est donc recommandée lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines. Si les patients présentent ces effets indésirables, ils doivent éviter d’effectuer des tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines.

  • EFFETS INDÉSIRABLES

    Association à doses fixes :

    Les effets indésirables les plus fréquents inclus les sensations vertigineuses et les oedèmes périphériques.

    Des syncopes graves peuvent rarement survenir (moins de 1 cas pour 1000 patients).

    La sécurité d’emploi et la tolérance de Twynsta ont été évaluées dans cinq essais cliniques contrôlés conduits chez plus de 3500 patients, dont plus de 2500 ont reçu le telmisartan en association avec l’amlodipine.

    Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur fréquence en utilisant la classification suivante : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000 à < 1/100) ; rare (>= 1/10 000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

    Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

    Infections et infestations :
    • Rare : cystite.
    Affections psychiatriques :
    • Rare : dépression, anxiété, insomnie.
    Affections du système nerveux :
    • Fréquent : sensations vertigineuses.
    • Peu fréquent : somnolence, migraine, céphalées, paresthésies.
    • Rare : syncopes, neuropathie périphérique, hypoesthésie, dysgueusie, tremblements.
    Affections de l’oreille et du labyrinthe :
    • Peu fréquent : vertiges.
    Affections cardiaques :
    • Peu fréquent : bradycardie, palpitations.
    Affections vasculaires :
    • Peu fréquent : hypotension, hypotension orthostatique, bouffées vasomotrices.
    Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
    • Peu fréquent : toux.
    Affections gastro-intestinales :
    • Peu fréquent : douleurs abdominales, diarrhée, nausées.
    • Rare : vomissements, hypertrophie gingivale, dyspepsie, sécheresse buccale.
    Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
    • Peu fréquent : prurit.
    • Rare : eczéma, érythème, rash.
    Affections musculosquelettiques et systémiques :
    • Peu fréquent : arthralgies, spasmes musculaires (crampes dans les jambes), myalgies.
    • Rare : douleurs dorsales, douleurs dans les membres (douleurs dans les jambes).
    Affections du rein et des voies urinaires :
    • Rare : nycturie.
    Affections des organes de reproduction et du sein :
    • Peu fréquent : dysfonction érectile.
    Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
    • Fréquent : oedème périphérique.
    • Peu fréquent : asthénie, douleurs thoraciques, fatigue, oedème.
    • Rare : malaise.
    Investigations :
    • Peu fréquent : élévation des enzymes hépatiques.
    • Rare : augmentation de l’uricémie.
    Informations complémentaires sur les principes actifs pris individuellement :

    Les effets indésirables précédemment rapportés pour chacune des substances actives prises individuellement (telmisartan ou amlodipine) peuvent potentiellement survenir au cours du traitement par Twynsta, même s’ils n’ont pas été mis en évidence au cours des essais cliniques ou après la mise sur le marché.

    Telmisartan :
    Infections et infestations :
    • Peu fréquent : infections haute de l’appareil respiratoire telles que pharyngite et sinusite, infection urinaire incluant des cystites.
    • Rare : sepsis, y compris d’évolution fatale*.
    Affections hématologiques et du système lymphatique :
    • Peu fréquent : anémie.
    • Rare : thrombocytopénie, éosinophilie.
    Affections du système immunitaire :
    • Rare : hypersensibilité, réaction anaphylactique.
    Troubles du métabolisme et de la nutrition :
    • Peu fréquent : hyperkaliémie.
    Affections oculaires :
    • Rare : troubles de la vision.
    Affections cardiaques :
    • Rare : tachycardie.
    Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
    • Peu fréquent : dyspnée.
    Affections gastro-intestinales :
    • Peu fréquent : flatulences.
    • Rare : gêne gastrique.
    Affections hépatobiliaires :
    • Rare : anomalie de la fonction hépatique, atteinte hépatique.
    Affections de la peau et du tissu sous-cutané  :
    • Peu fréquent : hyperhidrose.
    • Rare : angio-oedème, éruption d’origine médicamenteuse, éruption toxique cutanée, urticaire.
    Affections musculosquelettiques et systémiques :
    • Rare : douleur tendineuse (symptômes de type tendinite).
    Affections du rein et des voies urinaires :
    • Peu fréquent : insuffisance rénale, dont insuffisance rénale aiguë.
    Troubles généraux et anomalie au site d’administration :
    • Rare : syndrome pseudogrippal.
    Investigations :
    • Peu fréquent : élévation du taux de créatinine sanguine.
    • Rare : élévation de la créatine phosphokinase sanguine, baisse du taux d’hémoglobine.
    Amlodipine :
    Affections hématologiques et du système lymphatique :
    • Très rare : leucopénie, thrombocytopénie.
    Affections du système immunitaire :
    • Très rare : hypersensibilité.
    Troubles du métabolisme et de la nutrition :
    • Très rare : hyperglycémie.
    Affections psychiatriques :
    • Peu fréquent : modification de l’humeur.
    • Rare : confusion.
    Affections du système nerveux :
    • Peu fréquent : paresthésies.
    • Très rare : neuropathie périphérique, syndrome extrapyramidal.
    Affections oculaires :
    • Peu fréquent : troubles visuels.
    Affections de l’oreille et du labyrinthe :
    • Peu fréquent : acouphènes.
    Affections cardiaques :
    • Très rare : infarctus du myocarde, arythmie, tachycardie ventriculaire, fibrillation auriculaire.
    Affections vasculaires :
    • Très rare : vascularite.
    Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
    • Peu fréquent : dyspnée, rhinite.
    Affections gastro-intestinales :
    • Peu fréquent : modification du transit intestinal.
    • Très rare : pancréatite, gastrite.
    Affections hépatobiliaires :
    • Très rare : hépatite, ictère, élévation des enzymes hépatiques (le plus souvent compatible avec une cholestase).
    Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
    • Peu fréquent : alopécie, purpura, décoloration de la peau, hyperhidrose.
    • Très rare : angio-oedème, érythème polymorphe, urticaire, dermatite exfoliative, syndrome de Stevens-Johnson, photosensibilité.
    Affections du rein et des voies urinaires :
    • Peu fréquent : troubles de la miction, pollakiurie.
    Affections des organes de reproduction et du sein :
    • Peu fréquent : gynécomastie.
    Troubles généraux et anomalie au site d’administration :
    • Peu fréquent : douleurs.
    Investigations :
    • Peu fréquent : prise de poids, perte de poids.
    *  Cet événement peut être dû au hasard ou lié à un mécanisme actuellement inconnu.
    •

    SURDOSAGE

    Symptômes :
    Les signes et symptômes attendus d’un surdosage devraient être ceux d’une réponse pharmacologique exagérée. Les manifestations les plus importantes d’un surdosage en telmisartan sont l’hypotension et la tachycardie ; une bradycardie, des étourdissements, une augmentation de la créatinine sérique et une insuffisance rénale aiguë ont également été rapportés.
    Le surdosage en amlodipine pourrait provoquer une importante vasodilatation périphérique et éventuellement une tachycardie réflexe. Une hypotension systémique prononcée et probablement prolongée, pouvant aller jusqu’à un choc fatal a été rapportée.
    Traitement :
    Une surveillance étroite du patient doit être instaurée, ainsi qu’un traitement symptomatique et de soutien. La prise en charge doit tenir compte du temps écoulé depuis l’ingestion et de la sévérité des symptômes. L’administration de médicaments émétiques et/ou un lavage gastrique peuvent être envisagés. Le charbon actif peut s’avérer utile pour le traitement d’un éventuel surdosage aussi bien en telmisartan qu’en amlodipine.
    Un bilan électrolytique et un contrôle de la créatininémie doivent être effectués fréquemment. En cas d’hypotension, le patient doit être étendu sur le dos avec les membres surélevés, et un traitement par une solution saline de remplissage vasculaire doit être instauré rapidement. Un traitement de soutien doit être instauré. L’administration intraveineuse de gluconate de calcium peut être utile pour inverser les effets de l’inhibition des canaux calciques. Le telmisartan et l’amlodipine ne sont pas éliminés par hémodialyse.

    PHARMACODYNAMIE

    Classe pharmacothérapeutique : agents actifs sur le système rénine-angiotensine, antagonistes de l’angiotensine II et antagonistes des canaux calciques (code ATC : C09DB04).

    Twynsta associe deux antihypertenseurs dotés de mécanismes complémentaires pour contrôler la pression artérielle chez les patients présentant une hypertension artérielle essentielle : un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II, le telmisartan, et un inhibiteur calcique de la famille des dihydropyridines, l’amlodipine.

    L’association de ces principes actifs permet une additivité de leurs effets antihypertenseurs, et une réduction de la pression artérielle plus importante que celle observée avec chaque principe actif pris séparément. Pris quotidiennement, Twynsta entraîne une réduction efficace et maintenue de la pression artérielle sur 24 heures dans la fourchette des doses thérapeutiques.

    Telmisartan :
    Le telmisartan est un antagoniste spécifique du récepteur de type AT1 de l’angiotensine II, actif par voie orale. Le telmisartan présente une très forte affinité pour le récepteur AT1 de l’angiotensine II. Il déplace l’angiotensine II de son site de fixation sur ce récepteur, responsable des effets connus de l’angiotensine II. Il n’a aucun effet agoniste partiel sur le récepteur AT1. Le telmisartan se fixe sélectivement sur le récepteur AT1. La liaison au récepteur est de longue durée. Le telmisartan n’a pas d’affinité pour d’autres récepteurs, y compris pour le récepteur AT2 et les autres récepteurs AT moins bien caractérisés. Le rôle fonctionnel de ces récepteurs n’est pas connu, de même que l’effet produit par une forte stimulation de ces récepteurs par l’angiotensine II, dont les taux sont augmentés en cas de traitement par le telmisartan. Les taux plasmatiques d’aldostérone sont abaissés en cas de traitement par le telmisartan. Le telmisartan n’inhibe pas la rénine plasmatique humaine et ne bloque pas les canaux ioniques. Le telmisartan n’inhibe pas l’enzyme de conversion de l’angiotensine (kininase II), enzyme également responsable de la dégradation de la bradykinine. Il n’y a donc pas lieu de craindre une potentialisation des effets indésirables liés à la bradykinine.
    Chez l’humain, une dose de 80 mg de telmisartan inhibe presque totalement l’augmentation de pression artérielle médiée par l’angiotensine II. L’effet inhibiteur est maintenu sur 24 heures, et reste mesurable 48 heures après la prise.
    Après la première prise de telmisartan, l’effet antihypertenseur se manifeste progressivement au cours des 3 premières heures. En général, la réduction maximale de la pression artérielle est obtenue 4 à 8 semaines après le début du traitement. Elle persiste pendant un traitement au long cours.
    Les mesures de pression artérielle en ambulatoire montrent que l’effet antihypertenseur persiste au cours des 24 heures suivant l’administration, y compris pendant les quatre dernières heures qui précèdent la prise suivante. Le rapport vallée/pic régulièrement supérieur à 80 %, mesuré pour des doses de 40 et 80 mg de telmisartan au cours des essais cliniques contrôlés versus placebo, le confirme. Il semble exister une tendance à une relation entre la dose et le délai de retour aux valeurs initiales en ce qui concerne la pression artérielle systolique (PAS). Cependant, les données obtenues sur la pression artérielle diastolique (PAD) ne confirment pas cette éventuelle relation.
    Chez les patients hypertendus, le telmisartan diminue la pression artérielle systolique et diastolique sans modifier la fréquence cardiaque. Les éventuels effets diurétique et natriurétique du médicament, pouvant contribuer à son activité antihypertensive, restent à confirmer. L’effet antihypertenseur du telmisartan est comparable à celui observé avec des médicaments antihypertenseurs d’autres classes (cette efficacité a été mise en évidence au cours d’essais cliniques comparatifs versus amlodipine, aténolol, énalapril, hydrochlorothiazide et lisinopril).
    En cas d’interruption brusque du traitement par le telmisartan, la pression artérielle revient progressivement en quelques jours à sa valeur initiale avant traitement, sans effet rebond.
    Au cours des essais cliniques comparant le telmisartan à des inhibiteurs de l’enzyme de conversion, l’incidence de la toux sèche a été significativement plus faible dans les groupes de patients traités par le telmisartan que dans les groupes de patients traités par les inhibiteurs de l’enzyme de conversion.
    Amlodipine :
    L’amlodipine est un antagoniste du calcium appartenant à la famille des dihydropyridines ; elle inhibe l’entrée transmembranaire des ions calcium dans le muscle cardiaque et le muscle lisse vasculaire. Le mécanisme de l’action antihypertensive de l’amlodipine est lié à un effet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire, entraînant une diminution des résistances vasculaires périphériques et de la pression artérielle. Les données expérimentales suggèrent que l’amlodipine se lie à la fois aux sites de fixation des dihydropyridines et des non-dihydropyridines. L’amlodipine a un effet vasculaire relativement sélectif, avec un effet plus important sur les cellules du muscle lisse vasculaire que sur celles du muscle cardiaque.
    Chez les patients hypertendus, une prise quotidienne unique permet d’obtenir une réduction cliniquement significative de la pression artérielle en position couchée ou debout sur l’ensemble du nycthémère. L’action progressive de l’amlodipine permet d’éviter les accès d’hypotension.
    Chez les patients hypertendus avec une fonction rénale normale, des doses thérapeutiques d’amlodipine ont entraîné une diminution des résistances vasculaires rénales et une augmentation du taux de filtration glomérulaire et du flux plasmatique rénal efficace, sans modification de la fraction de filtration ou de la protéinurie.
    L’amlodipine est métaboliquement neutre et ne modifie pas les taux de lipides plasmatiques. Elle peut être utilisée chez les patients présentant asthme, diabète ou goutte.
    Utilisation chez des insuffisants cardiaques :
    Les études hémodynamiques et les essais cliniques utilisant des épreuves d’effort chez des patients présentant une insuffisance cardiaque de classe NYHA II-IV ont montré que l’amlodipine n’entraîne pas de dégradation clinique d’après les mesures de la tolérance à l’effort, de la fraction d’éjection ventriculaire gauche et la symptomatologie clinique.
    Une étude contrôlée versus placebo (PRAISE) destinée à évaluer des patients présentant une insuffisance cardiaque de classe NYHA III-IV traités par digoxine, diurétiques et IEC a montré que l’amlodipine n’entraîne pas d’augmentation du risque de mortalité ou de morbimortalité.
    Dans une étude de suivi au long cours de l’amlodipine, contrôlée versus placebo (PRAISE-2), réalisée chez des patients présentant une insuffisance cardiaque de classe NYHA III ou IV, sans symptômes cliniques ou observations objectives évocatrices d’une atteinte ischémique sous-jacente, traités par des doses stables d’IEC, de digitaliques et de diurétiques, l’amlodipine n’a pas eu d’effet sur la mortalité cardiovasculaire totale. Dans cette même population, l’amlodipine a été associée à une augmentation des cas rapportés d’oedème pulmonaire bien que la différence de l’incidence de l’aggravation de l’insuffisance cardiaque ne soit pas significative comparée au placebo.
    Telmisartan/amlodipine :
    Dans une étude factorielle de 8 semaines, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles, conduite chez 1461 patients présentant une hypertension artérielle légère à sévère (pression artérielle diastolique moyenne en position assise >= 95 et <= 119 mmHg), le traitement par chacune des doses de l’association Twynsta a entraîné des réductions de la pression artérielle diastolique et systolique significativement plus importantes et des taux de contrôle tensionnel plus élevés que chacun des composants respectifs pris en monothérapie.
    Twynsta a permis d’obtenir des réductions dose-dépendantes de la pression artérielle systolique/diastolique sur toute la fourchette des doses thérapeutiques, de – 21,8/- 16,5 mmHg (40 mg/5 mg), – 22,1/- 18,2 mmHg (80 mg/5 mg), – 24,7/- 20,2 mmHg (40 mg/10 mg) et – 26,4/- 20,1 mmHg (80 mg/10 mg). Une réduction de la pression artérielle diastolique < 90 mmHg a été obtenue chez respectivement 71,6 %, 74,8 %, 82,1 %, 85,3 % des patients. Les valeurs sont ajustées en fonction des valeurs initiales et du pays.
    La majeure partie de l’effet antihypertenseur a été obtenu au cours des 2 semaines suivant l’instauration du traitement. Dans un sous-groupe de 1050 patients avec une hypertension artérielle modérée à sévère (PAD >= 100 mmHg), 32,7-51,8 % des patients ont présenté une réponse suffisante au traitement en monothérapie par telmisartan ou amlodipine. Les variations moyennes de la pression artérielle systolique/diastolique observées avec une association thérapeutique contenant 5 mg d’amlodipine (- 22,2/- 17,2 mmHg avec 40 mg/5 mg ; – 22,5/- 19,1 mmHg avec 80 mg/5 mg) ont été supérieures ou égales à celles observées avec l’amlodipine 10 mg (- 21,0/- 17,6 mmHg) et elles ont été associées à un taux d’oedèmes significativement plus faible (1,4 % avec 40 mg/5 mg ; 0,5 % avec 80 mg/5 mg ; 17,6 % avec l’amlodipine 10 mg).
    Les mesures ambulatoires de la pression artérielle (MAPA) réalisées dans un sous-groupe de 562 patients ont confirmé les résultats observés lors des mesures de la pression artérielle systolique et diastolique réalisées en clinique, avec des réductions maintenues sur l’ensemble du nycthémère.
    Dans une autre étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus traitement actif, en groupes parallèles, au total 1097 patients présentant une hypertension artérielle légère à sévère et dont la pression artérielle n’était pas suffisamment contrôlée par l’amlodipine 5 mg ont reçu Twynsta (40 mg/5 mg ou 80 mg/5 mg) ou l’amlodipine en monothérapie (5 mg ou 10 mg). Après 8 semaines de traitement, chacune des doses de l’association s’est révélée statistiquement significativement supérieure aux deux doses d’amlodipine en monothérapie en termes de réduction de la pression artérielle systolique et diastolique (- 13,6/- 9,4 mmHg avec 40 mg/5 mg, – 15,0/- 10,6 mmHg avec 80 mg/5 mg versus – 6,2/- 5,7 mmHg, – 11,1/- 8,0 mmHg avec l’amlodipine 5 mg et 10 mg) et des taux de contrôle de la pression artérielle diastolique plus élevés qu’avec chacune des monothérapies respectives ont été obtenus (56,7 % avec 40 mg/5 mg, 63,8 % avec 80 mg/5 mg versus 42 %, 56,7 % avec l’amlodipine 5 mg et 10 mg). Les taux d’oedèmes ont été significativement plus faibles avec 40 mg/5 mg et 80 mg/5 mg qu’avec l’amlodipine 10 mg (respectivement 4,4 % versus 24,9 %).
    Dans une autre étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus traitement actif, en groupes parallèles, au total 947 patients présentant une hypertension artérielle légère à sévère et dont la pression artérielle n’était pas suffisamment contrôlée par l’amlodipine 10 mg ont reçu Twynsta (40 mg/10 mg ou 80 mg/10 mg) ou l’amlodipine en monothérapie (10 mg). Après 8 semaines de traitement, chacune des doses de l’association s’est révélée statistiquement significativement supérieure à l’amlodipine en monothérapie en termes de réduction de la pression artérielle systolique et diastolique (- 11,1/- 9,2 mmHg avec 40 mg/10 mg, – 11,3/- 9,3 mmHg avec 80 mg/10 mg versus – 7,4/- 6,5 mmHg avec l’amlodipine 10 mg) et des taux de stabilisation de la pression artérielle diastolique plus élevés qu’avec la monothérapie ont été obtenus (63,7 % avec 40 mg/10 mg, 66,5 % avec 80 mg/10 mg versus 51,1 % avec l’amlodipine 10 mg).
    Dans deux études correspondantes de suivi au long cours en ouvert, réalisées sur une période supplémentaire de 6 mois, l’effet de Twynsta a été maintenu sur toute la période d’étude. Il a par ailleurs été montré que certains patients dont la pression artérielle n’était pas suffisamment contrôlée par Twynsta 40 mg/10 mg ont obtenu une réduction supplémentaire de la pression artérielle lors du passage à Twynsta 80 mg/10 mg.
    L’incidence globale des effets indésirables observés lors du développement clinique avec Twynsta a été faible, avec seulement 12,7 % des patients sous traitement ayant présenté des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents ont été les oedèmes périphériques et les sensations vertigineuses, cf également Effets indésirables. Les effets indésirables rapportés ont été conformes aux effets prévisibles d’après les profils de tolérance des deux composants telmisartan et amlodipine. Aucun effet indésirable nouveau ou plus sévère n’a été observé. Les oedèmes (oedèmes périphériques, oedèmes généralisés et oedèmes) ont été systématiquement moins nombreux chez les patients qui recevaient Twynsta que chez les patients qui recevaient l’amlodipine 10 mg. Dans l’étude factorielle, les taux d’oedèmes ont été de 1,3 % avec Twynsta 40 mg/5 mg et 80 mg/5 mg, 8,8 % avec Twynsta 40 mg/10 mg et 80 mg/10 mg et 18,4 % avec l’amlodipine 10 mg. Chez les patients non contrôlés par l’amlodipine 5 mg, les taux d’oedèmes ont été de 4,4 % avec 40 mg/5 mg et 80 mg/5 mg et de 24,9 % avec l’amlodipine 10 mg.
    L’effet antihypertenseur de Twynsta a été comparable quels que soient l’âge et le sexe ainsi que chez les patients avec et sans diabète.
    Twynsta n’a pas été étudié dans une population autre que chez les patients hypertendus. Le telmisartan a été étudié dans une vaste étude chez 25 620 patients à haut risque cardiovasculaire (ONTARGET). L’amlodipine a été étudiée chez les patients avec un angor chronique stable, un angor vasospastique et une cardiopathie ischémique documentée par angiographie.
    L’Agence Européenne du médicament a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Twynsta dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l’hypertension (cf Posologie et Mode d’administration pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

    PHARMACOCINÉTIQUE

    Pharmacocinétique de l’association à doses fixes :
    La vitesse et le taux d’absorption de Twynsta correspondent à la biodisponibilité du telmisartan et de l’amlodipine administrés séparément.
    Absorption :
    L’absorption du telmisartan est rapide même si la quantité absorbée varie. La biodisponibilité moyenne absolue du telmisartan est d’environ 50 %. La prise de nourriture diminue légèrement la biodisponibilité du telmisartan avec une réduction de l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC0-infini ) d’environ 6 % pour une dose de 40 mg à 19 % environ pour une dose de 160 mg. A partir de la troisième heure suivant la prise, les concentrations plasmatiques sont similaires, que le telmisartan ait été pris à jeun ou au cours d’un repas.
    Après administration orale aux doses thérapeutiques, l’amlodipine est bien absorbée, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes 6 à 12 heures après la prise. La biodisponibilité absolue varie de 64 à 80 %. La biodisponibilité de l’amlodipine n’est pas modifiée par la prise de nourriture.
    Linéarité/non-linéarité :
    Cette faible diminution de l’ASC du telmisartan ne devrait pas provoquer de réduction de l’effet thérapeutique. Il n’y a pas de relation linéaire entre les doses et les taux plasmatiques. La Cmax et, dans une moindre mesure l’ASC, augmentent de façon non proportionnelle à partir d’une dose de 40 mg.
    La pharmacocinétique de l’amlodipine est linéaire.
    Distribution :
    Le telmisartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99,5 %), essentiellement à l’albumine et à l’alpha1-glycoprotéine acide. Le volume moyen apparent de distribution à l’état d’équilibre (Vdss) est d’environ 500 litres.
    Le volume de distribution de l’amlodipine est d’environ 21 l/kg. Les études in vitro ont montré que l’amlodipine circulante est liée à environ 97,5 % aux protéines plasmatiques chez les patients hypertendus.
    Biotransformation :
    Le telmisartan est métabolisé par glucuronoconjugaison de la molécule mère. Aucune activité pharmacologique n’a été mise en évidence pour le dérivé conjugué.
    L’amlodipine est presque entièrement (à environ 90 %) métabolisée dans le foie en métabolites inactifs.
    Élimination :
    La cinétique d’élimination du telmisartan est biexponentielle, avec une demi-vie d’élimination terminale de plus de 20 heures. La concentration plasmatique maximale (Cmax) et, dans une moindre mesure, l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC), augmentent de façon non proportionnelle avec l’accroissement de la dose. L’administration quotidienne de telmisartan à la dose recommandée n’entraîne pas d’accumulation cliniquement notable. Les concentrations plasmatiques se sont avérées plus élevées chez la femme que chez l’homme, mais ce paramètre n’a pas d’influence sur l’efficacité.
    Après administration orale (et intraveineuse), le telmisartan est presque exclusivement éliminé par voie fécale, essentiellement sous forme inchangée. L’élimination urinaire cumulée représente moins de 1 % de la dose. La clairance plasmatique totale (Cltot) est élevée (environ 1000 ml/min) par rapport au débit sanguin hépatique (environ 1500 ml/min).
    L’élimination plasmatique de l’amlodipine est biphasique, avec une demi-vie d’élimination terminale d’environ 30 à 50 heures, ce qui est cohérent avec une prise quotidienne unique. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes après 7 à 8 jours d’administration continue. 10 % de la molécule mère et 60 % des métabolites sont excrétés dans les urines.
    Populations particulières :
    • Population pédiatrique (moins de 18 ans) : aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible dans la population pédiatrique.
    • Sexe : des différences ont été observées dans les concentrations plasmatiques de telmisartan, la Cmax et l’ASC étant environ respectivement 3 et 2 fois plus élevées chez la femme que chez l’homme.
    • Patients âgés : la pharmacocinétique du telmisartan n’est pas modifiée chez le sujet âgé. Le temps d’obtention de la concentration plasmatique maximale d’amlodipine est similaire chez les patients jeunes et chez les patients âgés. Chez les patients âgés, la clairance de l’amlodipine a tendance à diminuer, entraînant des augmentations de l’ASC et de la demi-vie d’élimination.
    • Insuffisants rénaux : chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée et chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, on a observé un doublement des concentrations plasmatiques de telmisartan. Toutefois, chez des insuffisants rénaux traités par dialyse, on a observé une diminution des concentrations plasmatiques. Le telmisartan est fortement lié aux protéines plasmatiques chez les insuffisants rénaux et ne peut pas être éliminé par dialyse. La demi-vie d’élimination n’est pas modifiée chez les patients souffrant d’insuffisance rénale. La pharmacocinétique de l’amlodipine n’est pas influencée de manière significative par l’altération de la fonction rénale.
    • Insuffisants hépatiques : des études de pharmacocinétique menées chez des insuffisants hépatiques ont montré une augmentation de la biodisponibilité absolue du telmisartan de près de 100 %. La demi-vie d’élimination du telmisartan n’est pas modifiée chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique. Les patients insuffisants hépatiques présentent une diminution de la clairance de l’amlodipine avec pour conséquence une augmentation d’environ 40 à 60 % de l’ASC.

    SÉCURITE PRÉCLINIQUE

    Étant donné que les profils de toxicité préclinique du telmisartan et de l’amlodipine ne se chevauchent pas, aucune exacerbation de la toxicité n’était attendue avec l’association. Cela a été confirmé dans une étude de toxicité subchronique (13 semaines) chez des rats à qui des doses de 3,2/0,8, 10/2,5 et 40/10 mg/kg de telmisartan et d’amlodipine ont été administrées.

    Les données précliniques disponibles pour les composants de cette association à doses fixes sont présentées ci-dessous.

    Telmisartan :
    Dans les études de sécurité préclinique, les doses produisant une exposition comparable à celle observée dans la fourchette des doses thérapeutiques cliniques ont induit une diminution des paramètres érythrocytaires (érythrocytes, hémoglobine et hématocrite), des modifications de l’hémodynamique rénale (augmentation du taux d’urée sanguine et de créatinine) et une augmentation de la kaliémie chez des animaux normotendus. Chez le chien, on a observé une dilatation et une atrophie des tubules rénaux. Chez le rat et le chien, on a en outre observé des lésions de la muqueuse gastrique (érosions, ulcères ou inflammation). Ces effets indésirables, liés à l’activité pharmacologique, déjà observés dans les études précliniques des inhibiteurs de l’enzyme de conversion et des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, ont été prévenus par un apport sodé oral. Dans les deux espèces, on a observé une augmentation de l’activité rénine plasmatique et une hypertrophie/hyperplasie des cellules juxtaglomérulaires rénales. Ces modifications, qui correspondent aussi à un effet de classe des inhibiteurs de l’enzyme de conversion et des autres antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, ne semblent pas avoir d’incidence cliniquement significative.
    Aucun effet tératogène n’a été identifié ; toutefois, les études animales ont mis en évidence un risque potentiel sur le développement post-natal de la descendance des animaux traités par le telmisartan tels qu’un retard pondéral, une ouverture des yeux retardée et une mortalité plus importante.
    Aucun effet mutagène et aucun effet clastogène significatif n’ont été mis en évidence lors des études in vitro et aucun effet cancérogène n’a été observé lors d’études menées chez le rat et la souris.
    Amlodipine :
    Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, et cancérogenèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
    Lors d’études de toxicité sur la reproduction chez des rats, on a observé une parturition retardée, des difficultés lors du travail, des troubles de la survie foetale et de la survie à la naissance après administration de fortes doses d’amlodipine. Aucun effet n’a été observé sur la fertilité de rats traités par voie orale par le maléate d’amlodipine (mâles pendant 64 jours et femelles pendant 14 jours avant l’accouplement) à des doses allant jusqu’à 10 mg d’amlodipine/kg/jour (environ 10 fois la dose maximale recommandée chez l’homme de 10 mg/jour, basé en mg/m2).

    MODALITÉS DE CONSERVATION

    Durée de conservation :
    30 mois.

    Ce médicament ne nécessite pas de condition particulière de température pour sa conservation.

    A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière et de l’humidité.


    PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

    LISTE I
    AMMEU/1/10/648/003 ; CIP3400949464708 (30 cp 40 mg/5 mg).
    EU/1/10/648/005 ; CIP3400949464937 (90 cp 40 mg/5 mg).
    EU/1/10/648/010 ; CIP3400949465248 (30 cp 40 mg/10 mg).
    EU/1/10/648/012 ; CIP3400949465309 (90 cp 40 mg/10 mg).
    EU/1/10/648/017 ; CIP3400949465477 (30 cp 80 mg/5 mg).
    EU/1/10/648/019 ; CIP3400949465538 (90 cp 80 mg/5 mg).
    EU/1/10/648/024 ; CIP3400949465767 (30 cp 80 mg/10 mg).
    EU/1/10/648/026 ; CIP3400949465828 (90 cp 80 mg/10 mg).
      
    Prix :23.46 euros (30 comprimés à 40 mg/5 mg).
    60.93 euros (90 comprimés à 40 mg/5 mg).
    23.46 euros (30 comprimés à 40 mg/10 mg).
    60.93 euros (90 comprimés à 40 mg/10 mg).
    27.21 euros (30 comprimés à 80 mg/5 mg).
    70.03 euros (90 comprimés à 80 mg/5 mg).
    27.21 euros (30 comprimés à 80 mg/10 mg).
    70.03 euros (90 comprimés à 80 mg/10 mg).
    Remb Séc soc à 65 %. Collect.


    BOEHRINGER INGELHEIM FRANCE
    14, rue Jean-Antoine-de-Baïf. 75644 Paris cdx 13
    Info médic et pharmacovigilance :
    12, rue André-Huet. 51100 Reims
    Info médic : Tél : 03 26 50 45 33
    Pharmacovigilance : Tél : 03 26 50 47 70

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