LEVITRA® comprimé orodispersible

vardénafil

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé orodispersible à 10 mg (rond ; blanc) : Boîte de 4, sous plaquette thermoformée.

COMPOSITION

	p cp
Vardénafil (DCI) chlorhydrate exprimé en vardénafil	10 mg

Excipients : aspartam (E 951), arôme menthe, stéarate de magnésium, crospovidone, mannitol (E 421), silice colloïdale hydratée, sorbitol (E 420).

Teneur en sorbitol (E 420) : 7,96 mg/cp.

Teneur en aspartam (E 951) :1,80 mg/cp.

INDICATIONS

Traitement de la dysfonction érectile chez l’homme adulte. La dysfonction érectile correspond à l’incapacité d’obtenir ou de maintenir une érection du pénis suffisante pour une activité sexuelle satisfaisante.

Une stimulation sexuelle est requise pour que Levitra soit efficace.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Posologie :

Levitra 10 mg, comprimé orodispersible n’est pas bioéquivalent à Levitra 10 mg, comprimé pelliculé (cf Pharmacodynamie). La dose maximale de Levitra comprimé orodispersible est de 10 mg par jour.

Utilisation chez l’homme adulte :: Levitra 10 mg, comprimé orodispersible est à prendre selon les besoins, environ 60 minutes avant toute activité sexuelle.

Populations spéciales :

Population âgée (>= 65 ans) :
Un ajustement posologique n’est pas nécessaire chez les patients âgés. Cependant, une augmentation jusqu’à la dose maximale de Levitra 20 mg, comprimé pelliculé doit être considérée avec prudence en tenant compte de la tolérance individuelle (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Effets indésirables).
Insuffisants hépatiques :
Levitra 10 mg, comprimé orodispersible n’est pas indiqué comme dose initiale chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A).
Les patients présentant une insuffisance hépatique légère doivent commencer le traitement avec Levitra 5 mg, comprimé pelliculé. En fonction de la tolérance et de l’efficacité, la dose peut être augmentée à 10 mg et 20 mg de Levitra sous forme de comprimé pelliculé, ou Levitra 10 mg, comprimé orodispersible.
La dose maximale recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) est Levitra 10 mg, sous forme de comprimé pelliculé (cf Pharmacocinétique).
Levitra 10 mg, comprimé orodispersible n’est pas indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) et sévère (Child-Pugh C ; cf Contre-indications).
Insuffisants rénaux :
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), une dose initiale de Levitra 5 mg, comprimé pelliculé doit être envisagée. En fonction de la tolérance et de l’efficacité, la dose peut être augmentée à 10 mg et 20 mg de Levitra, comprimé pelliculé, ou à Levitra 10 mg, comprimé orodispersible.
Levitra, comprimé orodispersible ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale en stade terminal (cf Contre-indications).
Population pédiatrique :
Levitra, comprimé orodispersible n’est pas indiqué chez les personnes de moins de 18 ans. Il n’existe pas d’indication appropriée pour l’utilisation de Levitra, comprimé orodispersible chez les enfants et les adolescents.
Utilisation chez les patients prenant d’autres médicaments :
Utilisation concomitante d’inhibiteurs modérés ou puissants du CYP 3A4 : un ajustement de la dose de vardénafil est nécessaire en cas de prise concomitante d’inhibiteurs modérés ou puissants du CYP 3A4 (cf Interactions).

Mode d’administration :

Voie orale.

Le comprimé orodispersible doit être placé dans la bouche, sur la langue, où il se dissoudra rapidement, et sera ensuite avalé. Levitra, comprimé orodispersible doit être pris sans liquide et immédiatement après avoir été sorti de la plaquette.

Levitra, comprimé orodispersible peut être pris avec ou sans nourriture.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
L’administration concomitante de vardénafil avec les dérivés nitrés ou les donneurs de monoxyde d’azote (comme le nitrite d’amyle) quelle que soit la forme, est contre-indiquée (cf Interactions, Pharmacodynamie).
Levitra est contre indiqué chez les patients ayant une perte de la vision d’un oeil due à une neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN), que cet événement ait été associé ou non à une exposition antérieure à un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) : cf Mises en garde et Précautions d’emploi.
Les médicaments utilisés dans le traitement de la dysfonction érectile ne doivent généralement pas être utilisés chez les hommes pour qui l’activité sexuelle est déconseillée (par exemple les patients avec des troubles cardiovasculaires sévères tels que l’angor instable ou l’insuffisance cardiaque sévère [NYHA III ou IV]).
La tolérance du vardénafil n’a pas été étudiée dans les sous-groupes de patients suivants et son utilisation chez ces patients est par conséquent contre-indiquée jusqu’à ce que des informations complémentaires soient disponibles : insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), stade terminal d’insuffisance rénale nécessitant une dialyse, hypotension (pression artérielle < 90/50 mmHg), antécédent récent d’accident vasculaire cérébral ou d’infarctus du myocarde (dans les derniers 6 mois), angor instable et troubles héréditaires dégénératifs connus de la rétine comme la rétinite pigmentaire.
L’administration concomitante de vardénafil avec les puissants inhibiteurs du CYP 3A4 kétoconazole et itraconazole (forme orale) est contre-indiquée chez les hommes de plus de 75 ans.
L’utilisation concomitante de vardénafil avec des inhibiteurs de protéase anti-VIH tels que le ritonavir et l’indinavir est contre-indiquée, car ce sont de très puissants inhibiteurs du CYP 3A4 (cf Interactions).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

On pratiquera une anamnèse et un examen clinique afin de diagnostiquer la dysfonction érectile et d’en déterminer les causes sous-jacentes potentielles avant d’envisager un traitement médicamenteux.
Avant d’instaurer un traitement de la dysfonction érectile, les médecins doivent examiner la fonction cardiovasculaire de leurs patients, dans la mesure où toute activité sexuelle comporte un risque cardiaque (cf Contre-indications). Le vardénafil a des propriétés vasodilatatrices entraînant des diminutions légères et transitoires de la pression artérielle (cf Pharmacodynamie). Les patients présentant une obstruction à l’éjection du ventricule gauche, par exemple sténose aortique, sténose subaortique hypertrophique idiopathique, peuvent être sensibles à l’action de vasodilatateurs dont les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5.
Les médicaments pour le traitement de la dysfonction érectile doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant une malformation anatomique du pénis (comme une angulation, une sclérose des corps caverneux ou la maladie de La Peyronie) ou chez les patients présentant des pathologies susceptibles de les prédisposer au priapisme (comme une drépanocytose, un myélome multiple ou une leucémie).
La tolérance et l’efficacité de l’association de Levitra, comprimé orodispersible avec Levitra, comprimé pelliculé ou d’autres traitements de la dysfonction érectile n’ont pas été étudiées. Il n’est donc pas recommandé de recourir à de telles associations.
La tolérance de Levitra, comprimé pelliculé, à la dose maximale de 20 mg, peut être diminuée chez les patients âgés (>= 65 ans) ; cf Posologie et Mode d’administration, Effets indésirables.
Administration concomitante d’alphabloquants :
L’administration concomitante d’alphabloquants et de vardénafil peut entraîner, chez certains patients, une hypotension symptomatique car ce sont tous deux des vasodilatateurs. Un traitement concomitant avec le vardénafil ne pourra seulement être instauré que si le patient a été stabilisé sous son traitement par alphabloquant. Chez les patients stabilisés sous traitement par alphabloquants, le traitement par vardénafil doit être instauré à la plus faible dose initiale recommandée, soit 5 mg sous forme de comprimé pelliculé. Les patients traités par alphabloquants ne doivent pas utiliser Levitra 10 mg, comprimé orodispersible comme dose initiale. Le vardénafil peut être administré à tout moment avec la tamsulosine. Pour les autres alphabloquants, un intervalle de temps entre les prises doit être respecté en cas de prise concomitante du vardénafil (cf Interactions). Chez les patients déjà traités par une dose optimale de vardénafil, le traitement par alphabloquant doit être initié à la plus faible dose. Chez les patients traités par vardénafil, l’augmentation des doses d’alphabloquants par paliers peut entraîner une diminution supplémentaire de la pression artérielle.
Administration concomitante d’inhibiteurs du CYP 3A4 :
L’administration concomitante de vardénafil avec de puissants inhibiteurs du CYP 3A4 tels que l’itraconazole et le kétoconazole (forme orale) doit être évitée car des concentrations plasmatiques très élevées de vardénafil sont obtenues si ces médicaments sont associés (cf Contre-indications, Interactions). Une adaptation de la posologie de vardénafil peut être nécessaire en cas d’administration concomitante avec l’érythromycine ou la clarithromycine, inhibiteurs modérés du CYP 3A4 (cf Posologie et Mode d’administration, Interactions).
La prise concomitante de pamplemousse ou de jus de pamplemousse est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques de vardénafil. Cette association doit être évitée (cf Interactions).
Effet sur l’intervalle QTc :
Il a été démontré que la prise unique de 10 mg et 80 mg de vardénafil prolonge, respectivement, de 8 msec et 10 msec en moyenne l’intervalle QTc. Aussi, la prise unique de 10 mg de vardénafil administré en association avec 400 mg de gatifloxacine, une substance active présentant un effet comparable sur l’intervalle QT, montre un effet additif de QTc de 4 msec comparé à l’utilisation de chaque substance active prise seule. L’impact clinique de ces modifications de QT est inconnu (cf Pharmacodynamie).
La pertinence clinique de ces résultats n’est pas connue et ne peut pas être généralisée à tous les patients dans toutes les circonstances, car cela dépend des facteurs individuels de risque ainsi que des sensibilités pouvant exister à un moment donné pour un patient donné. Les médicaments qui peuvent prolonger l’intervalle QTc, dont le vardénafil, sont fortement déconseillés chez des patients présentant des facteurs de risque, par exemple une hypokaliémie ; un allongement congénital de l’intervalle QT ; une administration concomitante d’antiarythmique de classe IA (par exemple : quinidine, procaïnamide) ou de classe III (par exemple : amiodarone, sotalol).
Effet sur la vision :
Des anomalies visuelles et des cas de neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN) ont été rapportés à la suite de la prise de Levitra et d’autres inhibiteurs de la PDE5. Le patient doit être averti qu’en cas d’anomalie visuelle soudaine, il doit arrêter la prise de Levitra, comprimé orodispersible et consulter immédiatement un médecin (cf Contre-indications).
Effet sur les saignements :
Des études in vitro sur les plaquettes sanguines humaines ont montré que le vardénafil n’a pas d’effet antiagrégant plaquettaire à lui seul, mais à doses élevées (supra-thérapeutiques), le vardénafil potentialise l’effet antiagrégant d’un donneur de monoxyde d’azote, le nitroprussiate de sodium. Chez l’homme, le vardénafil utilisé seul ou en association avec l’acide acétylsalicylique n’a pas d’effet sur le temps de saignement (cf Interactions). Il n’y a pas d’informations disponibles sur la tolérance du vardénafil chez les patients présentant des troubles hémorragiques ou un ulcère gastroduodénal évolutif. Aussi, chez ces patients, le vardénafil ne doit être administré qu’après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque.
Aspartam : Levitra 10 mg, comprimé orodispersible contient de l’aspartam, source de phénylalanine pouvant être dangereuse chez les sujets atteints de phénylcétonurie.
Sorbitol : Levitra 10 mg, comprimé orodispersible contient du sorbitol. Les patients présentant une intolérance au fructose, maladie héréditaire rare, ne doivent pas prendre Levitra 10 mg, comprimé orodispersible.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Effets d’autres médicaments sur le vardénafil :

Études in vitro :: Le vardénafil est principalement métabolisé par les enzymes hépatiques via l’isoforme 3A4 du cytochrome P450 (CYP), avec la contribution des isoformes CYP 3A5 et CYP 2C. Les inhibiteurs de ces isoenzymes peuvent de ce fait diminuer la clairance du vardénafil.

Études in vivo :

L’administration concomitante de l’antiprotéase, indinavir (800 mg 3 fois par jour), un puissant inhibiteur du CYP 3A4, et de vardénafil (10 mg sous forme de comprimé pelliculé) a entraîné une augmentation de 16 fois l’AUC et de 7 fois la Cmax du vardénafil. A 24 heures, les concentrations plasmatiques de vardénafil sont tombées à environ 4 % de la concentration plasmatique maximale du vardénafil (Cmax).
L’administration concomitante de ritonavir (600 mg 2 fois par jour) et de vardénafil 5 mg a entraîné une augmentation de 13 fois la Cmax du vardénafil et de 49 fois l’AUC_0-24 du vardénafil. Cette interaction résulte d’une inhibition du métabolisme hépatique du vardénafil par le ritonavir, très puissant inhibiteur du CYP 3A4 et également inhibiteur du CYP 2C9. Le ritonavir prolonge significativement la demi-vie de Levitra à 25,7 heures (cf Contre-indications).
L’administration concomitante de kétoconazole (200 mg), un puissant inhibiteur du CYP 3A4, et de vardénafil (5 mg) a entraîné une augmentation de 10 fois l’AUC et de 4 fois la Cmax du vardénafil (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Bien que des études portant spécifiquement sur les interactions n’aient pas été conduites, on peut s’attendre à ce que l’administration concomitante d’autres puissants inhibiteurs du CYP 3A4 (tels que l’itraconazole) induise une concentration plasmatique en vardénafil comparable à celle induite par le kétoconazole. L’administration concomitante de vardénafil avec des inhibiteurs puissants du CYP 3A4, tels que itraconazole et kétoconazole (par voie orale) doit être évitée (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d’emploi). Chez les hommes âgés de plus de 75 ans, l’administration concomitante de vardénafil et d’itraconazole ou de kétoconazole est contre-indiquée (cf Contre-indications).
L’administration concomitante d’érythromycine (500 mg 3 fois par jour), un inhibiteur du CYP 3A4, et de vardénafil (5 mg) a entraîné une augmentation de 4 fois l’AUC et de 3 fois la Cmax du vardénafil.
Bien qu’aucune étude portant spécifiquement sur les interactions n’ait été conduite, il est possible que la coadministration de clarithromycine induise un effet similaire sur l’AUC et la Cmax du vardénafil.
En cas d’utilisation concomitante avec un inhibiteur modéré du CYP 3A4 tel que l’érythromycine ou la clarithromycine, une adaptation de la posologie du vardénafil peut être nécessaire (cf Posologie et Mode d’administration, Mises en garde et Précautions d’emploi).
La cimétidine (400 mg 2 fois par jour), inhibiteur non spécifique du cytochrome P450, associée au vardénafil (20 mg) chez le volontaire sain, n’a pas eu d’effet sur l’AUC et la Cmax du vardénafil.
Le jus de pamplemousse étant un inhibiteur léger du métabolisme du CYP 3A4 au niveau de la paroi intestinale, il pourrait augmenter faiblement les concentrations plasmatiques de vardénafil (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
La pharmacocinétique du vardénafil (20 mg) n’a pas été modifiée par l’administration concomitante d’un antagoniste-H2, la ranitidine (150 mg 2 fois par jour), de digoxine, de warfarine, de glibenclamide, d’alcool (niveau d’alcool sanguin maximal moyen de 73 mg/dl) ou de doses uniques d’antiacide gastrique (hydroxyde de magnésium ou d’aluminium).
Bien que des études portant spécifiquement sur les interactions n’aient pas été conduites pour tous les médicaments, l’analyse des données pharmacocinétiques des populations n’a montré aucun effet sur la pharmacocinétique du vardénafil utilisé en association avec les médicaments suivants : acide acétylsalicylique, inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), bêtabloquants, inhibiteurs faibles du CYP 3A4, diurétiques et antidiabétiques (sulfamides et metformine).

Effets du vardénafil sur d’autres médicaments :

Il n’existe pas de données sur l’interaction du vardénafil et des inhibiteurs non spécifiques de la phosphodiestérase, tels que la théophylline ou le dipyridamole.

Études in vivo :

Il n’a pas été observé de potentialisation de l’effet hypotenseur de la nitroglycérine par voie sublinguale (0,4 mg) en association avec le vardénafil (10 mg) administré à des intervalles de temps variables (de 1 heure à 24 heures) avant la dose de nitroglycérine au cours d’une étude chez 18 volontaires sains de sexe masculin. Le vardénafil 20 mg, comprimé pelliculé a potentialisé l’effet hypotenseur de la nitroglycérine par voie sublinguale (0,4 mg) administrée 1 heure et 4 heures après la prise de vardénafil chez des sujets sains d’âge moyen. Aucun effet sur la pression artérielle n’a été observé lors de la prise de nitroglycérine 24 heures après l’administration d’une dose unique de vardénafil 20 mg, comprimé pelliculé. Toutefois, on ne dispose d’aucune information sur la possible potentialisation par le vardénafil de l’effet hypotenseur des dérivés nitrés. Par conséquent, l’utilisation concomitante de Levitra, comprimé orodispersible et des dérivés nitrés est contre-indiquée (cf Contre-indications).
Le nicorandil est une molécule hybride, activateur des canaux potassiques et dérivé nitré. En raison de la composante dérivé nitré, il peut entraîner une interaction grave avec le vardénafil.
Étant donné que l’administration d’alphabloquants en monothérapie peut entraîner une hypotension marquée, plus particulièrement une hypotension orthostatique et des syncopes, des études d’interactions médicamenteuses ont été menées avec le vardénafil.
Des cas d’hypotension artérielle (parfois symptomatiques) ont été observés dans deux études d’interaction chez un nombre significatif de volontaires sains normotendus, après titration forcée par alphabloquants (tamsulosine ou térazosine) à doses élevées, en association avec du vardénafil.
Chez les sujets traités par la térazosine, cette hypotension artérielle était plus fréquemment observée lorsque le vardénafil et la térazosine étaient donnés simultanément que lorsque les administrations étaient séparées par un intervalle de temps de 6 heures.
Sur la base de résultats d’études d’interaction réalisées avec le vardénafil chez des patients présentant une hypertrophie bénigne de la prostate (HBP) sous traitement stable par tamsulosine ou térazosine :
- Aucune diminution symptomatique de la pression artérielle n’a été observée chez les patients recevant un traitement stable par tamsulosine, lorsque le vardénafil (comprimé pelliculé) était administré à des doses de 5, 10 ou 20 mg, bien que 3 des 21 patients traités par tamsulosine aient présenté des pressions artérielles systoliques transitoires inférieures à 85 mmHg.
- Un cas d’hypotension orthostatique symptomatique a été observé chez 1 des 21 patients traités par 5 mg de vardénafil (comprimé pelliculé) en association simultanée à 5 mg ou 10 mg de térazosine. Cette hypotension n’était pas observée lorsque les administrations de 5 mg de vardénafil et de térazosine étaient espacées de 6 heures.
Par conséquent, un traitement concomitant par vardénafil doit être instauré uniquement si le patient est stable sous traitement par alphabloquant. Chez ces patients, le vardénafil doit être instauré à la plus faible dose initiale recommandée, soit 5 mg. Levitra peut être administré à tout moment avec la tamsulosine.
Comme pour les autres alphabloquants, un intervalle de temps entre les prises doit être respecté en cas de prise concomitante de vardénafil (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Levitra 10 mg, comprimé orodispersible ne doit pas être utilisé comme dose initiale chez les patients traités par alphabloquants (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Aucune interaction spécifique n’a été constatée en cas d’administration concomitante de vardénafil (20 mg) avec la warfarine (25 mg), substance métabolisée par le CYP 2C9, ou avec la digoxine (0,375 mg).
La biodisponibilité relative du glibenclamide (3,5 mg) n’est pas modifiée par l’administration concomitante de vardénafil (20 mg comprimé pelliculé). Dans une étude spécifique au cours de laquelle le vardénafil (20 mg) a été administré avec la nifédipine à libération prolongée (30 ou 60 mg) chez des patients hypertendus, il a été observé une diminution supplémentaire de la pression artérielle systolique de 6 mmHg en position couchée et une diminution supplémentaire de 5 mmHg de la pression diastolique en position couchée, accompagnées d’une augmentation de la fréquence cardiaque de 4 bpm.
Lors d’une prise simultanée, le vardénafil (20 mg comprimé pelliculé) ne potentialise pas les effets de l’alcool (concentration sanguine moyenne maximale d’alcool de 73 mg/dl) sur la pression artérielle ou la fréquence cardiaque et la pharmacocinétique du vardénafil n’est pas modifiée.
Le vardénafil (10 mg) ne potentialise pas l’allongement du temps de saignement induit par l’acide acétylsalicylique (2 × 81 mg).

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Levitra n’est pas indiqué chez la femme. Aucune étude avec le vardénafil n’a été réalisée chez la femme enceinte.

Aucune donnée sur la fécondité n’est disponible.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

Comme des sensations vertigineuses et des troubles de la vision ont été rapportés au cours des études cliniques menées avec le vardénafil, les patients doivent connaître la manière dont ils réagissent à Levitra, comprimé orodispersible avant de conduire un véhicule ou de manipuler des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques menés avec Levitra, comprimé pelliculé ou Levitra 10 mg, comprimé orodispersible, étaient généralement transitoires et d’intensité légère à modérée. L’effet indésirable le plus couramment rapporté, se produisant chez au moins 10 % des patients, est la céphalée.

Les effets indésirables sont présentés selon la convention MedDRA en matière de fréquence : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000 à < 1/100) ; rare (>= 1/10 000 à < 1/1000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés :
Infections et infestations :

Rare : conjonctivite.

Affections du système immunitaire :

Peu fréquent : oedème allergique et angioedème.
Rare : réaction allergique.

Affections psychiatriques :

Peu fréquent : troubles du sommeil.
Rare : anxiété.

Affections du système nerveux :

Très fréquent : céphalée.
Fréquent : sensations vertigineuses.
Peu fréquent : somnolence, paresthésie et dysesthésie.
Rare : syncope, convulsions, amnésie.

Affections oculaires :

Peu fréquent : troubles de la vision, hyperémie oculaire, altération de la vision des couleurs, douleur et inconfort oculaire, photophobie.
Rare : augmentation de la pression intraoculaire, augmentation des sécrétions lacrymales.
Fréquence indéterminée : neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique, anomalies visuelles.

Affections de l’oreille et du labyrinthe :

Peu fréquent : acouphène, vertige.
Fréquence indéterminée : surdité soudaine^*.

Affections cardiaques :

Peu fréquent : palpitations, tachycardie.
Rare : infarctus du myocarde, tachyarythmie ventriculaire, angine de poitrine.

Affections vasculaires :

Fréquent : bouffées de chaleur.
Rare : hypotension, hypertension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Fréquent : congestion nasale.
Peu fréquent : dyspnée, congestion des sinus.
Rare : épistaxis.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : dyspepsie.
Peu fréquent : reflux gastro-oesophagien, gastrite, douleurs gastro-intestinale et abdominale, diarrhée, vomissement, nausées, bouche sèche.

Affections hépatobiliaires :

Peu fréquent : élévation des transaminases.
Rare : élévation des gammaglutamyltransférases.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Peu fréquent : érythème, rash.
Rare : réaction de photosensibilité.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Peu fréquent : douleurs dorsales, élévation de la créatine phosphokinase, myalgies, augmentation du tonus musculaire et crampes.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Peu fréquent : érections prolongées.
Rare : priapisme.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Peu fréquent : sensation de malaise.
Rare : douleur thoracique.

A la dose de 20 mg de Levitra, comprimé pelliculé, les patients âgés (>= 65 ans) ont présenté, comparativement aux patients plus jeunes (< 65 ans), des fréquences plus élevées de maux de tête (16,2 % versus 11,8 %) et de sensations vertigineuses (3,7 % versus 0,7 %).

Il a été démontré que l’incidence des effets indésirables (en particulier les sensations vertigineuses) était, en général, légèrement plus élevée chez les patients ayant des antécédents d’hypertension.

Rapports après commercialisation d’autres produits de la même classe :: Affections vasculaires : des événements cardiovasculaires graves tels que hémorragies cérébrovasculaires, mort subite d’origine cardiaque, accident ischémique transitoire, angor instable et arythmie ventriculaire ont été rapportés lors de l’utilisation d’autres médicaments commercialisés de la même classe.

^* Une diminution ou une perte soudaine de l’audition a été rapportée dans un petit nombre de cas lors de l’utilisation d’inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5, dont le vardénafil, au cours d’essais cliniques et de la surveillance après commercialisation.

SURDOSAGE

Lors d’études menées chez des volontaires sains, les doses uniques administrées allant jusqu’à 80 mg de vardénafil (comprimé pelliculé) par jour ont été bien tolérées sans provoquer d’effets indésirables graves.

Le vardénafil administré à fortes doses répétées et supérieures à la posologie recommandée (40 mg comprimé pelliculé 2 fois par jour) a entraîné l’apparition de dorsalgies sévères. Ceci n’était associé à aucune forme de toxicité musculaire ou neurologique.

En cas de surdosage, les mesures habituelles de traitement symptomatique doivent être mises en oeuvre selon les besoins. Une dialyse rénale ne devrait pas accélérer la clairance du produit, celui-ci étant fortement lié aux protéines plasmatiques et non éliminé de façon significative par les urines.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : urologie, médicament utilisé dans la dysfonction érectile (code ATC : G04BE09).

Le vardénafil est un traitement oral pour l’amélioration de la fonction érectile chez l’homme atteint de dysfonction érectile. Dans des conditions naturelles, c’est-à-dire avec une stimulation sexuelle, il restaure la fonction érectile déficiente en augmentant l’afflux sanguin dans le pénis.

L’érection du pénis est un processus hémodynamique. Lors d’une stimulation sexuelle, le monoxyde d’azote est libéré. Le monoxyde d’azote active alors l’enzyme guanylate cyclase, entraînant une augmentation des concentrations de guanosine-monophosphate cyclique (GMPc) dans les corps caverneux. Il en résulte un relâchement des muscles lisses, favorisant une augmentation de l’afflux sanguin dans le pénis. La concentration de GMPc est régulée, à la fois par le taux de synthèse via la guanylate cyclase et par le taux de dégradation via la phosphodiestérase (PDE) hydrolysant le GMPc.

Le vardénafil est un inhibiteur puissant et sélectif de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5), la principale forme de PDE présente dans les corps caverneux de l’homme. Le vardénafil potentialise l’effet du monoxyde d’azote endogène dans les corps caverneux en inhibant la PDE5. Lorsque le monoxyde d’azote est libéré en réponse à une stimulation sexuelle, l’inhibition de la PDE5 par le vardénafil entraîne une augmentation des taux de GMPc dans les corps caverneux. C’est pourquoi une stimulation sexuelle est nécessaire pour que le vardénafil produise des effets pharmacologiques bénéfiques.

Des études in vitro ont montré que le vardénafil était plus sélectif pour la PDE5 que pour les autres isoenzymes de phosphodiestérases connues (15 fois plus que pour la PDE6, 130 fois plus que pour la PDE1, 300 fois plus que pour la PDE11, et 1000 fois plus que pour les isoenzymes PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 et PDE10).

Dans une étude de pléthysmographie pénienne (RigiScan), le vardénafil 20 mg a induit une érection suffisante pour une pénétration (60 % de rigidité) chez certains hommes dès la 15^e minute suivant l’administration. La réponse globale de ces sujets au vardénafil s’est avérée statistiquement significative comparativement au placebo 25 minutes après l’administration.

Le vardénafil donne lieu à des baisses légères et transitoires de la pression artérielle qui, dans la majorité des cas, ne se traduit par aucun effet clinique. La baisse moyenne maximale de la pression artérielle systolique en position couchée, après administration de 20 mg et 40 mg de vardénafil a été respectivement de – 6,9 mmHg et de – 4,3 mmHg, comparativement au placebo. Ces baisses sont compatibles avec les effets vasodilatateurs des inhibiteurs de la PDE5, probablement en raison de l’augmentation des concentrations de GMPc dans les muscles vasculaires lisses. Le vardénafil, administré à doses uniques et répétées allant jusqu’à 40 mg, n’a induit aucune modification cliniquement significative des ECG chez des volontaires sains de sexe masculin.

Une étude randomisée, en double aveugle, croisée, en administration unique, a été conduite chez 59 volontaires sains de sexe masculin afin de comparer les effets sur l’intervalle QT du vardénafil (10 mg et 80 mg), du sildénafil (50 mg et 400 mg) et ceux d’un placebo. La moxifloxacine (400 mg) a été utilisée comme témoin interne actif. Les effets sur l’intervalle QT ont été mesurés une heure après la prise (Tmax moyen pour le vardénafil). L’objectif primaire de cette étude était d’exclure un effet supérieur à 10 msec (afin de démontrer l’absence d’effet) d’une dose unique de vardénafil 80 mg, administrée par voie orale, sur l’intervalle QTc par comparaison au placebo et mesuré, à l’aide de la formule de correction de Fridericia (QTcF = QT/RR^1/3), par la variation à partir de la valeur basale 1 heure après l’administration. Les résultats concernant le vardénafil ont montré une augmentation du QTc (Fridericia) de 8 msec (90 % IC : 6-9) et de 10 msec (90 % IC : 8-11) respectivement aux doses de 10 mg et 80 mg par comparaison au placebo et une augmentation du QTci de 4 msec (90 % IC : 3-6) et 6 msec (90 % IC : 4-7) respectivement aux doses de 10 mg et 80 mg par comparaison au placebo, 1 heure après l’administration. Au Tmax, seule la variation moyenne du QTcF pour le vardénafil 80 mg a été en dehors des limites établies dans l’étude (moyenne 10 msec, 90 % IC : 8-11). En utilisant la formule de correction individuelle, aucune des valeurs ne s’est retrouvée en dehors des limites.

Une étude après commercialisation a été conduite chez 44 volontaires sains recevant, en dose unique, 10 mg de vardénafil ou 50 mg de sildénafil administré en association avec 400 mg de gatifloxacine, médicament présentant un effet comparable sur l’intervalle QT. Cette étude a montré pour le vardénafil comme pour le sildénafil une augmentation de l’effet de QTc (Frederica) de 4 msec (vardénafil) et 5 msec (sildénafil) en comparaison à leur administration seuls. L’impact clinique de ces variations de QT est actuellement inconnu.

Autres informations concernant les essais cliniques avec Levitra 10 mg, comprimé orodispersible :: L’efficacité et la tolérance de Levitra 10 mg, comprimé orodispersible ont été démontrées dans une large population d’hommes, lors de deux essais cliniques menés chez 701 patients randomisés, souffrant de dysfonction érectile, et traités jusqu’à 12 semaines. La répartition des patients en sous-groupes prédéfinis couvrait des patients âgés (51 %) et incluait des patients ayant des antécédents de diabète sucré (29 %), de dyslipidémie (39 %) et d’hypertension (40 %).; En cumulant les données issues des deux études cliniques réalisées avec Levitra 10 mg, comprimé orodispersible, le score du domaine IIEF-EF avec Levitra 10 mg, comprimé orodispersible était significativement supérieur au placebo.; 71 % des tentatives de rapports sexuels rapportées dans les essais cliniques ont abouti à une pénétration avec succès, comparativement à 44 % des tentatives dans le groupe placebo.; Ces résultats se reflètent également dans les sous-groupes ; les tentatives de rapports sexuels rapportées ont abouti à une pénétration avec succès dans les proportions suivantes : chez les patients âgés (65 %), chez les patients ayant des antécédents de diabète sucré (63 %), chez les patients avec des antécédents de dyslipidémie (66 %), et chez les patients avec des antécédents d’hypertension (70 %).; Environ 63 % des tentatives de rapports sexuels rapportées sous Levitra 10 mg, comprimé orodispersible ont conduit à un maintien de l’érection avec succès, comparativement à 26 % des tentatives de rapports sexuels sous placebo.; Au sein des sous-groupes prédéfinis, 57 % (patients âgés), 56 % (patients avec des antécédents de diabète sucré), 59 % (patients avec des antécédents de dyslipidémie), et 60 % (patients avec des antécédents d’hypertension) de toutes les tentatives de rapports sexuels rapportées sous Levitra 10 mg, comprimé orodispersible ont abouti à un maintien de l’érection avec succès.

Autres informations concernant les essais cliniques :: Dans les essais cliniques, le vardénafil a été administré à plus de 17 000 hommes souffrant de dysfonction érectile (DE) âgés de 18 à 89 ans, dont beaucoup présentaient plusieurs pathologies comorbides. Plus de 2500 patients ont été traités avec du vardénafil pendant 6 mois ou plus. Parmi eux, plus de 900 patients ont été traités pendant un an ou plus.; Les groupes de patients suivants étaient représentés : personnes âgées (22 %), patients souffrant d’hypertension (35 %), de diabète sucré (29 %), de cardiopathie ischémique et autres maladies cardiovasculaires (7 %), de pneumopathies chroniques (5 %), d’hyperlipidémie (22 %), de dépression (5 %), d’une prostatectomie radicale (9 %). En revanche, les groupes suivants étaient peu représentés dans les études cliniques : personnes âgées (> 75 ans ; 2,4 %) et patients présentant certaines affections cardiovasculaires (cf Contre-indications). Aucun essai clinique n’a été conduit chez des patients souffrant de maladies du SNC (à l’exception des patients ayant une lésion médullaire), patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère, patients ayant subi une chirurgie (à l’exception d’une prostatectomie avec conservation des nerfs érecteurs), un traumatisme ou une radiothérapie pelvienne et patients présentant des troubles de la libido ou des malformations anatomiques du pénis.; Durant les études pivotales, le traitement avec le vardénafil (comprimé pelliculé) s’est traduit par une amélioration de la fonction érectile, comparativement au placebo. Chez un petit nombre de patients, où le rapport sexuel est intervenu jusqu’à 4 à 5 heures après l’administration de vardénafil, le taux de succès a constamment été supérieur à celui constaté avec le placebo pour ce qui concerne la pénétration et le maintien de l’érection.; Au cours des études à dose fixe (comprimé pelliculé) chez une large population d’hommes souffrant de dysfonction érectile, le taux de pénétration réussie (SEP2) a été de 68 % (5 mg), 76 % (10 mg) et 80 % (20 mg), comparativement au placebo (49 %) sur une durée d’étude de 3 mois. Dans cette large population atteinte de dysfonction érectile, la proportion de patients capables de maintenir leurs érections (SEP3) a été de 53 % (5 mg), 63 % (10 mg) et 65 % (20 mg) comparativement au placebo (29 %).; En cumulant les données issues des principales études cliniques d’efficacité, la proportion de patients sous vardénafil ayant obtenu avec succès une pénétration était répartie de la manière suivante : troubles érectiles psychogènes (77 à 87 %), troubles érectiles mixtes (69 à 83 %), troubles érectiles organiques (64 à 75 %), personnes âgées (52 à 75 %), cardiopathie ischémique (70 à 73 %), hyperlipidémie (62 à 73 %), pneumopathie chronique (74 à 78 %), dépression (59 à 69 %), patients sous traitement antihypertenseur concomitant (62 à 73 %).; Au cours d’une étude clinique chez des patients diabétiques, le vardénafil à la dose de 10 mg et 20 mg a significativement amélioré le score du domaine de la fonction érectile, la capacité à obtenir et à maintenir une érection suffisamment longue pour permettre un rapport sexuel et une rigidité pénienne, comparativement au placebo. Les taux de réponse concernant l’obtention et le maintien de l’érection ont été de 61 % et 49 % avec 10 mg et de 64 % et 54 % avec 20 mg de vardénafil, comparativement à 36 % et 23 % avec le placebo, chez les patients parvenus au terme des 3 mois de traitement.; Au cours d’une étude clinique chez des patients ayant subi une prostatectomie, le vardénafil à la dose de 10 mg et 20 mg a significativement amélioré le score du domaine de la fonction érectile, la capacité à obtenir et à maintenir une érection suffisamment longue pour permettre un rapport sexuel et une rigidité pénienne, comparativement au placebo. Les taux de réponse concernant l’obtention et le maintien de l’érection ont été de 47 % et 37 % avec 10 mg et de 48 % et 34 % avec 20 mg de vardénafil comparativement à 22 % et 10 % avec le placebo, chez les patients parvenus au terme des 3 mois de traitement.; Au cours d’une étude clinique réalisée à doses variables chez des patients présentant une lésion médullaire, le vardénafil a amélioré de façon significative le score du domaine de la fonction érectile, la capacité à obtenir et à maintenir une érection suffisamment longue pour permettre un rapport sexuel et la rigidité pénienne, par rapport au placebo. Le nombre de patients pour lesquels le score du domaine IIEF s’est normalisé (> 26) était de 53 % avec le vardénafil comparativement à 9 % avec le placebo. Les taux de réponse concernant l’obtention et le maintien de l’érection ont été de 76 % et 59 % avec le vardénafil comparativement à 41 % et 22 % avec le placebo, chez les patients parvenus au terme des trois mois de traitement. Ces différences étaient cliniquement et statistiquement significatives (p < 0.001).; La tolérance et l’efficacité du vardénafil se maintenaient dans les études à long terme.

PHARMACOCINÉTIQUE

Les études de bioéquivalence ont montré que Levitra 10 mg, comprimé orodispersible n’est pas bioéquivalent à Levitra 10 mg, comprimé pelliculé ; la forme orodispersible ne doit donc pas être utilisée comme un équivalent de Levitra 10 mg, comprimé pelliculé.

Absorption :: Sous forme de Levitra comprimé pelliculé, le vardénafil est rapidement absorbé avec des concentrations plasmatiques maximales observées atteintes à peine 15 minutes après administration orale. Toutefois, dans 90 % des cas, les concentrations plasmatiques maximales sont obtenues en 30 à 120 minutes (médiane : 60 minutes) après administration orale chez un sujet à jeun. La biodisponibilité orale absolue est de 15 % en moyenne. Après administration orale de vardénafil, l’augmentation de l’AUC et de la Cmax est proportionnelle à la dose sur l’intervalle recommandé (de 5 à 20 mg).; Lorsque Levitra comprimé pelliculé est pris avec un repas riche en graisse (contenant 57 % de matières grasses), la vitesse d’absorption est diminuée, avec un allongement médian du Tmax de 1 heure et une baisse moyenne de la Cmax de 20 %. L’AUC du vardénafil n’est pas modifiée. Après un repas contenant 30 % de matières grasses, les caractéristiques de l’absorption du vardénafil (Tmax, Cmax et AUC) sont inchangées comparativement à son administration à jeun.; Le vardénafil est rapidement absorbé après administration sans eau de Levitra 10 mg, comprimé orodispersible.; Le temps médian pour atteindre la Cmax était compris entre 45 et 90 minutes et était similaire ou légèrement retardé (de 8 à 45 min) par rapport à celui du comprimé pelliculé. L’AUC moyenne du vardénafil était augmentée de 21 à 29 % (patients d’âge moyen et patients âgés atteints de dysfonction érectile) ou de 44 % (patients jeunes sains) sous Levitra 10 mg, comprimé orodispersible par rapport à la forme comprimé pelliculé ; cette différence résulte de l’absorption locale au niveau de la cavité buccale d’une petite quantité de médicament. Il n’y avait pas de différence conséquente entre la Cmax moyenne de la forme comprimé orodispersible et de la forme comprimé pelliculé.; Chez les sujets ayant pris Levitra 10 mg, comprimé orodispersible avec un repas riche en graisse, aucun effet du vardénafil sur l’AUC et le tmax n’a été observé, alors que la Cmax du vardénafil était réduite de 35 % en post-prandial. Sur la base de ces résultats, Levitra 10 mg, comprimé orodispersible peut être pris avec ou sans nourriture.; Si Levitra 10 mg, comprimé orodispersible est pris avec de l’eau, l’AUC est réduite de 29 %, la Cmax reste inchangée et le tmax médian est réduit de 60 minutes par rapport à une prise du comprimé sans eau. Levitra 10 mg, comprimé orodispersible doit être pris sans liquide.

Distribution :: Le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre du vardénafil est de 208 l, ce qui suggère une distribution tissulaire. Le vardénafil et son principal métabolite circulant (M1) sont fortement liés aux protéines plasmatiques (environ 95 % pour le vardénafil ou M1). Pour le vardénafil ainsi que pour M1, la liaison aux protéines est indépendante des concentrations médicamenteuses totales.; Chez des volontaires sains recevant du vardénafil, moins de 0,00012 % de la dose administrée se retrouvait dans l’éjaculat obtenu 90 minutes après l’administration.

Biotransformation :: Le vardénafil, sous forme de Levitra comprimé pelliculé, est principalement métabolisé par métabolisme hépatique via l’isoforme 3A4 du cytochrome P450 (CYP) avec la contribution des isoformes CYP 3A5 et CYP 2C.; Chez l’homme, le principal métabolite circulant (M1) est produit par N-déséthylation du vardénafil et est ensuite lui-même métabolisé ; sa demi-vie d’élimination plasmatique est d’environ 4 heures. Une partie de ce métabolite M1 se retrouve sous forme glucuronoconjuguée dans la circulation systémique. Le profil de sélectivité de ce métabolite M1 pour les phosphodiestérases est similaire à celui du vardénafil ; in vitro, sa puissance d’inhibition vis-à-vis de la phosphodiestérase de type 5 équivaut à environ 28 % de celle du vardénafil, contribuant ainsi à hauteur d’environ 7 % à l’efficacité du médicament.; Chez les patients sous Levitra comprimé orodispersible, la demi-vie moyenne terminale du vardénafil variait entre 4 et 6 heures. La demi-vie d’élimination du métabolite M1 est comprise entre 3 et 5 heures, et est comparable à celle du vardénafil.

Élimination :: Le coefficient d’épuration totale du vardénafil est de 56 l/h ; la demi-vie d’élimination terminale qui en résulte est de l’ordre de 4 à 5 heures. Après administration orale, le vardénafil est éliminé sous forme de métabolites, principalement dans les fèces (environ 91 à 95 % de la dose administrée) et, dans une moindre mesure, dans les urines (environ 2 à 6 % de la dose administrée).

Pharmacocinétique dans des groupes de patients particuliers :

Sujets âgés :
Chez des volontaires sains âgés de 65 ans et plus, la clairance hépatique du vardénafil était diminuée par rapport à celle observée chez des volontaires sains plus jeunes (âgés de 18 à 45 ans). En moyenne, les hommes âgés prenant Levitra comprimé pelliculé présentaient une AUC du vardénafil augmentée de 52 % et une Cmax augmentée de 34 % par rapport à celle des hommes plus jeunes (cf Posologie et Mode d’administration).
L’AUC et la Cmax du vardénafil chez les patients âgés (65 ans et plus) prenant Levitra comprimé orodispersible étaient respectivement augmentées de 31 à 39 % et de 16 à 21 %, comparativement aux patients âgés de 45 ans et moins.
Il n’y a pas eu d’accumulation plasmatique du vardénafil chez les patients âgés de 45 ans et moins ni chez les patients âgés de 65 ans et plus, après la prise de Levitra 10 mg, comprimé orodispersible une fois par jour pendant 10 jours.
Insuffisants rénaux :
Chez les volontaires présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine : 30 à 80 ml/min), le profil pharmacocinétique du vardénafil était comparable à celui d’un groupe témoin ayant une fonction rénale normale. Chez les volontaires présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), l’AUC moyenne était augmentée de 21 % et la Cmax moyenne diminuée de 23 % par rapport aux volontaires sans insuffisance rénale. Aucune corrélation statistiquement significative n’a été observée entre la clairance de la créatinine et l’exposition au vardénafil (AUC et Cmax) : cf Posologie et Mode d’administration. Les caractéristiques pharmacocinétiques du vardénafil n’ont pas été étudiées chez les patients nécessitant une dialyse (cf Contre-indications).
Insuffisants hépatiques :
Chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B), la clairance du vardénafil était diminuée proportionnellement au degré de l’atteinte hépatique. Chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), l’AUC et la Cmax moyennes du vardénafil étaient augmentées de 17 % et 22 % respectivement, comparativement aux sujets sains. Chez les patients avec insuffisance modérée (Child-Pugh B), l’AUC et la Cmax moyennes étaient augmentées de 160 % et de 133 % respectivement, comparativement aux sujets sains (cf Posologie et Mode d’administration). Les caractéristiques pharmacocinétiques du vardénafil n’ont pas été étudiées chez les insuffisants hépatiques sévères (Child-Pugh C) : cf Contre-indications.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 30 mois.

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité et de la lumière.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	EU/1/03/248/015 ; CIP 3400949412549 (2010) 4 cp 10 mg.

Non remb Séc soc.

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