XOLAIR®

omalizumab

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution injectable (claire à opalescente, de couleur légèrement jaune à brune) à 75 mg : Seringue préremplie de 0,5 ml + 1 aiguille, boîte unitaire.

Solution injectable (claire à opalescente, de couleur légèrement jaune à brune) à 150 mg : Seringue préremplie de 1 ml + 1 aiguille, boîte unitaire.

COMPOSITION

	p seringue
	de 0,5 ml	de 1 ml
Omalizumab^* (DCI)	75 mg	150 mg

Excipients : chlorhydrate de L-arginine, chlorhydrate de L-histidine, L-histidine, polysorbate 20, eau ppi. ^* Anticorps monoclonal humanisé produit par la technique de l’ADN recombinant sur une lignée cellulaire ovarienne de hamster chinois (mammifères).

INDICATIONS

Xolair est indiqué chez l’adulte, l’adolescent et l’enfant (âgé de 6 ans à moins de 12 ans).

Le traitement par Xolair ne doit être envisagé que chez les patients présentant un asthme dont la dépendance aux IgE (immunoglobulines E) a été établie sur des critères probants (cf Posologie et Mode d’administration).

Adulte et adolescent (à partir de 12 ans) :: Xolair est indiqué, en traitement additionnel, pour améliorer le contrôle de l’asthme chez les patients atteints d’asthme allergique persistant sévère, ayant un test cutané positif ou une réactivité in vitro à un pneumallergène perannuel et qui, malgré un traitement quotidien par un corticoïde inhalé à forte dose et un bêta-2-agoniste inhalé à longue durée d’action, présentent une réduction de la fonction pulmonaire (VEMS < 80 % de la valeur théorique), des symptômes diurnes ou des réveils nocturnes fréquents, et des exacerbations sévères, multiples et documentées de l’asthme.

Enfant (de 6 ans à moins de 12 ans) :: Xolair est indiqué, en traitement additionnel, pour améliorer le contrôle de l’asthme chez les patients atteints d’asthme allergique persistant sévère, ayant un test cutané positif ou une réactivité in vitro à un pneumallergène perannuel et qui, malgré un traitement quotidien par un corticoïde inhalé à forte dose et un bêta-2-agoniste inhalé à longue durée d’action, présentent des symptômes diurnes ou des réveils nocturnes fréquents, et des exacerbations sévères, multiples et documentées de l’asthme.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Le traitement par Xolair doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de l’asthme persistant sévère.

Posologie :

La dose et la fréquence d’administration adaptées de Xolair sont déterminées en fonction du taux initial d’IgE (UI/ml), mesuré avant le début du traitement, et du poids corporel (kg). Le taux d’IgE du patient devra être déterminé avant l’administration de la première dose par l’une des méthodes disponibles de dosage des IgE sériques totales afin de définir la dose à administrer. En fonction de ces mesures, une dose de 75 à 600 mg de Xolair en 1 à 4 injections pourra être nécessaire lors de chaque administration.

Les patients qui présentent un taux d’IgE inférieur à 76 UI/ml sont moins susceptibles de tirer bénéfice du traitement (cf Pharmacodynamie). Les médecins prescripteurs devront s’assurer que les patients adultes et adolescents chez qui le taux d’IgE est inférieur à 76 UI/ml ainsi que les enfants (de 6 ans à moins de 12 ans) chez qui le taux d’IgE est inférieur à 200 UI/ml ont une réactivité significative in vitro (RAST) à un allergène perannuel avant de débuter le traitement.

Voir le tableau 1 pour la table de conversion et les tableaux 2 et 3 pour les tables de détermination de la dose chez les adultes, les adolescents et les enfants (de 6 ans à moins de 12 ans).

Les patients dont le taux initial d’IgE ou le poids corporel (kg) sont en dehors des valeurs limites figurant dans la table de détermination de la dose ne doivent pas être traités par Xolair.

La dose maximale recommandée est de 600 mg d’omalizumab toutes les 2 semaines.

Tableau 1 : Correspondance de la dose pour chaque administration en nombre de seringues, nombre d’injections et volume total à injecter
Dose (mg)	Nb de seringues		Nombre d’injections	Volume total à injecter (ml)
Dose (mg)	75 mg	150 mg	Nombre d’injections	Volume total à injecter (ml)
75	1	0	1	0,5
150	0	1	1	1,0
225	1	1	2	1,5
300	0	2	2	2,0
375	1	2	3	2,5
450	0	3	3	3,0
525	1	3	4	3,5
600	0	4	4	4,0

Tableaux 2 : Administration toutes les 4 semaines. Doses de Xolair (mg par dose) administrées par injection sous-cutanée toutes les 4 semaines
	Poids corporel (kg)
Taux initial d’IgE (UI/ml)	> 20-25	> 25-30	> 30-40	> 40-50	> 50-60
>= 30-100	75	75	75	150	150
> 100-200	150	150	150	300	300
> 200-300	150	150	225	300	300
> 300-400	225	225	300	Cf tableau 3⁽¹⁾
> 400-500	225	300	Cf tableau 3⁽¹⁾
> 500-600	300	300	Cf tableau 3⁽¹⁾
> 600-700	300	Cf tableau 3⁽¹⁾

	Poids corporel (kg)
Taux initial d’IgE (UI/ml)	> 60-70	> 70-80	> 80-90	> 90-125	> 125-150
>= 30-100	150	150	150	300	300
> 100-200	300	300	300	Cf tableau 3⁽¹⁾
> 200-300	Cf tableau 3⁽¹⁾
> 300-400	Cf tableau 3⁽¹⁾
> 400-500	Cf tableau 3⁽¹⁾
> 500-600	Cf tableau 3⁽¹⁾
> 600-700	Cf tableau 3⁽¹⁾

⁽¹⁾ Administration toutes les 2 semaines.

Tableaux 3 : Administration toutes les 2 semaines. Doses de Xolair (mg par dose) administrées par injection sous-cutanée toutes les 2 semaines
	Poids corporel (kg)
Taux initial d’IgE (UI/ml)	> 20-25	> 25-30	> 30-40	> 40-50	> 50-60
>= 30-100	Cf tableau 2⁽¹⁾
> 100-200	Cf tableau 2⁽¹⁾
> 200-300	Cf tableau 2⁽¹⁾
> 300-400	Cf tableau 2⁽¹⁾			225	225
> 400-500	Cf tableau 2⁽¹⁾		225	225	300
> 500-600	Cf tableau 2⁽¹⁾		225	300	300
> 600-700	Cf tableau 2⁽¹⁾	225	225	300	375
> 700-800	225	225	300	375	450
> 800-900	225	225	300	375	450
> 900-1000	225	300	375	450	525
> 1000-1100	225	300	375	450	600
> 1100-1200	300	300	450	525	600
> 1200-1300	300	375	450	525	Ne pas administrer⁽²⁾
> 1300-1500	300	375	525	600	Ne pas administrer⁽²⁾

	Poids corporel (kg)
Taux initial d’IgE (UI/ml)	> 60-70	> 70-80	> 80-90	> 90-125	> 125-150
>= 30-100	Cf tableau 2⁽¹⁾
> 100-200	Cf tableau 2⁽¹⁾			225	300
> 200-300	225	225	225	300	375
> 300-400	225	300	300	450	525
> 400-500	300	375	375	525	600
> 500-600	375	450	450	600	Ne pas administrer⁽²⁾
> 600-700	450	450	525	Ne pas administrer⁽²⁾
> 700-800	450	525	600	Ne pas administrer⁽²⁾
> 800-900	525	600	Ne pas administrer⁽²⁾
> 900-1000	600	Ne pas administrer⁽²⁾
> 1000-1500	Ne pas administrer⁽²⁾

⁽¹⁾ Administration toutes les 4 semaines.

⁽²⁾ Données non disponibles pour établir une recommandation de posologie.

Coût maximal du traitement : 1723,96 euro(s) toutes les 2 semaines.

Durée du traitement, surveillance et adaptations posologiques :: Xolair est destiné à un traitement au long cours. Les études cliniques ont démontré qu’un délai d’au moins 12 à 16 semaines peut être nécessaire pour bénéficier de l’efficacité du traitement par Xolair.; Après 16 semaines de traitement, l’efficacité du traitement devra être réévaluée par le médecin avant de poursuivre les injections. La décision de poursuivre Xolair après ces 16 semaines, ou par la suite, se basera sur l’observation d’une amélioration significative du contrôle de l’asthme (cf Pharmacodynamie : Évaluation globale de l’efficacité du traitement par le médecin).; L’arrêt du traitement par Xolair entraîne généralement un retour à des taux élevés d’IgE circulantes et des symptômes associés. Les taux d’IgE totales peuvent être élevés au cours du traitement et peuvent le rester jusqu’à un an après l’arrêt du traitement. Par conséquent, un nouveau dosage du taux d’IgE au cours du traitement par Xolair ne peut pas être utilisé pour déterminer les doses à administrer. Après une interruption de traitement de moins d’un an, la dose à administrer sera déterminée sur la base du taux d’IgE sériques mesuré lors de la détermination de la dose initiale. Si le traitement par Xolair a été interrompu pendant un an ou plus, un nouveau dosage du taux d’IgE sériques totales pourra être réalisé pour déterminer la dose à administrer.; En cas de variation importante du poids corporel, les doses devront être réajustées (cf tableaux 2 et 3).

Populations particulières :

Sujet âgé (65 ans et plus) :
Les données disponibles sur l’utilisation de Xolair chez le patient âgé de plus de 65 ans sont limitées, mais aucun élément ne suggère que les patients âgés aient besoin d’une dose différente de celle utilisée chez les patients adultes plus jeunes.
Insuffisance rénale ou hépatique :
La pharmacocinétique de Xolair n’a pas été étudiée en cas d’insuffisance rénale ou hépatique. La clairance de l’omalizumab aux doses utilisées en thérapeutique clinique faisant intervenir essentiellement le système réticulo-endothélial (SER), il est improbable qu’elle soit altérée par une insuffisance rénale ou hépatique. Même si aucune adaptation particulière de la posologie n’est préconisée pour ces patients, Xolair doit être administré avec prudence (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Population pédiatrique :
La sécurité et l’efficacité de Xolair chez les enfants en dessous de 6 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration :

Réservé uniquement à l’administration par voie sous-cutanée. Ne pas administrer par voie intraveineuse ou intramusculaire.

Les injections sous-cutanées seront faites dans la région deltoïde du bras. En cas d’impossibilité, elles pourront être réalisées dans la cuisse.

Il existe peu d’expérience sur l’auto-injection de Xolair. Aussi, le médicament devra être administré par un professionnel de santé uniquement (cf Modalités de manipulation et d’élimination et rubrique Information à l’intention des professionnels de santé de la notice).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Générales :: Xolair n’est pas indiqué dans le traitement des exacerbations aiguës de l’asthme, du bronchospasme aigu ou de l’asthme aigu grave.; Xolair n’a pas été étudié chez les patients présentant un syndrome d’hyperimmunoglobulinémie E ou une aspergillose bronchopulmonaire allergique ou pour la prévention des réactions anaphylactiques, y compris celles provoquées par une allergie alimentaire, une dermatite atopique, ou une rhinite allergique. Xolair n’est pas indiqué pour le traitement de ces affections.; Le traitement par Xolair n’a pas été étudié chez les patients atteints de maladies auto-immunes ou à complexes immuns ni chez ceux présentant une insuffisance rénale ou hépatique préexistante (cf Posologie et Mode d’administration). Il conviendra d’être prudent en cas d’administration de Xolair chez ce type de patients.; L’arrêt brutal de la corticothérapie systémique ou inhalée, après l’initiation du traitement par Xolair, n’est pas recommandé. La diminution des corticoïdes devra être réalisée de façon progressive et sous surveillance médicale.

Troubles du système immunitaire :

Réactions allergiques de type I :: Des réactions allergiques locales ou systémiques de type I, avec possibilité de réaction anaphylactique et de chocs anaphylactiques, peuvent apparaître au cours d’un traitement par omalizumab, y compris après une longue période de traitement. La plupart de ces réactions sont survenues dans les deux heures suivant la première injection de Xolair ou les injections suivantes mais certaines de ces réactions sont apparues au-delà de 2 heures et même au-delà de 24 heures après l’injection. Par conséquent, les injections de Xolair devront toujours être réalisées en s’assurant de la possibilité d’avoir accès dans l’immédiat aux médicaments adaptés en cas de survenue de réactions anaphylactiques. Les patients doivent être informés que de telles réactions peuvent survenir et de la nécessité, dans ce cas, de consulter un médecin en urgence.; Les réactions anaphylactiques ont été rares lors des essais cliniques (cf Effets indésirables).; Des anticorps anti-omalizumab ont été détectés chez un faible nombre de patients dans les études cliniques. La signification clinique des anticorps dirigés contre Xolair n’est pas totalement élucidée.

Maladie sérique :: Une maladie sérique et des réactions de type maladie sérique, qui sont des réactions allergiques retardées de type III, ont été observées chez des patients traités par des anticorps monoclonaux humanisés dont fait partie l’omalizumab. Le mécanisme physiopathologique suggéré comprend la formation et le dépôt de complexes immuns en raison de l’apparition d’anticorps dirigés contre l’omalizumab. La survenue a généralement lieu 1 à 5 jours après l’administration de la première injection ou des injections suivantes, également après une longue durée de traitement. Les symptômes suggérant une maladie sérique comprennent une arthrite/arthralgie, un rash (urticaire ou autres formes), une fièvre et une lymphadénopathie. Les antihistaminiques et les corticoïdes peuvent être utiles pour prévenir ou traiter ce trouble, et il doit être conseillé aux patients de signaler tout symptôme suspect.

Syndrome de Churg-Strauss et syndrome hyperéosinophilique :: Rarement, des patients atteints d’asthme sévère peuvent présenter un syndrome hyperéosinophilique systémique ou une vascularite d’hypersensibilité granulomateuse à éosinophile (syndrome de Churg-Strauss), nécessitant dans les deux cas une corticothérapie par voie systémique.; Dans de rares cas, les patients recevant des traitements antiasthmatiques, dont fait partie l’omalizumab, peuvent présenter ou développer une hyperéosinophilie systémique et une vascularite. Ces événements sont généralement associés à une diminution du traitement par corticoïdes oraux en cours.; L’apparition chez ces patients d’une hyperéosinophilie marquée, d’un rash lié à une vascularite, d’une aggravation des symptômes respiratoires, d’anomalies au niveau des sinus paranasaux, de complications cardiaques et/ou de neuropathies seront des signes d’alerte pour le médecin.; Une interruption de l’omalizumab doit être envisagée dans tous les cas graves de troubles du système immunitaire tels que décrits ci-dessus.

Cancers :: Lors des essais cliniques chez les adultes et les adolescents âgés d’au moins 12 ans, il a été observé un déséquilibre du nombre de cancers dans le groupe traité par Xolair (0,5 % ; 25 cancers chez 5015 patients) par rapport au groupe contrôle (0,18 % ; 5 cancers chez 2854 patients). Les cancers ont été peu fréquents (< 1/100) aussi bien dans le groupe de traitement par omalizumab que dans le groupe contrôle. La diversité des types de cancers observés, la durée d’exposition relativement courte et les caractéristiques cliniques de chaque cas rendent improbable une relation de cause à effet. Le taux d’incidence global de cancers observé dans le programme des essais cliniques de Xolair a été comparable à celui rapporté dans la population générale.

Infestations parasitaires (helminthiases) :: Les IgE pourraient être impliquées dans la réponse immunologique à certaines infestations par les helminthes. Chez des patients exposés de façon chronique au risque d’infestation par les helminthes, un essai contrôlé contre placebo a montré une légère augmentation du taux d’infestation dans le groupe traité par omalizumab, sans que soit mis en évidence de modifications de l’évolution, de la sévérité, ni de la réponse au traitement. Le taux d’infestation par les helminthes au cours du programme clinique, qui n’a pas été conçu pour détecter ce type de risque, a été inférieur à 1 pour 1000 patients. Néanmoins, la prudence est recommandée chez les patients exposés au risque d’infestation par les helminthes, notamment en cas de séjour en zone d’endémie. Si les patients ne répondent pas au traitement antihelminthique recommandé, l’arrêt de Xolair devra être envisagé.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Les enzymes du cytochrome P450, les pompes à efflux et les mécanismes liés à la fixation protéique n’interviennent pas dans l’élimination de l’omalizumab ; le risque d’interactions médicamenteuses est donc faible. Aucune étude d’interaction avec des médicaments ou des vaccins n’a été effectuée avec Xolair. Il n’est pas attendu de risque d’interactions pharmacologiques avec les médicaments habituellement prescrits dans le traitement de l’asthme.

Lors des études cliniques, Xolair a été fréquemment utilisé en association avec des corticoïdes inhalés et oraux, des bêta-agonistes inhalés à courte durée d’action et à longue durée d’action, des antileucotriènes, des théophyllines et des antihistaminiques oraux. Il n’a pas été mis en évidence de modification de la tolérance de Xolair en cas d’administration de ces médicaments antiasthmatiques d’utilisation courante. On dispose de données limitées sur l’utilisation de Xolair en association avec une immunothérapie spécifique (désensibilisation). Dans une étude clinique au cours de laquelle Xolair a été administré de façon concomitante avec une immunothérapie spécifique, la sécurité et l’efficacité de Xolair en association avec cette immunothérapie n’ont pas été différentes de celles de Xolair administré seul.

Xolair peut réduire indirectement l’efficacité des médicaments utilisés dans le traitement des infestations helminthiques ou d’autres infestations parasitaires (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation de l’omalizumab chez la femme enceinte. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou foetal, la parturition ou le développement postnatal (cf Sécurité préclinique). L’omalizumab traverse la barrière placentaire et le risque délétère potentiel pour le foetus n’est pas connu. L’omalizumab a été associé à des diminutions âge-dépendantes des plaquettes sanguines chez les primates non humains, avec une sensibilité relative accrue chez les animaux jeunes (cf Sécurité préclinique). Xolair ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue.

Allaitement :

On ne sait pas si l’omalizumab passe dans le lait maternel humain. L’omalizumab passe dans le lait maternel des primates non humains et un risque sur l’enfant allaité ne peut être exclu. L’allaitement est déconseillé au cours du traitement par Xolair.

Fécondité :

Il n’existe pas de données concernant la fécondité humaine pour l’omalizumab. Dans les études non cliniques, il n’a pas été observé d’altération de la fécondité et aucune génotoxicité (cf Sécurité préclinique).

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Xolair n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire et à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Plus de 4400 patients atteints d’asthme allergique ont été randomisés dans les études d’efficacité contrôlées conduites avec Xolair.

Lors des essais cliniques chez les adultes et les adolescents âgés d’au moins 12 ans, les événements indésirables le plus fréquemment rapportés ont été des réactions au point d’injection, notamment une douleur, un gonflement, un érythème et un prurit au point d’injection, ainsi que des maux de tête. Dans les études cliniques menées chez des enfants âgés de 6 ans à moins de 12 ans, les effets indésirables le plus fréquemment rapportés susceptibles d’être liés au médicament ont été des céphalées, une fièvre et des douleurs abdominales hautes. La plupart de ces réactions ont été d’intensité légère ou modérée.

La liste ci-dessous décrit, par classe de systèmes d’organes MedDRA et par fréquence, les effets indésirables signalés lors des essais cliniques pour la population globale traitée par Xolair et analysée pour la tolérance. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les catégories de fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100 ; < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000 ; < 1/100), rare (>= 1/10 000, < 1/1000) et très rare (< 1/10 000). Les effets indésirables rapportés après commercialisation sont mentionnés sous la rubrique fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations :

Peu fréquent : pharyngite.
Rare : infestation parasitaire.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Fréquence indéterminée : thrombopénie idiopathique sévère.

Affections du système immunitaire :

Rare : réaction anaphylactique, autres réactions allergiques graves.
Fréquence indéterminée : maladie sérique, pouvant comprendre fièvre et lymphadénopathie.

Affections du système nerveux :

Fréquent : maux de tête^*.
Peu fréquent : syncope, paresthésies, somnolence, étourdissements.

Affections vasculaires :

Peu fréquent : hypotension orthostatique, bouffées vasomotrices.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Peu fréquent : bronchospasme allergique, toux.
Rare : oedème du larynx.
Fréquence indéterminée : vascularite granulomateuse d’hypersensibilité (exemple : syndrome de Churg-Strauss).

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : douleurs abdominales hautes^**.
Peu fréquent : signes et symptômes dyspeptiques, diarrhées, nausées.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Peu fréquent : photosensibilité, urticaire, éruption cutanée, prurit.
Rare : angioedème.
Fréquence indéterminée : alopécie.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Fréquence indéterminée : arthralgie, myalgie, gonflement des articulations.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Très fréquent : fièvre^**.
Fréquent : réactions au point d’injection telles que gonflement, érythème, douleur, prurit.
Peu fréquent : syndrome pseudogrippal, gonflement au niveau des bras, prise de poids, fatigue.

^* Très fréquent chez les enfants de 6 ans à moins de 12 ans.

^** Chez les enfants de 6 ans à moins de 12 ans.

Affections du système immunitaire :: Pour plus d’informations, cf Mises en garde et Précautions d’emploi.

Cancers :: Le taux d’incidence global de cancers observé dans le programme d’essais cliniques de Xolair chez les adultes et les adolescents âgés d’au moins 12 ans a été comparable à celui rapporté dans la population générale (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).; Aucun cas de cancer associé à l’omalizumab n’a été observé dans les études cliniques menées chez les enfants âgés de 6 ans à moins de 12 ans ; un seul cas de cancer a été rapporté dans le groupe contrôle.

Événements thromboemboliques artériels :: Dans les études cliniques contrôlées et dans une étude observationnelle en cours, un déséquilibre numérique des événements thromboemboliques artériels a été observé. Les événements thromboemboliques artériels comprenaient : accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, infarctus du myocarde, angor instable et décès d’origine cardiovasculaire (y compris les décès de cause inconnue). Dans les études cliniques contrôlées, le taux d’événements thromboemboliques artériels a été de 6,29 chez les patients traités par Xolair (17/2703 patients-années) et de 3,42 chez les patients du groupe témoin (6/1755 patients-années). Dans le modèle de risques proportionnels de Cox, Xolair n’a pas été associé à un risque d’événement thromboembolique artériel (rapport de risque : 1,86 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,73-4,72). Dans l’étude observationnelle, le taux d’événements thromboemboliques artériels a été de 5,59 (79/14 140 patients-années) chez les patients traités par Xolair et de 3,71 (31/8366 patients-années) chez les patients du groupe témoin. Dans une analyse multivariée ajustée sur les facteurs de risque cardiovasculaire initiaux, Xolair n’a pas été associé à un risque d’événement thromboembolique artériel (rapport de risque : 1,11 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,70-1,76).

Plaquettes :: Lors des essais cliniques, peu de patients ont présenté un nombre de plaquettes inférieur à la limite inférieure de la normale du laboratoire. Aucune de ces variations n’a été associée à des épisodes hémorragiques ou à une diminution du taux d’hémoglobine. Il n’a pas été observé de diminution persistante des plaquettes chez l’homme (patients de plus de 6 ans) comme il avait été observé chez les primates non humains (cf Sécurité préclinique), même si des cas isolés de thrombopénie idiopathique ont été rapportés après commercialisation.

Infestations parasitaires :: Chez des patients exposés de façon chronique au risque d’infestation par les helminthes, un essai contrôlé contre placebo a montré une légère augmentation, non statistiquement significative, du taux d’infestation parasitaire dans le groupe traité par l’omalizumab. L’évolution, la sévérité et la réponse au traitement des infestations n’ont pas été modifiées (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

SURDOSAGE

La dose maximale tolérée de Xolair n’est pas établie. Des doses intraveineuses uniques allant jusqu’à 4000 mg ont été administrées à des patients sans manifestation de toxicité dose limitante. La dose cumulée la plus élevée administrée à des patients a été de 44 000 mg sur une période de 20 semaines et cette dose n’a entraîné aucun effet indésirable aigu.

Si un surdosage est suspecté, le patient doit être surveillé pour détecter tout signe ou symptôme anormal. Un traitement médical approprié sera instauré.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : médicaments pour les syndromes obstructifs des voies aériennes, autres médicaments systémiques utilisés dans les maladies respiratoires obstructives (code ATC : R03DX05).

L’omalizumab est un anticorps monoclonal humanisé produit par la technique dite de l’ADN recombinant, qui se fixe de manière sélective aux immunoglobulines E (IgE) humaines. L’anticorps est une IgG1 kappa obtenue par la fusion d’une région d’origine humaine avec des régions de complémentarité se fixant aux IgE et provenant d’un anticorps murin.

L’omalizumab se fixe aux IgE et empêche la fixation des IgE aux FcepsiRI (récepteurs de haute affinité des IgE), réduisant ainsi la quantité d’IgE circulantes pouvant déclencher la chaîne de réactions allergiques. Le traitement des sujets atopiques par l’omalizumab a entraîné un phénomène de rétrocontrôle à l’origine de la diminution des récepteurs FcepsiRI présents à la surface des basophiles. Par ailleurs, la libération d’histamine in vitro à partir de basophiles isolés chez des sujets traités par Xolair a été réduite d’environ 90 % après stimulation par un allergène par rapport aux valeurs préthérapeutiques.

Lors des études cliniques, une diminution dose-dépendante des taux d’IgE sériques circulantes a été observée dans un délai de 1 heure après l’administration de la première dose et ils se sont maintenus au même niveau entre les doses. Un an après l’arrêt du traitement par Xolair, les taux d’IgE étaient revenus aux niveaux préthérapeutiques, sans effet rebond après le sevrage du médicament.

Expérience clinique :

Adulte et adolescent à partir de 12 ans :

L’efficacité et la tolérance de Xolair ont été démontrées dans une étude de 28 semaines, en double aveugle, contrôlée contre placebo (étude 1) conduite chez 419 patients atteints d’asthme allergique sévère, âgés de 12 à 79 ans, ayant une réduction de la fonction pulmonaire (VEMS 40-80 % des valeurs prédites) et dont les symptômes de l’asthme étaient mal contrôlés en dépit d’une corticothérapie inhalée à fortes doses plus un bêta-2-agoniste à longue durée d’action. Les patients éligibles avaient présenté de multiples exacerbations de l’asthme ayant nécessité une corticothérapie systémique ou avaient été hospitalisés ou s’étaient présentés dans un service d’urgences en raison d’une exacerbation sévère de l’asthme au cours de l’année précédente malgré un traitement continu par corticothérapie inhalée à fortes doses et un bêta-2-agoniste à longue durée d’action. Xolair ou un placebo a été administré par voie sous-cutanée en addition à un traitement par > 1 000 µg de dipropionate de béclométasone (ou équivalent) plus un bêta-2-agoniste à longue durée d’action. Les traitements de fond par corticoïde oral, théophylline et antileucotriènes étaient autorisés (respectivement, 22 %, 27 % et 35 % des patients).

La fréquence des exacerbations de l’asthme nécessitant des cures de corticothérapie systémique a constitué le critère principal d’évaluation. L’omalizumab a réduit la fréquence des exacerbations de l’asthme de 19 % (p = 0,153). Les autres critères, pour lesquels une différence statistiquement significative (p < 0,05) en faveur de Xolair a été retrouvée, étaient notamment la réduction des exacerbations sévères (définie par une réduction de la fonction pulmonaire à moins de 60 % de la meilleure fonction pulmonaire individuelle et la nécessité d’une corticothérapie systémique), la réduction des consultations d’urgence dues à l’asthme (comprenant hospitalisations, présentations dans un service d’urgences et consultations non prévues chez le médecin) et, l’amélioration de l’évaluation globale par le médecin de l’efficacité du traitement, de la qualité de vie liée à l’asthme, des symptômes de l’asthme et de la fonction pulmonaire.

Dans une analyse de sous-groupe, la probabilité de tirer un bénéfice cliniquement significatif du traitement par Xolair a été plus élevée chez les patients avec des taux préthérapeutiques d’IgE totales >= 76 UI/ml. Chez les patients de l’étude 1, Xolair a réduit de 40 % (p = 0,002) la fréquence des exacerbations de l’asthme. Par ailleurs, les patients de la population avec des IgE totales >= 76 UI/ml de l’ensemble du programme de Xolair dans l’asthme sévère ont été plus nombreux à présenter des réponses cliniquement significatives. Le tableau 4 présente les résultats obtenus dans la population de l’étude 1.

Tableau 4 : Résultats de l’étude 1
	Ensemble de la population de l’étude 1
	Xolair N = 209	Placebo N = 210
Exacerbations de l’asthme :
– Taux par période de 28 semaines	0,74	0,92
– % de réduction, valeur de p pour le rapport des taux	19,4 %, p = 0,153
Exacerbations sévères de l’asthme :
– Taux par période de 28 semaines	0,24	0,48
– % de réduction, valeur de p pour le rapport des taux	50,1 %, p = 0,002
Visites d’urgence :
– Taux par période de 28 semaines	0,24	0,43
– % de réduction, valeur de p pour le rapport des taux	43,9 %, p = 0,038
Évaluation globale du médecin :
– % de répondeurs⁽¹⁾	60,5 %	42,8 %
– Valeur de p⁽²⁾	< 0,001
Amélioration à I’AQL :
– % de patients >= 0,5 d’amélioration	60,8 %	47,8 %
– Valeur de p	0,008

⁽¹⁾ Amélioration marquée ou contrôle complet.

⁽²⁾ Valeur de p pour la distribution globale de l’évaluation.

L’étude 2 a évalué l’efficacité et la tolérance de Xolair dans une population de 312 patients atteints d’asthme allergique sévère présentant des caractéristiques proches de celles de la population de l’étude 1. Le traitement par Xolair dans cette étude en ouvert a entraîné une réduction de 61 % de la fréquence des exacerbations de l’asthme, réduction cliniquement significative par rapport au traitement anti-asthmatique en cours administré seul.

Quatre autres larges études secondaires contrôlées contre placebo d’une durée de 28 à 52 semaines conduites chez 1722 adultes et adolescents (études 3, 4 ,5 ,6) ont évalué l’efficacité et la tolérance de Xolair chez des patients atteints d’asthme persistant sévère. La plupart des patients étaient insuffisamment contrôlés mais ils recevaient un traitement anti-asthmatique concomitant plus léger que les patients des études 1 ou 2. Les études 3-5 ont utilisé les exacerbations comme critère principal d’évaluation, tandis que l’étude 6 a principalement évalué l’épargne des corticoïdes inhalés.

Dans les études 3, 4 et 5, les patients traités par Xolair ont présenté une réduction de la fréquence des exacerbations de l’asthme respectivement de 37,5 % (p = 0,027), 40,3 % (p < 0,001) et 57,6 % (p < 0,001) par rapport au placebo.

Dans l’étude 6, un nombre significativement supérieur de patients atteints d’asthme allergique sévère traités par Xolair ont pu réduire leur dose de fluticasone à <= 500 µg/jour sans détérioration du contrôle de l’asthme (60,3 %) par rapport aux patients du groupe placebo (45,8 %, p < 0,05).

Les scores de qualité de vie ont été mesurés à l’aide du questionnaire de qualité de vie lié à l’asthme de Juniper. Pour les 6 études, une amélioration statistiquement significative des scores de qualité de vie par rapport au score initial a été enregistrée pour les patients traités par Xolair par rapport au groupe placebo ou contrôle.

Évaluation globale de l’efficacité du traitement par le médecin : Dans 5 des études mentionnées ci-dessus, l’évaluation globale du traitement a été réalisée par le médecin en intégrant plusieurs éléments de mesure du contrôle de l’asthme. Le médecin a pris en compte le DEP (débit expiratoire de pointe), les symptômes diurnes et nocturnes, le recours à un traitement de secours, la spirométrie et les exacerbations. Dans les 5 études, un nombre significativement supérieur de patients traités par Xolair, par rapport aux patients sous placebo, ont été évalués comme ayant obtenu soit une amélioration marquée soit un contrôle complet de leur asthme.

Enfant de 6 ans à moins de 12 ans :: Les principales données étayant la sécurité d’emploi et l’efficacité de Xolair chez les enfants âgés de 6 ans à moins de 12 ans sont issues d’une étude multicentrique randomisée en double aveugle contrôlée contre placebo (étude 7).; L’étude 7 était une étude contrôlée contre placebo qui a inclus un sous-groupe spécifique de patients tels que définis dans la présente indication (N = 235), qui étaient traités par des corticoïdes inhalés à forte dose (>= 500 µg d’équivalent fluticasone/jour) plus un bêta-agoniste à longue durée d’action.; Une exacerbation cliniquement significative était définie comme une aggravation des symptômes asthmatiques selon le jugement clinique de l’investigateur, nécessitant le doublement de la dose initiale de corticoïde inhalé pendant au moins trois jours et/ou la prise d’une cure courte de corticoïdes systémiques (oraux ou intraveineux) pendant au moins trois jours.; Dans le sous-groupe spécifique de patients traités par des corticoïdes inhalés à forte dose, l’incidence des exacerbations de l’asthme cliniquement significatives a été de façon statistiquement significative plus faible dans le groupe omalizumab que dans le groupe placebo. A la semaine 24, la différence des taux d’incidence entre les groupes de traitement a représenté une diminution de 34 % (rapport des taux 0,662 ; p = 0,047) par rapport au placebo chez les patients traités par l’omalizumab. Dans la seconde période de traitement en double aveugle de 28 semaines, la différence des taux d’incidence entre les groupes de traitement a représenté une diminution de 63 % (rapport des taux 0,37 ; p < 0,001) par rapport au placebo chez les patients traités par l’omalizumab.; Pendant la période de traitement en double aveugle de 52 semaines (incluant la phase de corticothérapie à dose fixe de 24 semaines et la phase d’adaptation des corticoïdes de 28 semaines), la différence des taux d’incidence entre les groupes de traitement a représenté une diminution relative de 50 % (rapport des taux 0,504 ; p < 0,001) des exacerbations chez les patients traités par l’omalizumab.; La consommation de bêta-agonistes pour le traitement des symptômes aigus (traitement de secours) était plus faible dans le groupe omalizumab que dans le groupe placebo à la fin de la période de traitement de 52 semaines, bien que la différence entre les groupes de traitement n’ait pas été statistiquement significative. Pour l’évaluation globale de l’efficacité du traitement à la fin de la période de traitement en double aveugle de 52 semaines dans le sous-groupe de patients sévères recevant des corticoïdes inhalés à forte dose et des bêta-agonistes à longue durée d’action, le pourcentage de patients chez lesquels l’efficacité du traitement a été cotée comme « excellente » a été plus élevé et les pourcentages de patients chez lesquels l’efficacité du traitement a été cotée comme « modérée » ou « faible » plus faibles dans le groupe omalizumab que dans le groupe placebo ; la différence entre les groupes a été statistiquement significative (p < 0,001), cependant il n’y a pas eu de différence dans les évaluations subjectives de la qualité de vie des patients entre les groupes omalizumab et placebo.

PHARMACOCINÉTIQUE

La pharmacocinétique de l’omalizumab a été étudiée chez des patients adultes et adolescents atteints d’asthme allergique.

Absorption :: Après administration sous-cutanée, l’omalizumab est absorbé avec une biodisponibilité absolue moyenne de 62 %. Après l’administration d’une dose sous-cutanée unique chez des patients asthmatiques adultes ou adolescents, l’omalizumab a été absorbé lentement, les concentrations sériques maximales étant atteintes en 7 à 8 jours en moyenne. La pharmacocinétique de l’omalizumab est linéaire aux doses supérieures à 0,5 mg/kg. Après administration de doses répétées d’omalizumab, les aires sous la courbe de la concentration sérique entre J0 et J14 à l’état d’équilibre ont été jusqu’à 6 fois supérieures à celles observées après l’administration de la première dose.

Distribution :: In vitro, l’omalizumab forme des complexes de taille limitée avec les IgE. Il n’a pas été observé, in vitro ou in vivo, de complexes précipitants ni la formation de complexes de poids moléculaire supérieur à 1 million de daltons. Le volume apparent de distribution observé chez les patients après l’administration sous-cutanée a été de 78 ml/kg ± 32 de poids corporel.

Élimination :: L’élimination de l’omalizumab fait intervenir des processus d’élimination des IgG ainsi qu’une élimination par une fixation spécifique et la formation de complexes avec les IgE. L’élimination hépatique des IgG fait intervenir une dégradation par le système réticulo-endothélial et les cellules endothéliales. Les IgG sont également éliminées sous forme inchangée dans la bile. Chez les patients asthmatiques, la demi-vie d’élimination sérique de l’omalizumab a été en moyenne de 26 jours, avec une élimination apparente de 2,4 ml/kg/jour ± 1,1 en moyenne. Par ailleurs, à un poids corporel double correspond une élimination apparente double.

Caractéristiques dans différentes populations de patients :

Age, race/origine ethnique, sexe, indice de masse corporelle :
La pharmacocinétique de population de Xolair a été analysée afin d’évaluer les effets des caractéristiques démographiques. Les analyses de ces données limitées suggèrent qu’aucun ajustement posologique n’est nécessaire en fonction de l’âge (6-76 ans), de la race/origine ethnique, du sexe ou de l’indice de masse corporelle (cf Posologie et Mode d’administration).
Insuffisance rénale et hépatique :
On ne dispose d’aucune donnée pharmacocinétique ou pharmacodynamique chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques (cf Posologie et Mode d’administration, Mises en garde et Précautions d’emploi).

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

La sécurité de l’omalizumab a été étudiée chez le singe Cynomolgus, chez lequel l’omalizumab se fixe aux IgE avec une affinité similaire à celle observée chez l’homme. Des anticorps dirigés contre l’omalizumab ont été détectés chez certains singes après administration sous-cutanée ou intraveineuse réitérée. Il n’a toutefois pas été observé de toxicité apparente telle qu’une maladie à complexes immuns ou une cytotoxicité dépendante du complément. Il n’a pas été mis en évidence de réponse anaphylactique par dégranulation des mastocytes chez le singe Cynomolgus.

Chez les primates non humains (animaux adultes et juvéniles), l’administration chronique de fortes doses (jusqu’à 250 mg/kg) d’omalizumab a été bien tolérée, à l’exception d’une diminution dose-dépendante et âge-dépendante des plaquettes, avec une sensibilité accrue chez les animaux jeunes. La concentration sérique nécessaire pour atteindre une diminution de 50 % du nombre de plaquettes par rapport au nombre initial chez le singe Cynomolgus adulte a été environ 4 à 20 fois plus élevée que la concentration sérique maximale prévue en pratique clinique. Par ailleurs, une hémorragie aiguë et une inflammation ont été observées au point d’injection chez le singe Cynomolgus.

Aucune étude conventionnelle de carcinogénicité n’a été conduite avec l’omalizumab.

Dans les études de reproduction conduites chez le singe Cynomolgus, des doses sous-cutanées allant jusqu’à 75 mg/kg (rapport d’exposition d’un facteur 12 environ sur la base des valeurs de l’ASC sur 28 jours à la dose de 75 mg/kg versus la dose clinique maximale) n’ont pas provoqué de toxicité maternelle, d’embryotoxicité ou de tératogénicité en cas d’administration pendant toute la durée de l’organogenèse et il n’a pas été mis en évidence d’effets délétères sur la croissance foetale ou néonatale en cas d’administration en fin de gestation, pendant la mise bas et pendant l’allaitement.

L’omalizumab passe dans le lait maternel chez le singe Cynomolgus. Les taux d’omalizumab retrouvés dans le lait ont représenté 1,5 % de la concentration sanguine maternelle.

INCOMPATIBILITÉS

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 1 an.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Tant que l’injection n’est pas terminée, éviter tout contact avec les clips d’activation du dispositif pour éviter que la gaine protectrice de l’aiguille vienne recouvrir prématurément l’aiguille.

Utilisation de la seringue :

Retirer le capuchon de l’aiguille de la seringue et le jeter. Ne pas toucher le bout exposé de l’aiguille.
Pincer doucement la peau au site d’injection et insérer l’aiguille.
En tenant la seringue par la collerette, appuyer doucement sur le piston jusqu’à la fin de sa course. En cas d’écoulement de la solution au site d’injection, insérer davantage l’aiguille.
En continuant d’appuyer complètement sur le piston, retirer avec précaution l’aiguille du site d’injection sans hésiter.
Libérer lentement le piston et laisser la gaine protectrice de l’aiguille recouvrir automatiquement l’aiguille exposée.

Instructions pour l’élimination :: Jeter immédiatement la seringue usagée dans un collecteur pour objets tranchants.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle. Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en pneumologie ou en pédiatrie.
AMM	EU/1/05/319/005 ; CIP 3400939212265 (RCP rév 12.11.2010) 1 ser 0,5 ml.
	EU/1/05/319/008 ; CIP 3400939212494 (RCP rév 12.11.2010) 1 ser 1 ml.


Prix :	224.23 euros (1 ser 0,5 ml).
	430.99 euros (1 ser 1 ml).
Remb Séc soc à 65 % selon la procédure des médicaments d’exception (prescription en conformité avec la fiche d’information thérapeutique). Collect.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu.

Titulaire de l’AMM : Novartis Europharm Limited. Wimblehurst Road. Horsham. West Sussex. RH12 5AB. Royaume-Uni.

Novartis Pharma SAS
2-4, rue Lionel-Terray. 92500 Rueil-Malmaison
Tél : 01 55 47 60 00
Information et Communication Médicales :
Tél : 01 55 47 66 00 E-mail : icm.phfr@novartis.com
Site web : http://www.novartis.fr

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