aripiprazole
FORMES et PRÉSENTATIONS |
COMPOSITION |
| Comprimé : | p cp |
| Aripiprazole (DCI) | 5 mg |
| ou | 10 mg |
| ou | 15 mg |
Teneur en lactose : 67 mg/cp à 5 mg ; 62,18 mg/cp à 10 mg ; 57 mg/cp à 15 mg.
| Comprimé orodispersible : | p cp |
| Aripiprazole (DCI) | 10 mg |
| ou | 15 mg |
Teneur en aspartam : 2 mg/cp à 10 mg ; 3 mg/cp à 15 mg.
| Solution injectable : | p ml* |
| Aripiprazole (DCI) | 7,5 mg |
INDICATIONS |
- Abilify formes orales :
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- Traitement de la schizophrénie chez l’adulte et l’adolescent âgé de 15 ans ou plus.
- Traitement des épisodes maniaques modérés à sévères des troubles bipolaires de type I et prévention de récidives d’épisodes maniaques chez des patients ayant présenté des épisodes à prédominance maniaque et pour qui les épisodes maniaques ont répondu à un traitement par aripiprazole (cf Pharmacodynamie).
- Traitement de la schizophrénie chez l’adulte et l’adolescent âgé de 15 ans ou plus.
- Abilify solution injectable :
- Abilify solution injectable est indiqué pour contrôler rapidement l’agitation et les troubles du comportement chez les patients schizophrènes ou chez les patients présentant un épisode maniaque dans le cadre d’un trouble bipolaire de type I, lorsque le traitement par voie orale n’est pas adapté. Le traitement par aripiprazole solution injectable doit être arrêté et remplacé par l’aripiprazole par voie orale dès que l’état clinique du patient le permet.
POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION |
- Adultes :
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- Schizophrénie :
- La posologie initiale recommandée d’Abilify est de 10 ou 15 mg/jour avec une posologie d’entretien de 15 mg/jour, en une seule prise, pendant ou en dehors des repas.
- Abilify est efficace dans un intervalle de doses allant de 10 à 30 mg/jour.
- Coût du traitement journalier : 4,04 à 8,08 euro(s).
- Une augmentation de l’efficacité pour des doses supérieures à la dose quotidienne recommandée de 15 mg n’a pas été démontrée, toutefois certains patients peuvent bénéficier d’une dose plus élevée. La dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 30 mg.
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- Épisodes maniaques :
- La posologie initiale recommandée pour Abilify est de 15 mg une fois par jour pendant ou en dehors des repas, en monothérapie ou en association (cf Pharmacodynamie). Certains patients peuvent recevoir une dose plus élevée. La dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 30 mg.
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- Prévention des récidives des épisodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I :
- Pour la prévention des récidives d’épisodes maniaques chez des patients traités par l’aripiprazole en monothérapie ou en association, le traitement sera maintenu à la même dose. La posologie quotidienne peut être adaptée ; une réduction de dose pourra être considérée en fonction de l’état clinique du patient.
- Population pédiatrique :
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- Schizophrénie chez l’adolescent âgé de 15 ans ou plus :
- La dose recommandée d’Abilify est de 10 mg/jour administrés lors d’un schéma en une fois par jour pendant ou en dehors des repas.
- Le traitement s’initie à la dose de 2 mg (en utilisant Abilify solution buvable 1 mg/ml) pendant deux jours, titrée à 5 mg pendant deux jours supplémentaires afin d’atteindre la posologie quotidienne recommandée de 10 mg. Selon les cas, les augmentations posologiques suivantes sont administrées par tranches de 5 mg, sans dépasser la posologie quotidienne maximale de 30 mg (cf Pharmacodynamie).
- Abilify est efficace entre 10 et 30 mg/jour. Une efficacité accrue à des doses supérieures à la dose quotidienne de 10 mg n’a pas été démontrée chez l’adolescent, même si chaque patient peut avoir un bénéfice à une dose plus élevée.
- L’utilisation d’Abilify n’est pas recommandée chez les patients de moins de 15 ans car les données disponibles sur la sécurité et l’efficacité sont insuffisantes (cf Effets indésirables, Pharmacodynamie).
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- Irritabilité associée à un trouble autistique :
- La tolérance et l’efficacité d’Abilify chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans la rubrique Pharmacodynamie mais aucune recommandation posologique ne peut être faite.
- Patients âgés :
- L’efficacité d’Abilify dans le traitement de la schizophrénie et des troubles bipolaires de type I chez les patients âgés de 65 ans et plus n’a pas été établie. En raison d’une sensibilité plus grande de cette population, une dose initiale plus faible doit être envisagée lorsque des raisons cliniques le justifient (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
La dose initiale recommandée d’aripiprazole solution injectable est de 9,75 mg (1,3 ml), administrée en une seule injection intramusculaire. La fourchette de dose efficace d’aripiprazole solution injectable est de 5,25 à 15 mg en une seule injection. Une dose plus faible de 5,25 mg (0,7 ml) peut être administrée en fonction de l’état clinique du patient et des médicaments déjà administrés en traitement d’entretien ou en traitement aigu (cf Interactions). Une seconde injection peut être administrée 2 heures après la première en fonction de l’état clinique du patient. Il ne faut pas administrer plus de trois injections d’aripiprazole par 24 heures.
La dose quotidienne maximale d’aripiprazole est de 30 mg (incluant toutes les formes galéniques d’aripiprazole).
Pour plus d’informations sur la poursuite du traitement par l’aripiprazole par voie orale, cf Abilify comprimé et comprimé orodispersible.
- Population pédiatrique :
- Il n’y a pas d’expérience chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans.
- Patients âgés :
- L’efficacité d’Abilify solution injectable chez les patients âgés de 65 ans et plus n’a pas été établie. En raison d’une sensibilité plus grande de cette population, une dose initiale plus faible doit être envisagée lorsque des raisons cliniques le justifient (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
- Insuffisants hépatiques :
- Aucune adaptation posologique n’est requise chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère, les données disponibles sont insuffisantes pour établir des recommandations. L’administration doit se faire avec prudence chez ces patients. Cependant, la dose quotidienne maximale de 30 mg peut être utilisée avec précaution chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère (cf Pharmacocinétique).
- Insuffisants rénaux :
- Aucune adaptation posologique n’est requise chez les patients atteints d’une insuffisance rénale.
- Sexe :
- Aucune adaptation posologique n’est requise chez la femme par rapport à l’homme (cf Pharmacocinétique).
- Fumeurs :
- Aucune adaptation posologique n’est requise chez les fumeurs compte tenu du métabolisme de l’aripiprazole (cf Interactions).
- Ajustements posologiques liés aux interactions :
- Lors de l’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou du CYP2D6 avec l’aripiprazole, la dose d’aripiprazole doit être réduite. Lorsque l’inhibiteur du CYP3A4 ou CYP2D6 est arrêté, la dose d’aripiprazole doit alors être augmentée (cf Interactions).
- Lors de l’administration concomitante d’inducteurs du CYP3A4 avec l’aripiprazole, la dose d’aripiprazole doit être augmentée. Lorsque l’inducteur du CYP3A4 est arrêté, la dose d’aripiprazole doit alors être ramenée à la posologie recommandée (cf Interactions).
Mode d’administration :
Voie orale.
Le comprimé orodispersible doit être placé dans la bouche, sur la langue, où il sera rapidement dissous dans la salive. Il peut être pris avec ou sans liquide. Une fois dans la bouche, il est difficile de retirer intact le comprimé orodispersible. Le comprimé orodispersible étant friable, il doit être administré immédiatement après ouverture de la plaquette. On peut également dissoudre le comprimé dans l’eau et boire la suspension.
Les comprimés orodispersibles peuvent être utilisés comme une alternative aux comprimés chez les patients ayant des difficultés à avaler les comprimés d’Abilify (cf Pharmacocinétique).
Voie intramusculaire.
Pour augmenter l’absorption et réduire la variabilité, il est recommandé de pratiquer l’injection dans le muscle deltoïde ou de faire une injection intramusculaire profonde dans le grand fessier, en évitant les régions adipeuses.
Abilify solution injectable ne doit pas être administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Abilify solution injectable est prêt à l’emploi et est destiné seulement à une utilisation de courte durée (cf Pharmacodynamie).
CONTRE-INDICATIONS |
MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI |
- Abilify formes orales et Abilify solution injectable :
- Lors d’un traitement antipsychotique, l’amélioration de l’état clinique du patient peut nécessiter plusieurs jours, voire plusieurs semaines. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant toute cette période.
- La survenue d’un comportement suicidaire est inhérente aux psychoses et aux troubles de l’humeur, et dans certains cas a été rapportée rapidement après l’initiation ou le changement du traitement antipsychotique, y compris avec un traitement par aripiprazole (cf Effets indésirables). Une surveillance rapprochée des patients à haut risque doit accompagner le traitement antipsychotique. Les résultats d’une étude épidémiologique ont suggéré qu’il n’y avait pas d’augmentation de risque de comportements suicidaires avec l’aripiprazole par rapport aux autres antipsychotiques chez les patients présentant une schizophrénie ou un trouble bipolaire.
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- Troubles cardiovasculaires :
- L’aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients avec une pathologie cardiovasculaire connue (antécédent d’infarctus du myocarde ou de maladie cardiaque ischémique, insuffisance cardiaque, ou troubles de la conduction), une maladie cérébrovasculaire, toute pathologie pouvant favoriser une hypotension (déshydratation, hypovolémie et traitement par des médicaments antihypertenseurs) ou une hypertension artérielle accélérée ou maligne.
- Des cas d’événements thromboemboliques (ETEV) ont été rapportés avec les antipsychotiques. Comme les patients traités par antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque d’ETEV, tous les facteurs de risque possibles d’ETEV doivent être identifiés avant et pendant le traitement par Abilify et des mesures préventives doivent être prises.
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- Troubles de la conduction :
- Dans les études cliniques avec l’aripiprazole, l’incidence de l’allongement du QT était comparable au placebo. Comme avec les autres antipsychotiques, l’aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients avec des antécédents familiaux d’allongement du QT.
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- Dyskinésie tardive :
- Dans les études cliniques de durée inférieure ou égale à un an, menées préalablement à la mise sur le marché, les cas rapportés de dyskinésie survenue au cours du traitement par l’aripiprazole ont été peu fréquents. En cas d’apparition de signes et de symptômes de dyskinésie tardive chez un patient traité par Abilify, la réduction de la dose, voire l’arrêt du traitement, doit être envisagée. Ces symptômes peuvent provisoirement s’aggraver ou même survenir après l’arrêt du traitement.
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- Syndrome malin des neuroleptiques (SMN) :
- Le SMN est un syndrome potentiellement mortel associé aux traitements antipsychotiques. Dans les études cliniques menées préalablement à la mise sur le marché, de rares cas de SMN ont été rapportés au cours du traitement par l’aripiprazole. Les signes cliniques du SMN sont l’hyperthermie, la rigidité musculaire, l’altération des facultés mentales et des signes d’instabilité neurovégétative (instabilité du pouls ou de la pression artérielle, tachycardie, hypersudation et troubles du rythme cardiaque). Peuvent s’ajouter des signes tels que élévation des CPK, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rénale aiguë. Cependant, une élévation des CPK et une rhabdomyolyse, pas nécessairement liées au SMN, ont également été rapportées. Si un patient présente des signes ou des symptômes évoquant un SMN, ou une hyperthermie inexpliquée non accompagnée d’autres signes de SMN, tous les médicaments antipsychotiques, y compris Abilify, doivent être arrêtés.
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- Convulsions :
- Dans les études cliniques menées préalablement à la mise sur le marché, des cas peu fréquents de convulsions ont été rapportés au cours du traitement par l’aripiprazole. Par conséquent, l’aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsions ou présentant une pathologie comportant des convulsions associées.
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- Patients âgés présentant un état psychotique associé à une démence :
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- Augmentation de la mortalité : dans trois études cliniques aripiprazole contrôlées versus placebo (n = 938 ; âge moyen : 82,4 ans ; intervalle : 56-99 ans), chez des patients âgés présentant un état psychotique associé à une maladie d’Alzheimer, les patients traités par aripiprazole ont eu un risque de mortalité plus élevé comparativement au placebo. L’incidence des décès dans le groupe des patients traités par aripiprazole a été de 3,5 % comparé à 1,7 % dans le groupe placebo. Bien que les causes de décès aient été variées, la plupart de ces décès semblaient être soit d’origine cardiovasculaire (par exemple insuffisance cardiaque, mort subite) soit d’origine infectieuse (par exemple pneumonie).
- Effets indésirables cérébrovasculaires :
Dans ces mêmes études cliniques, des effets indésirables cérébrovasculaires (par exemple : accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire), dont certains d’évolution fatale, ont été rapportés chez ces patients (âge moyen : 84 ans ; intervalle : 78-88 ans). Dans ces études, les effets indésirables cérébrovasculaires ont été rapportés chez 1,3 % des patients traités par aripiprazole comparativement à 0,6 % des patients traités par placebo. Cette différence n’était pas statistiquement significative. Néanmoins, dans l’étude à dose fixe, un effet dose-dépendant significatif a été observé dans la survenue des effets indésirables cérébrovasculaires chez les patients traités par aripiprazole. - Abilify n’est pas indiqué dans le traitement des états psychotiques associés à une démence.
- Augmentation de la mortalité : dans trois études cliniques aripiprazole contrôlées versus placebo (n = 938 ; âge moyen : 82,4 ans ; intervalle : 56-99 ans), chez des patients âgés présentant un état psychotique associé à une maladie d’Alzheimer, les patients traités par aripiprazole ont eu un risque de mortalité plus élevé comparativement au placebo. L’incidence des décès dans le groupe des patients traités par aripiprazole a été de 3,5 % comparé à 1,7 % dans le groupe placebo. Bien que les causes de décès aient été variées, la plupart de ces décès semblaient être soit d’origine cardiovasculaire (par exemple insuffisance cardiaque, mort subite) soit d’origine infectieuse (par exemple pneumonie).
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- Hyperglycémie et diabète :
- Des cas d’hyperglycémie, parfois graves et associés à une acidocétose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas, ont été rapportés chez les patients traités par les médicaments antipsychotiques atypiques, y compris Abilify. L’obésité et les antécédents familiaux de diabète sont des facteurs de risque pouvant favoriser les complications. Dans les études cliniques menées avec aripiprazole, il n’a pas été observé de différence significative entre les groupes aripiprazole et placebo, concernant l’incidence d’effets indésirables liés à une hyperglycémie (dont le diabète), ou concernant des valeurs anormales de la glycémie. Les données nécessaires à une estimation précise du risque de survenue d’effets indésirables liés à une hyperglycémie chez les patients traités par Abilify et par tout autre antipsychotique atypique, permettant une comparaison directe, ne sont pas disponibles. Les signes et symptômes d’hyperglycémie (tels que polydipsie, polyurie, polyphagie et fatigue) doivent être recherchés chez les patients traités par antipsychotiques atypiques, y compris Abilify. Une surveillance régulière est recommandée afin de détecter toute anomalie de la glycémie chez les patients diabétiques ou ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement d’un diabète.
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- Hypersensibilité :
- Comme avec d’autres médicaments, des réactions d’hypersensibilité à type de symptômes allergiques peuvent survenir avec l’aripiprazole (cf Effets indésirables).
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- Prise de poids :
- La prise de poids est souvent observée chez les patients schizophrènes et les patients bipolaires ayant des épisodes maniaques en raison de comorbidités, de l’utilisation d’antipsychotiques connus pour entraîner des prises de poids et d’une mauvaise hygiène de vie, pouvant conduire à des complications graves. La prise de poids a été rapportée chez les patients traités par l’aripiprazole après sa commercialisation. Lorsqu’une prise de poids a été observée, il s’agissait généralement de patients qui présentaient des facteurs de risque significatifs tels qu’un antécédent de diabète, un trouble thyroïdien ou un adénome hypophysaire. Dans les études cliniques, l’aripiprazole n’a pas entraîné de prise de poids cliniquement significative (cf Pharmacodynamie).
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- Dysphagie :
- Des troubles de la motilité oesophagienne ont été associés à l’utilisation de traitements antipsychotiques, y compris Abilify. L’aripiprazole et les autres substances actives antipsychotiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients à risque de pneumonie de déglutition.
- Abilify comprimé :
- Lactose : Abilify contient du lactose. Les patients atteints de maladies héréditaires rares telles qu’intolérance au galactose, déficit en lactase ou malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
- Abilify comprimé orodispersible :
- Phénylcétonurie : les comprimés orodispersibles contiennent de l’aspartam, qui se métabolise en phénylalanine, pouvant être nocif chez les personnes présentant une phénylcétonurie.
- Abilify solution injectable :
- L’efficacité de l’aripiprazole solution injectable n’a pas été établie chez les patients agités ou présentant des troubles du comportement associés à des états autres que la schizophrénie et les épisodes maniaques des troubles bipolaires de type I.
- Une administration simultanée d’antipsychotiques injectables et d’une benzodiazépine parentérale peut être associée à une sédation excessive et une dépression cardiorespiratoire. Si un traitement par une benzodiazépine parentérale s’avère nécessaire en plus de l’aripiprazole solution injectable, les patients devront être étroitement surveillés afin de dépister une sédation excessive et une hypotension orthostatique (cf Interactions).
- Les patients recevant de l’aripiprazole solution injectable doivent faire l’objet d’une surveillance vis-à-vis de l’apparition d’une hypotension orthostatique. La pression artérielle, le pouls, la fréquence respiratoire et le niveau de conscience doivent être surveillés régulièrement.
- La tolérance et l’efficacité de l’aripiprazole solution injectable n’ont pas été étudiées chez les patients alcoolodépendants ou pharmacodépendants (que ce soient des médicaments prescrits ou illicites).
INTERACTIONS |
Du fait de son activité antagoniste des récepteurs alpha1-adrénergiques, l’aripiprazole peut augmenter l’effet de certains antihypertenseurs.
La famotidine, antihistaminique H2 inhibiteur de la sécrétion d’acide gastrique, réduit le taux d’absorption de l’aripiprazole, mais cet effet n’est pas considéré comme cliniquement significatif.
L’aripiprazole est métabolisé par de multiples voies impliquant les enzymes CYP2D6 et CYP3A4 mais pas les enzymes CYP1A. Par conséquent, aucune adaptation posologique n’est requise chez les fumeurs.
Dans une étude clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP2D6 (quinidine) a augmenté l’ASC de l’aripiprazole de 107 %, alors que la Cmax était inchangée. L’ASC et la Cmax du métabolite actif, le déhydro-aripiprazole, ont été diminuées respectivement de 32 % et 47 %. La dose prescrite d’Abilify doit être réduite de moitié environ lors de l’administration concomitante d’Abilify avec la quinidine. D’autres inhibiteurs puissants du CYP2D6, tels que la fluoxétine et la paroxétine, sont susceptibles d’avoir des effets similaires, et par conséquent, les mêmes réductions de dose s’appliquent.
Dans une étude clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP3A4 (le kétoconazole) a augmenté l’ASC et la Cmax de l’aripiprazole respectivement de 63 % et 37 %. L’ASC et la Cmax du déhydro-aripiprazole ont été augmentées respectivement de 77 % et 43 %. Chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, l’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut conduire à des concentrations plasmatiques plus élevées d’aripiprazole, comparativement aux métaboliseurs rapides du CYP2D6. L’administration concomitante de kétoconazole ou d’autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 avec Abilify n’est envisagée que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques encourus. La dose prescrite d’Abilify doit être réduite de moitié environ lors de l’administration concomitante d’Abilify avec le kétoconazole. D’autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que l’itraconazole et les antiprotéases, sont susceptibles d’avoir des effets similaires, et par conséquent, les mêmes réductions de dose sont recommandées.
A l’arrêt du traitement de l’inhibiteur du CYP2D6 ou du CYP3A4, la dose d’Abilify doit être ramenée à la posologie utilisée avant l’initiation du traitement concomitant.
Lors de l’utilisation concomitante d’inhibiteurs faibles du CYP3A4 (par exemple, le diltiazem ou l’escitalopram) ou du CYP2D6 avec Abilify, des augmentations modérées des concentrations de l’aripiprazole peuvent être attendues.
Lors de l’administration concomitante de carbamazépine, un inducteur puissant du CYP3A4, les moyennes géométriques de la Cmax et de l’ASC de l’aripiprazole sont diminuées respectivement de 68 % et 73 %, comparativement à l’aripiprazole (30 mg) administré seul. De la même façon, les moyennes géométriques de la Cmax et de l’ASC du déhydro-aripiprazole sont diminuées respectivement de 69 % et 71 % lors de l’administration concomitante avec la carbamazépine, comparativement à l’aripiprazole administré seul.
La dose d’Abilify doit être multipliée par deux lorsqu’Abilify est coadministré avec la carbamazépine. D’autres inducteurs puissants du CYP3A4, tels que rifampicine, rifabutine, phénytoïne, phénobarbital, primidone, efavirenz, névirapine et le millepertuis, sont susceptibles d’avoir des effets similaires, et par conséquent, les mêmes augmentations de dose sont recommandées. A l’arrêt du traitement de l’inducteur puissant du CYP3A4, la dose d’Abilify doit être ramenée à la posologie recommandée.
Il n’a pas été observé de variation cliniquement significative des concentrations d’aripiprazole lorsque le valproate ou le lithium était administré de manière concomitante à l’aripiprazole.
- Abilify solution injectable :
- L’administration de lorazépam solution injectable de manière concomitante à l’aripiprazole solution injectable n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique de l’aripiprazole solution injectable. Toutefois, dans une étude à dose unique avec l’aripiprazole (15 mg) et le lorazépam (2 mg), administrés de manière concomitante par voie intramusculaire chez des sujets sains, l’intensité de la somnolence observée lors de l’association a été augmentée par rapport à celle observée avec l’aripiprazole seul.
Effets potentiels d’Abilify sur les autres médicaments :
Dans les études cliniques, l’aripiprazole à des doses allant de 10 à 30 mg/jour n’a pas eu d’effet significatif sur le métabolisme des substrats du CYP2D6 (rapport dextrométhorphane/3-méthoxymorphinane), du 2C9 (warfarine), du 2C19 (oméprazole) et du 3A4 (dextrométhorphane). De plus, l’aripiprazole et le déhydro-aripiprazole n’ont pas démontré de potentiel d’altération du métabolisme dépendant du CYP1A2 in vitro. Par conséquent, il est peu probable que l’aripiprazole soit à l’origine d’interactions médicamenteuses cliniquement significatives impliquant ces enzymes.
Il n’a pas été observé de variation cliniquement significative des concentrations de valproate, de lithium ou de lamotrigine lorsque l’aripiprazole était administré de manière concomitante au valproate, au lithium ou à la lamotrigine.
- Abilify solution injectable :
- L’administration d’aripiprazole solution injectable de manière concomitante au lorazépam solution injectable n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique du lorazépam solution injectable. Toutefois, dans une étude à dose unique avec l’aripiprazole (15 mg) et le lorazépam (2 mg), administrés de manière concomitante par voie intramusculaire chez des sujets sains, l’hypotension orthostatique observée lors de l’association a été augmentée par rapport à celle observée avec le lorazépam seul.
FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT |
CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES |
EFFETS INDÉSIRABLES |
- Voie injectable :
- Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés durant les études cliniques contrôlées versus placebo sont nausées, étourdissement et somnolence, chacun apparaissant chez plus de 3 % des patients traités avec l’aripiprazole solution injectable.
- Les effets indésirables suivants ont été rapportés plus fréquemment (>= 1/100) que sous placebo ou ont été identifiés comme des effets indésirables pouvant être cliniquement significatifs (suivis d’un astérisque) dans les études cliniques avec l’aripiprazole solution injectable (cf Pharmacodynamie) :
- Les fréquences ci-dessous sont définies en utilisant la convention suivante : fréquent (>= 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100).
- Affections du système nerveux :
- Fréquent : somnolence, étourdissement, céphalée, akathisie.
- Fréquent : somnolence, étourdissement, céphalée, akathisie.
- Affections cardiaques :
- Peu fréquent : tachycardie*.
- Peu fréquent : tachycardie*.
- Affections vasculaires :
- Peu fréquent : hypotension orthostatique*, augmentation de la pression artérielle diastolique*.
- Peu fréquent : hypotension orthostatique*, augmentation de la pression artérielle diastolique*.
- Affections gastro-intestinales :
- Fréquent : nausées, vomissements.
- Peu fréquent : bouche sèche*.
- Fréquent : nausées, vomissements.
- Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
- Peu fréquent : fatigue*.
- Peu fréquent : fatigue*.
- Voie orale :
- Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés durant les études cliniques contrôlées versus placebo sont akathisie et nausées, chacun apparaissant chez plus de 3 % des patients traités avec l’aripiprazole par voie orale.
- Les effets indésirables suivants ont été rapportés plus fréquemment (>= 1/100) que sous placebo ou ont été identifiés comme des effets indésirables pouvant être cliniquement significatifs (suivis d’un astérisque) :
- Les fréquences ci-dessous sont définies en utilisant la convention suivante : fréquent (>= 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100).
- Affections psychiatriques :
- Fréquent : agitation, insomnie, anxiété.
- Peu fréquent : dépression*.
- Fréquent : agitation, insomnie, anxiété.
- Affections du système nerveux :
- Fréquent : troubles extrapyramidaux, akathisie, tremblement, étourdissement, somnolence, sédation, céphalée.
- Fréquent : troubles extrapyramidaux, akathisie, tremblement, étourdissement, somnolence, sédation, céphalée.
- Affections oculaires :
- Fréquent : trouble de la vision.
- Fréquent : trouble de la vision.
- Affections cardiaques :
- Peu fréquent : tachycardie*.
- Peu fréquent : tachycardie*.
- Affections vasculaires :
- Peu fréquent : hypotension orthostatique*.
- Peu fréquent : hypotension orthostatique*.
- Affections gastro-intestinales :
- Fréquent : dyspepsie, vomissements, nausées, constipation, hypersécrétion salivaire.
- Fréquent : dyspepsie, vomissements, nausées, constipation, hypersécrétion salivaire.
- Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
- Fréquent : fatigue.
- Fréquent : fatigue.
- Symptômes extrapyramidaux :
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- Schizophrénie : dans une étude clinique contrôlée long terme de 52 semaines, l’incidence des symptômes extrapyramidaux, comprenant parkinsonisme, akathisie, dystonie et dyskinésie, a été globalement plus faible chez les patients traités par l’aripiprazole (25,8 %) comparativement aux patients traités par l’halopéridol (57,3 %). Dans une étude clinique long terme de 26 semaines contrôlée versus placebo, l’incidence des symptômes extrapyramidaux était de 19 % chez les patients traités par l’aripiprazole et de 13,1 % chez les patients traités par le placebo. Dans une autre étude clinique contrôlée long terme de 26 semaines, l’incidence des symptômes extrapyramidaux était de 14,8 % chez les patients traités par l’aripiprazole et de 15,1 % chez les patients traités par l’olanzapine.
- Épisodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I : dans une étude clinique contrôlée à 12 semaines, l’incidence des symptômes extrapyramidaux était de 23,5 % chez les patients traités par l’aripiprazole et de 53,3 % chez les patients traités par l’halopéridol. Dans une autre étude clinique à 12 semaines, l’incidence des symptômes extrapyramidaux était de 26,6 % chez les patients traités par l’aripiprazole et 17,6 % chez les patients traités par le lithium. Dans l’ étude clinique contrôlée versus placebo long terme à 26 semaines de phase de maintenance, l’incidence des symptômes extrapyramidaux était de 18,2 % chez les patients traités par l’aripiprazole et de 15,7 % chez les patients traités par le placebo.
- Schizophrénie : dans une étude clinique contrôlée long terme de 52 semaines, l’incidence des symptômes extrapyramidaux, comprenant parkinsonisme, akathisie, dystonie et dyskinésie, a été globalement plus faible chez les patients traités par l’aripiprazole (25,8 %) comparativement aux patients traités par l’halopéridol (57,3 %). Dans une étude clinique long terme de 26 semaines contrôlée versus placebo, l’incidence des symptômes extrapyramidaux était de 19 % chez les patients traités par l’aripiprazole et de 13,1 % chez les patients traités par le placebo. Dans une autre étude clinique contrôlée long terme de 26 semaines, l’incidence des symptômes extrapyramidaux était de 14,8 % chez les patients traités par l’aripiprazole et de 15,1 % chez les patients traités par l’olanzapine.
- Dans les études cliniques contrôlées versus placebo, l’incidence d’akathisie chez les patients bipolaires était de 12,1 % avec l’aripiprazole et de 3,2 % avec le placebo. Chez les patients schizophrènes, l’incidence d’akathisie était de 6,2 % avec l’aripiprazole et de 3,0 % avec le placebo.
- Dystonie :
- Effet de classe : des symptômes de dystonie, contractions anormales prolongées d’un groupe musculaire, ont été rapportés chez des patients prédisposés durant les premiers jours de traitement. Les symptômes dystoniques incluent : spasme des muscles de la nuque, progressant parfois vers une oppression de la gorge, une difficulté à avaler, une difficulté à respirer et/ou une protrusion de la langue. Alors que ces symptômes peuvent survenir à faibles doses, ils ont été rapportés plus fréquemment et avec une plus grande sévérité avec des antipsychotiques de première génération, de forte puissance, et à plus fortes doses. Un risque élevé de dystonie aiguë a été observé dans des groupes d’hommes et de jeunes.
- Paramètres biologiques :
- Parmi les patients ayant présenté des variations des paramètres biologiques standards et lipidiques pouvant être cliniquement significatives (cf Pharmacodynamie), il n’a pas été observé de différence importante de leur état clinique entre le groupe aripiprazole et le groupe placebo. Des élévations des CPK (créatine-phosphokinase), généralement transitoires et asymptomatiques, ont été observées chez 3,5 % des patients traités par l’aripiprazole et chez 2,0 % des patients traités par le placebo.
- Autres données :
- Des effets indésirables connus pour être associés aux traitements antipsychotiques ont également été rapportés au cours du traitement par l’aripiprazole (syndrome malin des neuroleptiques, dyskinésies tardives, convulsions, effets indésirables cérébrovasculaires et augmentation de la mortalité chez les patients âgés souffrant de démence, hyperglycémie et diabète) : cf Mises en garde et Précautions d’emploi.
- Population pédiatrique :
- Dans un essai clinique à court terme contre placebo mené chez 302 adolescents schizophrènes (âgés de 13 à 17 ans), la fréquence et la nature des effets indésirables étaient similaires à celles des adultes, à l’exception des effets suivants qui ont été rapportés plus fréquemment chez les adolescents sous aripiprazole que chez les adultes sous aripiprazole (et plus fréquemment que sous placebo) : somnolence/sédation et trouble extrapyramidal ont été très fréquents (>= 1/10), sécheresse de la bouche, augmentation de l’appétit et hypotension orthostatique ont été fréquemment rapportés (>= 1/100, < 1/10).
- Le profil de tolérance lors d’un essai d’extension, en ouvert, sur 26 semaines, était similaire à celui observé lors de l’essai à court terme contre placebo.
- L’analyse poolée d’une population d’adolescents (âgés de 13 à 17 ans) atteints de schizophrénie, exposée au produit sur des périodes allant jusqu’à 2 ans, révèle une incidence de prolactine plasmatique basse chez les filles (< 3 ng/ml) et les garçons (< 2 ng/ml) de 29,5 % et 48,3 %, respectivement.
- Effets indésirables rapportés après la commercialisation :
- Les effets indésirables suivants ont été rapportés après la commercialisation. La fréquence de ces effets est considérée inconnue (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles) :
- Affections hématologiques et du système lymphatique : leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie.
- Affections du système immunitaire : réactions allergiques (par exemple : réaction anaphylactique, oedème de Quincke comprenant gonflement de la langue, oedème de la langue, oedème de la face, prurit ou urticaire).
- Affections endocrines : hyperglycémie, diabète mellitus, diabète acidocétosique, coma diabétique hyperosmolaire.
- Troubles du métabolisme et de la nutrition : prise de poids, perte de poids, anorexie, hyponatrémie.
- Affections psychiatriques : agitation, nervosité, tentative de suicide, idées suicidaires, suicide accompli (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
- Affections du système nerveux : troubles de l’élocution, syndrome malin des neuroleptiques (SMN), grand mal épileptique.
- Affections cardiaques : allongement du QT, arythmie ventriculaire, mort subite inexpliquée, arrêt cardiaque, torsades de pointes, bradycardie.
- Affections vasculaires : syncope, hypertension, événement thromboembolique (incluant embolie pulmonaire et thrombose veineuse).
- Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : spasme oropharyngé, spasme laryngé, pneumonie de déglutition.
- Affections gastro-intestinales : pancréatite, dysphagie, gêne au niveau de l’abdomen, gêne au niveau de l’estomac, diarrhée.
- Affections hépatobiliaires : ictère, hépatite, augmentation de l’alanine aminotransférase (ALAT), augmentation de l’aspartate aminotransférase (ASAT), augmentation de la gamma glutamyl transférase (GGT), augmentation des phosphatases alcalines.
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané : rash, réaction de photosensibilité, alopécie, hyperhidrose.
- Affections musculosquelettiques et systémiques : rhabdomyolyse, myalgie, raideur.
- Affections du rein et des voies urinaires : incontinence urinaire, rétention urinaire.
- Affections des organes de reproduction et du sein : priapisme.
- Troubles généraux et anomalies au site d’administration : trouble de la régulation de la température (par exemple : hypothermie, fièvre), douleur thoracique, oedème périphérique.
- Investigations : augmentation de la créatinine phosphokinase, augmentation de la glycémie, variation de la glycémie, augmentation de l’hémoglobine glycosylée.
- Affections hématologiques et du système lymphatique : leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie.
SURDOSAGE |
PHARMACODYNAMIE |
Classe pharmacothérapeutique : Autres antipsychotiques (code ATC : N05AX12).
L’efficacité de l’aripiprazole dans la schizophrénie et dans les troubles bipolaires de type I pourrait être due à l’association de son activité agoniste partiel sur le récepteur dopaminergique D2 et sérotoninergique 5-HT1a et de son activité antagoniste sur le récepteur sérotoninergique 5-HT2a. L’aripiprazole a montré des propriétés antagonistes dans des modèles animaux d’hyperactivité dopaminergique et des propriétés agonistes dans des modèles animaux d’hypoactivité dopaminergique. L’aripiprazole a montré une grande affinité in vitro pour les récepteurs dopaminergiques D2 et D3, sérotoninergiques 5-HT1a et 5-HT2a, et une affinité modérée pour les récepteurs dopaminergiques D4, sérotoninergiques 5-HT2c et 5-HT7, alpha1-adrénergiques et histaminiques H1. L’aripiprazole a également montré une affinité modérée pour le site de recapture de la sérotonine et pas d’affinité notable pour les récepteurs muscariniques. Une interaction avec des récepteurs autres que les sous-types dopaminergiques et sérotoninergiques peut expliquer certains autres effets cliniques de l’aripiprazole.
Dans une étude de tomographie par émission de positron chez le volontaire sain, utilisant des doses allant de 0,5 à 30 mg administrées en une prise quotidienne pendant deux semaines, l’aripiprazole a entraîné une réduction dose-dépendante de la liaison du 11C-raclopride (un ligand du récepteur D2/D3) au niveau du noyau caudé et du putamen.
- Informations complémentaires sur les études cliniques :
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- Agitation dans la schizophrénie et dans les troubles bipolaires de type I chez l’adulte avec l’aripiprazole solution injectable :
- Dans deux études court terme (24 heures) contrôlées versus placebo portant sur 554 patients schizophrènes adultes présentant une agitation et des troubles du comportement, l’aripiprazole solution injectable a été associé à une amélioration des symptômes d’agitation/troubles du comportement significativement plus importante comparativement au placebo et similaire à l’halopéridol. Dans une étude court terme (24 heures) contrôlée versus placebo portant sur 291 patients atteints de troubles bipolaires de type I présentant une agitation et des troubles du comportement, l’aripiprazole solution injectable a été associé à une amélioration des symptômes d’agitation/troubles du comportement significativement plus importante comparativement au placebo et similaire au lorazépam.
- L’amélioration versus baseline du score moyen à l’échelle PANSS Excitated Component observée à 2 heures, utilisée comme critère principal, était de 5,8 % pour le placebo, 9,6 % pour le lorazépam et 8,7 % pour l’aripiprazole. Dans des sous-groupes de patients présentant des épisodes bipolaires mixtes ou une agitation sévère, des résultats similaires à ceux observés sur la population totale de l’étude ont été observés mais aucune différence significative n’a pu être établie en raison d’un faible nombre de patients.
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- Schizophrénie chez l’adulte (avec l’aripiprazole par voie orale) :
- Dans trois études court terme (4 à 6 semaines) contrôlées versus placebo portant sur 1228 patients schizophrènes adultes présentant des symptômes positifs ou négatifs, l’aripiprazole a montré une amélioration significativement plus importante des symptômes psychotiques comparativement au placebo.
- Chez les patients adultes ayant initialement répondu au traitement, Abilify a démontré son efficacité à maintenir cette amélioration clinique au long cours. Dans une étude contrôlée versus halopéridol, le pourcentage de patients répondeurs avec maintien de la réponse au traitement à 52 semaines était similaire dans les deux groupes (aripiprazole par voie orale 77 % et halopéridol 73 %). Le pourcentage total de patients ayant terminé l’étude était significativement plus élevé chez les patients sous aripiprazole par voie orale (43 %) que chez les patients sous halopéridol par voie orale (30 %). Les scores des échelles utilisées comme critères secondaires, comprenant l’échelle PANSS et l’échelle de dépression de Montgomery et Asberg (MADRS), ont montré une amélioration sous aripiprazole significativement plus importante que sous halopéridol.
- Dans une étude contrôlée versus placebo de 26 semaines chez des patients schizophrènes stabilisés, la réduction du taux de rechute a été significativement plus importante dans le groupe aripiprazole par voie orale (34 %) par rapport au groupe placebo (57 %).
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- Population pédiatrique (avec l’aripiprazole par voie orale) :
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- Schizophrénie chez l’adolescent : Dans un essai de six semaines contre placebo mené chez 302 patients adolescents schizophrènes (âgés de 13 à 17 ans), présentant des symptômes positifs ou négatifs, l’aripiprazole a été associé à des améliorations statistiquement significatives des symptômes psychotiques supérieures au placebo. Dans une sous-analyse de patients adolescents âgés de 15 à 17 ans, représentant 74 % de la population totale incluse, le maintien de l’effet a été observé sur l’essai d’extension de 26 semaines en ouvert.
- Irritabilité associée à un trouble autistique chez les patients pédiatriques (cf Posologie et Mode d’administration) : L’aripiprazole a été étudié chez des patients âgés de 6 à 17 ans à travers 2 études de 8 semaines, contrôlées versus placebo (une à dose flexible [2-15 mg/jour] et une à dose fixe [5, 10, ou 15 mg/jour]) et une étude en ouvert de 52 semaines. La dose initiale était de 2 mg/jour, augmentée à 5 mg/jour au bout d’une semaine, puis augmentée par paliers hebdomadaires de 5 mg/jour jusqu’à atteindre la dose requise. Plus de 75 % des patients avaient un âge inférieur à 13 ans. L’aripiprazole a démontré une supériorité statistiquement significative comparativement au placebo sur la sous-échelle « irritabilité » de l’échelle Aberrant Behaviour Checklist. Néanmoins, la pertinence clinique de ces résultats n’a pas été établie. Le profil de tolérance incluait l’évaluation de la prise de poids et des modifications des taux de prolactine. La durée de l’étude de tolérance long terme était limitée à 52 semaines. Dans les études poolées, l’incidence des taux de prolactine plasmatique bas chez les filles (< 3 ng/ml) et les garçons (< 2 ng/ml), dans le groupe des patients traités par aripiprazole, était respectivement de 27/46 (58,7 %) et de 258/298 (86,6 %). Dans les études contrôlées versus placebo, la prise de poids moyenne était de 0,4 kg pour le placebo et de 1,6 kg pour l’aripiprazole.
- Schizophrénie chez l’adolescent : Dans un essai de six semaines contre placebo mené chez 302 patients adolescents schizophrènes (âgés de 13 à 17 ans), présentant des symptômes positifs ou négatifs, l’aripiprazole a été associé à des améliorations statistiquement significatives des symptômes psychotiques supérieures au placebo. Dans une sous-analyse de patients adolescents âgés de 15 à 17 ans, représentant 74 % de la population totale incluse, le maintien de l’effet a été observé sur l’essai d’extension de 26 semaines en ouvert.
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- Prise de poids :
- Dans les études cliniques, l’aripiprazole par voie orale n’a pas provoqué de prise de poids cliniquement significative. Dans une étude internationale de 26 semaines en double aveugle et contrôlée versus olanzapine, ayant porté sur 314 patients schizophrènes et dont le critère principal était la prise de poids, les patients ayant eu une prise de poids d’au moins 7 % (c’est-à-dire une prise de poids d’au moins 5,6 kg pour un poids moyen à l’inclusion d’environ 80,5 kg) étaient significativement moins nombreux sous aripiprazole par voie orale (N = 18, ou 13 % des patients évaluables) comparativement à l’olanzapine par voie orale (N = 45, ou 33 % des patients évaluables).
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- Paramètres lipidiques :
- Dans une analyse poolée des études cliniques contrôlées versus placebo chez l’adulte sur les paramètres lipidiques, il n’a pas été démontré que l’aripiprazole entraînait des modifications cliniquement significatives du taux de cholestérol total, de triglycérides, d’HDL et de LDL.
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- Cholestérol total : l’incidence des modifications des taux variant d’un niveau normal (< 5,18 mmol/l) à un niveau élevé (>= 6,22 mmol/l) était de 2,5 % pour l’aripiprazole et de 2,8 % pour le placebo. La modification moyenne par rapport à la valeur initiale était de – 0,15 mmol/l (IC 95 % : – 0,182 ; – 0,115) pour l’aripiprazole et de – 0,11 mmol/l (IC 95 % : – 0,148 ; – 0,066) pour le placebo.
- Triglycérides à jeun : l’incidence des modifications des taux variant d’un niveau normal (< 1,69 mmol/l) à un niveau élevé (>= 2,26 mmol/l) était de 7,4 % pour l’aripiprazole et de 7,0 % pour le placebo. La modification moyenne par rapport à la valeur initiale était de – 0,11 mmol/l (IC 95 % : – 0,182 ; – 0,046) pour l’aripiprazole et de – 0,07 mmol/l (IC 95 % : – 0,148 ; – 0,007) pour le placebo.
- HDL : l’incidence des modifications des taux variant d’un niveau normal (>= 1,04 mmol/l) à un niveau bas (< 1,04 mmol/l) était de 11,4 % pour l’aripiprazole et de 12,5 % pour le placebo. La modification moyenne par rapport à la valeur initiale était de – 0,03 mmol/l (IC 95 % : – 0,046 ; – 0,017) pour l’aripiprazole et de – 0,04 mmol/l (IC 95 % : – 0,056 ; – 0,022) pour le placebo.
- LDL à jeun : l’incidence des modifications des taux variant d’un niveau normal (< 2,59 mmol/l) à un niveau élevé (>= 4,14 mmol/l) était de 0,6 % pour l’aripiprazole et de 0,7 % pour le placebo. La modification moyenne par rapport à la valeur initiale était de – 0,09 mmol/l (IC 95 % : – 0,139 ; – 0,047) pour l’aripiprazole et de – 0,06 mmol/l (IC 95 % : – 0,116 ; – 0,012) pour le placebo.
- Cholestérol total : l’incidence des modifications des taux variant d’un niveau normal (< 5,18 mmol/l) à un niveau élevé (>= 6,22 mmol/l) était de 2,5 % pour l’aripiprazole et de 2,8 % pour le placebo. La modification moyenne par rapport à la valeur initiale était de – 0,15 mmol/l (IC 95 % : – 0,182 ; – 0,115) pour l’aripiprazole et de – 0,11 mmol/l (IC 95 % : – 0,148 ; – 0,066) pour le placebo.
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- Épisodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I :
- Dans deux études cliniques de 3 semaines à dose flexible en monothérapie, contrôlées versus placebo, incluant des patients présentant des épisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I, l’aripiprazole a montré une efficacité supérieure au placebo dans la réduction des symptômes maniaques sur 3 semaines. Ces études cliniques incluaient des patients avec ou sans caractéristiques psychotiques et avec ou sans cycle rapide.
- Dans une étude clinique de 3 semaines à dose fixe en monothérapie, contrôlée versus placebo, incluant des patients présentant des épisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I, l’aripiprazole n’a pas réussi à démontrer une efficacité supérieure au placebo.
- Dans deux études cliniques de 12 semaines en monothérapie contrôlées versus placebo et versus substance active chez des patients présentant des épisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I avec ou sans caractéristiques psychotiques, l’aripiprazole a montré une efficacité supérieure au placebo à la 3e semaine et un maintien de l’efficacité comparable au lithium ou à l’halopéridol à la 12e semaine. L’aripiprazole a également montré une proportion comparable de patients en rémission symptomatique de la manie par rapport au lithium ou à l’halopéridol à la 12e semaine.
- Dans une étude clinique de 6 semaines contrôlée versus placebo, incluant des patients présentant des épisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I, avec ou sans caractéristiques psychotiques qui étaient partiellement non répondeurs au lithium ou au valproate en monothérapie pendant 2 semaines à des taux sériques thérapeutiques, l’association d’aripiprazole a eu pour effet une efficacité supérieure au lithium ou au valproate en monothérapie sur la réduction des symptômes maniaques.
- Dans une étude clinique de 26 semaines contrôlée versus placebo, suivie d’une phase d’extension de 74 semaines, chez des patients maniaques arrivés au stade de rémission sous aripiprazole pendant une phase de stabilisation, avant la randomisation, l’aripiprazole a montré une supériorité par rapport au placebo dans la prévention des récurrence bipolaires, principalement en prévenant les récidives d’épisodes maniaques mais n’a pas réussi à montrer une supériorité sur le placebo dans la prévention des récidives des épisodes dépressifs.
- Lors d’un essai contrôlé versus placebo, sur 52 semaines, mené chez des patients présentant des épisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I ayant atteint une rémission prolongée (scores totaux Y-MRS et MADRS <= 12) sous aripiprazole (10 mg/jour à 30 mg/jour) en association au lithium ou au valproate pendant 12 semaines consécutives, l’association à l’aripiprazole a démontré une supériorité sur le placebo avec une diminution de risque de 46 % (hazard ratio de 0,54) dans la prévention des récidives bipolaires et une diminution de risque de 65 % (hazard ratio de 0,35) dans la prévention des récidives d’épisodes maniaques comparé au placebo en association. L’aripiprazole en association a démontré une supériorité sur le placebo sur le score CGI-BP de sévérité de la maladie (manie), critère d’évaluation secondaire. Dans cet essai, les investigateurs ont assigné aux patients, en ouvert, soit du lithium soit du valproate en monothérapie, afin de déterminer une non-réponse partielle. Les patients étaient stabilisés pendant au moins 12 semaines consécutives avec l’association aripiprazole et le même thymorégulateur. Les patients stabilisés ont ensuite été randomisés afin de continuer le même thymorégulateur avec l’aripiprazole ou le placebo en double aveugle. Quatre sous-groupes de thymorégulateurs ont été évalués pendant la phase randomisée : aripiprazole + lithium ; aripiprazole + valproate ; placebo + lithium ; placebo + valproate. Les taux Kaplan-Meier pour la récidive de tout épisode d’humeur dans le bras des traitements en association étaient de 16 % pour aripiprazole + lithium et de 18 % pour aripiprazole + valproate comparés à 45 % pour placebo + lithium et 19 % pour placebo + valproate.
PHARMACOCINÉTIQUE |
Le comprimé orodispersible d’aripiprazole est bioéquivalent au comprimé d’aripiprazole, avec un taux et un niveau d’absorption similaires. Les comprimés orodispersibles d’aripiprazole peuvent être utilisés comme une alternative aux comprimés.
- Absorption :
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- Abilify formes orales :
L’aripiprazole est bien absorbé avec un pic plasmatique atteint dans les 3-5 heures après administration. L’aripiprazole subit un métabolisme présystémique minime. La biodisponibilité orale absolue du comprimé est de 87 %. Un repas riche en graisses n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique de l’aripiprazole. - Abilify solution injectable :
L’aripiprazole solution injectable administré par voie intramusculaire en dose unique chez des sujets sains est bien absorbé et sa biodisponibilité absolue est de 100 %. L’aire sous la courbe de l’aripiprazole dans les 2 heures suivant une injection intramusculaire était plus élevée de 90 % par rapport à l’aire sous la courbe obtenue après la même dose administrée sous forme de comprimé ; l’exposition systémique était généralement similaire entre les 2 formes galéniques. Dans deux études chez les sujets sains, les temps médians des pics de concentrations plasmatiques étaient 1 et 3 heures après administration.
- Abilify formes orales :
- Distribution :
- L’aripiprazole est largement distribué dans l’organisme avec un volume apparent de distribution de 4,9 l/kg indiquant une distribution extravasculaire importante. Aux concentrations thérapeutiques, l’aripiprazole et le déhydro-aripiprazole sont liés à plus de 99 % aux protéines plasmatiques, et principalement à l’albumine.
- Métabolisme :
- L’aripiprazole est largement métabolisé par le foie, principalement par trois voies de biotransformation : la déhydrogénation, l’hydroxylation et la N-déalkylation. D’après les études in vitro, les enzymes CYP3A4 et CYP2D6 sont responsables de la déhydrogénation et de l’hydroxylation de l’aripiprazole, la N-déalkylation étant catalysée par le CYP3A4. L’aripiprazole est la principale entité présente dans la circulation systémique. A l’état d’équilibre, le métabolite actif, le déhydro-aripiprazole, représente environ 40 % de l’ASC de l’aripiprazole dans le plasma.
- Élimination :
- La demi-vie moyenne d’élimination de l’aripiprazole est d’environ 75 heures chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6 et d’environ 146 heures chez les métaboliseurs lents du CYP2D6.
- La clairance corporelle totale de l’aripiprazole est de 0,7 ml/min/kg, et est principalement hépatique.
- Après administration orale unique de 14C-aripiprazole, environ 27 % de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les urines et environ 60 % dans les selles. Moins de 1 % d’aripiprazole inchangé a été éliminé dans les urines et approximativement 18 % a été retrouvé inchangé dans les selles.
- Pharmacocinétique dans les populations particulières :
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- Population pédiatrique :
- La pharmacocinétique de l’aripiprazole et de déhydro-aripiprazole chez les patients pédiatriques âgés de 13 à 17 ans était similaire à celle des adultes après correction des différences de poids corporel.
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- Patients âgés :
- La pharmacocinétique de l’aripiprazole n’est pas différente chez les sujets âgés sains et les sujets adultes plus jeunes. De même, aucun effet détectable lié à l’âge n’a été trouvé lors d’une analyse pharmacocinétique de population chez des patients schizophrènes.
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- Sexe :
- La pharmacocinétique de l’aripiprazole n’est pas différente chez les sujets sains de sexe masculin et ceux de sexe féminin. De même, aucun effet détectable lié au sexe n’a été trouvé lors d’une analyse pharmacocinétique de population chez des patients schizophrènes.
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- Fumeurs et origine ethnique :
- L’analyse de population n’a pas révélé de différence cliniquement significative liée à l’origine ethnique ou d’effet lié au tabac sur la pharmacocinétique de l’aripiprazole.
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- Insuffisants rénaux :
- Les caractéristiques pharmacocinétiques de l’aripiprazole et du déhydro-aripiprazole sont similaires chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et chez les sujets sains jeunes.
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- Insuffisants hépatiques :
- Une étude en dose unique chez des sujets présentant une cirrhose hépatique de différents degrés (Child-Pugh classes A, B, et C) n’a pas montré d’effet significatif de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l’aripiprazole et du déhydro-aripiprazole. Toutefois, cette étude a inclus seulement 3 patients avec une cirrhose du foie de classe C, ce qui est insuffisant pour conclure sur leur capacité métabolique.
SÉCURITE PRÉCLINIQUE |
L’administration d’aripiprazole solution injectable a été bien tolérée et n’a pas entraîné de toxicité directe sur les organes chez les rats et les singes après administration répétée à des expositions systémiques (ASC), qui étaient respectivement 15 et 5 fois plus élevées que la dose maximale recommandée chez l’homme de 30 mg par voie intramusculaire. Dans les études de toxicité sur la reproduction par voie intraveineuse, aucun nouveau effet de tolérance n’a été observé après des expositions maternelles à des doses allant jusqu’à 15 (rat) et 29 (lapin) fois la dose chez l’homme de 30 mg.
Les données non cliniques avec l’aripiprazole par voie orale issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, et de toxicité pour les fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Des effets toxicologiquement significatifs ont été observés seulement à des doses ou à des expositions largement supérieures à la dose ou à l’exposition maximale chez l’homme, montrant que ces effets étaient limités ou non significatifs en pratique clinique. Ces effets comprenaient une toxicité corticosurrénalienne dose-dépendante (accumulation de pigments de lipofuscine et/ou perte de cellules parenchymateuses) chez le rat après 104 semaines pour des doses allant de 20 à 60 mg/kg/jour (3 à 10 fois l’ASC moyenne à l’état d’équilibre à la dose maximale recommandée chez l’homme) et une augmentation des carcinomes corticosurrénaliens et des complexes adénomes/carcinomes corticosurrénaliens chez la rate pour une dose à 60 mg/kg/jour (10 fois l’ASC moyenne à l’état d’équilibre à la dose maximale recommandée chez l’homme). La plus haute exposition non oncogène chez la rate a été 7 fois l’exposition chez l’homme à la dose recommandée.
De plus, il a été observé une lithiase du cholédoque suite à la précipitation des dérivés sulfoconjugués des métabolites hydroxy de l’aripiprazole dans la bile du singe après administration orale répétée de doses allant de 25 à 125 mg/kg/jour (1 à 3 fois l’ASC moyenne à l’état d’équilibre à la dose maximale recommandée chez l’homme ou 16 à 81 fois la dose maximale recommandée chez l’homme exprimée en mg/m2). Toutefois, les concentrations des dérivés sulfoconjugués des métabolites hydroxy de l’aripiprazole dans la bile humaine à la dose la plus forte proposée, 30 mg par jour, étaient inférieurs ou égales à 6 % des concentrations biliaires retrouvées chez les singes inclus dans l’étude de 39 semaines et étaient bien en deçà (6 %) de leurs limites de solubilité in vitro.
Dans des études à dose répétée menées chez le rat et le chien juvéniles, le profil toxicologique de l’aripiprazole était comparable à celui observé chez l’animal adulte et aucune neurotoxicité ou aucun effet indésirable sur le développement n’a été observé.
L’aripiprazole a été considéré non génotoxique sur la base des résultats d’une batterie d’études standards de génotoxicité. L’aripiprazole n’a pas altéré la fertilité dans les études de toxicité de la reproduction. Une toxicité sur le développement, comprenant un retard dose-dépendant de l’ossification foetale et d’éventuels effets tératogènes, a été observée chez les rats pour des doses correspondant à une exposition infrathérapeutique (basée sur l’ASC) et chez les lapins pour des doses correspondant à une exposition égale à 3 et 11 fois l’ASC moyenne à l’état d’équilibre à la dose maximale recommandée chez l’homme. Une toxicité maternelle a été observée à des doses similaires à celles responsable de la toxicité sur le développement.
MODALITÉS DE CONSERVATION |
- Abilify formes orales :
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- Durée de conservation :
- 3 ans.
- A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.
- Abilify solution injectable :
-
- Durée de conservation :
- 18 mois.
- A conserver dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
-
- Après ouverture :
- Utiliser le produit immédiatement.
MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION |
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE |
| AMM | EU/1/04/276/002 ; CIP 3400936406971 (RCP rév 21.01.2011) 28 cp 5 mg. |
| EU/1/04/276/007 ; CIP 3400936407343 (RCP rév 21.01.2011) 28 cp 10 mg. | |
| EU/1/04/276/012 ; CIP 3400936407862 (RCP rév 21.01.2011) 28 cp 15 mg. | |
| EU/1/04/276/025 ; CIP 3400936921450 (RCP rév 21.01.2011) 28 cp orodispers 10 mg. | |
| EU/1/04/276/028 ; CIP 3400936921740 (RCP rév 21.01.2011) 28 cp orodispers 15 mg. | |
| EU/1/04/276/036 ; CIP 3400937777698 (RCP rév 21.01.2011) 1 flacon sol inj. |
| Prix : | 113.17 euros (28 comprimés à 5 mg). |
| 113.17 euros (28 comprimés à 10 mg). | |
| 113.17 euros (28 comprimés à 15 mg). | |
| 113.17 euros (28 comprimés orodispers à 10 mg). | |
| 113.17 euros (28 comprimés orodispers à 15 mg). | |
| Remb Séc soc à 65 %. Collect. | |
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Non remboursable à la date du 10.02.11 dans l’indication « traitement de la schizophrénie chez l’adolescent âgé de 15 à 18 ans » (demande d’admission à l’étude). |
|
| Solution injectable : Collect. | |
Titulaire de l’AMM : Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd, Hunton House, Highbridge Business Park, Oxford Road, Uxbridge, Middlesex UB81HU, Royaume-Uni.
Responsable de la mise sur le marché :
OTSUKA Pharmaceutical France SAS
1, rue Eugène-et-Armand-Peugeot
92508 Rueil-Malmaison
Tél : 01 47 08 00 00. Fax : 01 47 51 88 09
Info médic et pharmacovigilance :
Tél (N° Azur) : 08 11 74 04 00
Fax (N° Vert) : 08 05 40 23 66
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