ACTILYSE®

altéplase

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre (gâteau de lyophilisation blanc à jaune pâle) et solvant pour solution injectable IV et perfusion :
Flacons de poudre à 2 mg + ampoules de solvant de 2,2 ml, boîte de 5.Flacon de poudre à 10 mg + flacon de solvant de 10 ml, boîte unitaire.Flacon de poudre à 20 mg + flacon de solvant de 20 ml + canule de transfert, boîte unitaire.Flacon de poudre à 50 mg + flacon de solvant de 50 ml + canule de transfert, boîte unitaire.

COMPOSITION

Poudre :	p flacon
Altéplase^* (DCI)	2 mg (1,16 MUI)
ou	10 mg (5,8 MUI)
ou	20 mg (11,6 MUI)
ou	50 mg (29 MUI)

Excipients : Arginine, acide phosphorique dilué, polysorbate 80.

Solvant : eau ppi.

Le pH de la solution reconstituée est de 7,3 ± 0,5.

^* L’altéplase est produite par la technique de l’ADN recombinant dans une lignée cellulaire d’ovaire de hamster chinois. L’activité spécifique de la substance de référence interne est de 580 000 UI/mg, cette valeur étant confirmée par comparaison avec le deuxième standard international de l’OMS pour le t-PA. La spécification pour l’activité spécifique de l’altéplase est de 522 000 à 696 000 UI/mg.

INDICATIONS

Traitement thrombolytique à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde :

Schéma thérapeutique dit « accéléré » (90 minutes) : destiné aux patients chez qui le traitement peut être débuté dans les 6 heures suivant l’apparition des symptômes (cf Posologie/Mode d’administration).
Schéma thérapeutique dit « des 3 heures » : destiné aux patients chez qui le traitement peut être débuté entre 6 et 12 heures après l’apparition des symptômes, à condition que l’indication soit évidente (cf Posologie/Mode d’administration).

L’altéplase permet de réduire le taux de mortalité à 30 jours après un infarctus du myocarde.

Traitement thrombolytique après embolie pulmonaire aiguë massive avec instabilité hémodynamique :: Le diagnostic devra être confirmé, dans la mesure du possible, par des méthodes objectives (angiographie, scanner).; Il n’existe pas de preuve d’un bénéfice en termes de morbi-mortalité dans cette indication.

Traitement fibrinolytique de l’accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë :: Le traitement doit être instauré dans les 3 heures suivant l’apparition des symptômes d’accident vasculaire cérébral et après avoir exclu le diagnostic d’hémorragie intracrânienne par des techniques appropriées d’imagerie.

Traitement thrombolytique des cathéters veineux centraux occlus y compris ceux utilisés dans l’hémodialyse :: Le flacon de 2 mg est la seule présentation recommandée pour l’utilisation dans cette indication.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Le traitement par l’altéplase devra être instauré aussi tôt que possible après l’apparition des symptômes. Les recommandations suivantes concernant la posologie doivent être appliquées :
Avant l’administration, et dans des conditions rigoureuses d’asepsie, dissoudre l’altéplase (10, 20 ou 50 mg) dans un volume d’eau pour préparations injectables, conformément au tableau suivant, afin d’obtenir une concentration finale soit de 1 mg d’altéplase/ml, soit de 2 mg d’altéplase/ml.

Actilyse	2 mg	10 mg	20 mg	50 mg
Concentration finale	Volume d’eau ppi à ajouter à la poudre sèche (ml)
1 mg d’altéplase/ml	2,2	10	20	50
2 mg d’altéplase/ml	non recommandé	5	10	25

La solution reconstituée doit alors être administrée par voie intraveineuse ou instillée dans le dispositif d’accès veineux central ne fonctionnant pas correctement. Elle peut être diluée davantage avec une solution injectable stérile de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) jusqu’à une concentration minimale de 0,2 mg/ml. Il n’est pas recommandé de diluer la solution reconstituée au moyen d’eau pour préparations injectables ou d’un soluté sucré (dextrose par exemple). Actilyse ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments (dont l’héparine) dans le même flacon de perfusion ou dans le même cathéter. Pour d’autres instructions pratiques pour la préparation et la manipulation, cf Incompatibilités et Modalités Manipulation/Élimination.

L’expérience est limitée chez l’enfant et l’adolescent. Actilyse est contre-indiqué pour le traitement de l’accident vasculaire aigu chez l’enfant et l’adolescent (cf Contre-indications).

Infarctus du myocarde :

Schéma posologique dit « accéléré » (90 minutes) adapté aux patients pouvant être traités dans les 6 heures suivant l’apparition des symptômes :

	Concentration d’altéplase
	1 mg/ml	2 mg/ml
Bolus IV de 15 mg	15 ml	7,5 ml
Perf de 50 mg sur 30 min	50 ml	25 ml
Suivie d’une perf de 35 mg sur 60 min (sans dépasser la dose maximale de 100 mg)	35 ml	17,5 ml

Chez les patients de poids corporel inférieur à 65 kg, la dose doit être adaptée en fonction du poids, selon le schéma d’administration suivant :

	Concentration d’altéplase
	1 mg/ml	2 mg/ml
Bolus IV de 15 mg	15 ml	7,5 ml
Perf de 0,75 mg/kg de poids corporel (pc) sur 30 min (maximum 50 mg)	0,75 ml/kg (pc)	0,375 ml/kg (pc)
Suivie d’une perf de 0,5 mg/kg de poids corporel (pc) sur 60 min (maximum 35 mg)	0,5 ml/kg (pc)	0,25 ml/kg (pc)

Schéma posologique dit « des 3 heures » adapté aux patients chez qui le traitement est mis en oeuvre entre la 6^e et la 12^e heure suivant l’apparition des symptômes :

	Concentration d’altéplase
	1 mg/ml	2 mg/ml
Bolus IV de 10 mg	10 ml	5 ml
Perf de 50 mg sur les premières 60 min	50 ml	25 ml
Suivie de perf successives de 10 mg sur 30 min jusqu’à 1 dose maximale de 100 mg sur 3 h	10 ml/30 min	5 ml/30 min

Chez les patients de poids corporel inférieur à 65 kg, la dose totale ne doit pas dépasser 1,5 mg/kg.

La dose totale d’altéplase ne doit pas dépasser 100 mg.

Le flacon de 2 mg n’est pas adapté pour une utilisation dans cette indication.

Traitements associés : Un traitement adjuvant antithrombotique est recommandé conformément aux recommandations internationales actuelles concernant la prise en charge des patients présentant un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST. Un traitement par l’acide acétylsalicylique doit être instauré dès que possible après l’apparition des symptômes et poursuivi au long cours, sauf s’il est contre-indiqué.

Embolie pulmonaire :

Une dose totale de 100 mg d’altéplase doit être administrée en 2 heures.

L’expérience acquise porte essentiellement sur le schéma posologique suivant :

	Concentration d’altéplase
	1 mg/ml	2 mg/ml
Bolus IV de 10 mg en 1 à 2 min	10 ml	5 ml
Suivi d’une perf de 90 mg sur 2 h	90 ml	45 ml

Pour les patients pesant moins de 65 kg, la dose totale ne doit pas excéder 1,5 mg/kg.

Le flacon de 2 mg n’est pas adapté pour une utilisation dans cette indication.

Traitement associé : après le traitement par Actilyse, une héparinothérapie doit être instaurée (ou reprise) si la valeur du TCA est inférieure à deux fois la limite supérieure de la normale. La perfusion doit être ajustée afin de maintenir un TCA de 50 à 70 secondes (1,5 à 2,5 fois la valeur de référence).

Accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë :: Le traitement doit être administré par un médecin spécialiste en neurologie (cf Contre-indications et Mises en garde/Précautions d’emploi).; La posologie est de 0,9 mg d’altéplase/kg de poids corporel (dose maximale de 90 mg) en perfusion intraveineuse sur 60 minutes, 10 % de la dose totale devant être administrée initialement par bolus intraveineux.; Le traitement par Actilyse doit être initié dans les 3 heures suivant l’apparition des symptômes.; Le flacon de 2 mg n’est pas adapté pour une utilisation dans cette indication.; Traitement associé : la tolérance et l’efficacité de ce protocole d’administration en association avec l’héparine et l’acide acétylsalicylique au cours des 24 premières heures suivant l’apparition des symptômes n’ont pas été suffisamment étudiées. L’administration d’acide acétylsalicylique ou d’héparine par voie intraveineuse doit être évitée au cours des premières 24 heures suivant l’administration d’Actilyse. Si l’administration d’héparine est rendue nécessaire pour d’autres indications (par exemple en prévention de thrombose veineuse profonde), la posologie ne doit pas dépasser 10 000 UI par jour, par voie sous-cutanée.

Cathéters veineux centraux occlus y compris ceux utilisés en hémodialyse :

Une dose d’altéplase allant jusqu’à 2 mg administrée jusqu’à deux fois pour toute occlusion peut être utilisée pour restaurer la perméabilité de cathéters à orifice, à lumière unique ou multiple, y compris ceux utilisés dans l’hémodialyse, devenus dysfonctionnels en raison d’une occlusion d’origine thrombotique.

La reconstitution d’une concentration finale de 1 mg d’altéplase par ml est recommandée pour une utilisation dans cette indication. Chez les patients pesant au moins 30 kg, une dose totale de 2 mg d’altéplase dans 2 ml de solution reconstituée doit être instillée dans le cathéter veineux central obstrué.

Chez les patients de poids inférieur à 30 kg, le volume de la solution reconstituée devant être instillé dans le cathéter veineux central obstrué doit correspondre à 110 % du volume de la lumière interne du cathéter. La dose totale d’altéplase ne doit pas dépasser 2 mg. Ainsi, pour un cathéter doté d’un volume interne de 1 ml, la dose totale d’Actilyse devra être de 1,1 mg pour un volume de 1,1 ml.

Si la perméabilité du cathéter n’est pas restaurée après 120 minutes de contact avec la première dose, une seconde dose équivalente peut être instillée.

Instructions pour l’administration :

Reconstituer le contenu d’un flacon d’injection pour obtenir une concentration finale de 1 mg d’altéplase par ml. Pour les cathéters dont la lumière est de volume supérieur à 2 ml, la solution reconstituée peut être encore diluée avec une solution stérile de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) afin d’injecter le volume désiré, à savoir, pour un cathéter doté d’un volume interne de 2,5 ml, la dose totale d’Actilyse devra être de 2,0 mg dans un volume de 2,5 ml.
Instiller la dose appropriée d’Actilyse dans le cathéter veineux central obstrué.
Après 30 minutes de contact, évaluer la perméabilité du cathéter par la tentative d’une aspiration de sang. Si la perméabilité est rétablie, se reporter à l’étape 6. Sinon, poursuivre à l’étape 4.
Après 120 minutes de contact, évaluer la perméabilité du cathéter par la tentative d’une aspiration de sang et du contenu du cathéter. Si la perméabilité est rétablie, se reporter à l’étape 6. Sinon, poursuivre à l’étape 5.
Si la perméabilité du cathéter n’est pas rétablie après la première dose, une seconde dose équivalente doit être instillée. Répéter la procédure en commençant par l’étape 1. Si après une seconde dose d’altéplase la perméabilité n’est toujours pas rétablie, envisager le remplacement du cathéter.
Si la perméabilité du cathéter a été restaurée, aspirer 4 à 5 ml de sang chez les patients pesant au moins 10 kg, ou 3 ml chez les patients pesant moins de 10 kg, afin de retirer Actilyse et le caillot résiduel, et irriguer lentement le cathéter avec une solution injectable stérile de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.

Comme tous les agents thrombolytiques, Actilyse est contre-indiqué dans tous les cas associés à un risque hémorragique élevé :

Trouble hémorragique significatif actuel ou au cours des six derniers mois.
Diathèse hémorragique connue.
Traitement concomitant par des anticoagulants oraux (par exemple warfarine).
Hémorragie sévère ou potentiellement dangereuse, manifeste ou récente.
Antécédents ou suspicion d’hémorragie intracrânienne.
Suspicion d’hémorragie sous-arachnoïdienne ou antécédents d’hémorragie sous-arachnoïdienne liée à un anévrisme.
Antécédents de lésion sévère du système nerveux central (par exemple néoplasie, anévrisme, intervention chirurgicale intracérébrale ou intrarachidienne).
Massage cardiaque externe traumatique récent (moins de 10 jours), accouchement, ponction récente d’un vaisseau non accessible à la compression (par exemple ponction de la veine sous-clavière ou jugulaire).
Hypertension artérielle sévère non contrôlée.
Endocardite bactérienne, péricardite.
Pancréatite aiguë.
Ulcères gastro-intestinaux documentés au cours des 3 derniers mois, varices oesophagiennes, anévrisme artériel, malformations artérielles ou veineuses.
Néoplasie majorant le risque hémorragique.
Hépatopathie sévère, y compris insuffisance hépatique, cirrhose, hypertension portale (varices oesophagiennes) et hépatite évolutive.
Intervention chirurgicale ou traumatismes importants au cours des 3 derniers mois.

Contre-indications complémentaires dans les indications « infarctus du myocarde à la phase aiguë » et « embolie pulmonaire aiguë » :

Tout antécédent connu d’accident vasculaire cérébral hémorragique ou d’origine inconnue.
Antécédents connus d’accident vasculaire cérébral ischémique ou d’accident ischémique transitoire (AIT) au cours des six mois précédents, sauf si l’accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë est survenu dans les trois heures précédentes.

Contre-indications complémentaires dans l’indication d’accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë :

Symptômes d’accident vasculaire cérébral ischémique apparus plus de 3 heures avant l’initiation du traitement ou dont l’heure d’apparition est inconnue.
Déficit neurologique mineur ou symptômes s’améliorant rapidement avant l’initiation du traitement.
Accident vasculaire cérébral jugé sévère cliniquement (par exemple NIHSS > 25) et/ou par imagerie.
Crise convulsive au début de l’accident vasculaire cérébral.
Signes d’hémorragie intracrânienne (HIC) au scanner.
Symptômes suggérant une hémorragie sous-arachnoïdienne, même en l’absence d’anomalie au scanner.
Administration d’héparine au cours des 48 heures précédentes, avec un temps de thromboplastine dépassant la limite supérieure de la normale.
Patient diabétique présentant des antécédents d’accident vasculaire cérébral.
Antécédent d’accident vasculaire cérébral au cours des 3 derniers mois.
Plaquettes inférieures à 100 000/mm³.
Pression artérielle systolique > 185 mm Hg ou pression artérielle diastolique > 110 mm Hg, ou traitement d’attaque (voie intraveineuse) nécessaire pour réduire la pression artérielle à ces valeurs seuils.
Glycémie inférieure à 50 mg/dl ou supérieure à 400 mg/dl.

Utilisation chez l’enfant, l’adolescent et le patient âgé :: Actilyse n’est pas indiqué pour le traitement de l’accident vasculaire cérébral à la phase aiguë chez les patients de moins de 18 ans ou de plus de 80 ans.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

La présentation appropriée d’Actilyse doit être choisie soigneusement et en accord avec l’utilisation prévue. Le flacon de 2 mg n’est pas adapté pour une utilisation dans les indications d’infarctus du myocarde, d’embolie pulmonaire ou d’accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë.

Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi dans les indications d’infarctus du myocarde à la phase aiguë, d’embolie pulmonaire aiguë, d’accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë :

Tout traitement thrombolytique/fibrinolytique nécessite une prise en charge adaptée. Actilyse ne doit être utilisé que par des médecins expérimentés et formés à l’utilisation des agents thrombolytiques et disposant des moyens de surveillance adéquats. Il est recommandé d’administrer Actilyse au sein de structures disposant en permanence d’équipements et de traitements de réanimation.

Le risque d’hémorragie intracrânienne est augmenté chez le sujet âgé ; par conséquent, il y a lieu d’évaluer avec soin le rapport bénéfice/risque chez ce type de patient.

A l’heure actuelle, l’expérience de l’utilisation d’Actilyse chez l’enfant et l’adolescent est limitée.

Comme pour tous les agents thrombolytiques, l’utilisation de l’altéplase doit prendre soigneusement en compte les risques éventuels et le bénéfice thérapeutique attendu, en particulier dans les cas suivants :

Traumatismes mineurs récents, tels que biopsies, ponction de gros vaisseaux, injections intramusculaires, massage cardiaque lors d’une réanimation.
Pathologie susceptible d’accroître un risque hémorragique et ne figurant pas à la rubrique Contre-indications.

L’utilisation de cathéters rigides doit être évitée.

Mises en garde/Précautions d’emploi complémentaires dans l’indication infarctus du myocarde à la phase aiguë :: Ne pas administrer une dose d’altéplase supérieure à 100 mg, en raison de la majoration du risque d’hémorragie intracrânienne.; Des précautions particulières doivent être prises pour s’assurer que la dose d’altéplase administrée est telle que décrite dans la rubrique Posologie/Mode d’administration.; On ne dispose que d’une expérience limitée sur l’effet d’une seconde administration d’Actilyse. Ce produit n’est pas considéré comme susceptible d’entraîner des réactions anaphylactiques. En cas d’apparition d’une telle réaction, la perfusion devrait être interrompue et un traitement approprié instauré.; L’utilisation de l’altéplase doit prendre soigneusement en compte les risques éventuels et le bénéfice thérapeutique attendu, en particulier chez les patients dont la pression artérielle systolique est supérieure à 160 mm Hg.; Antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa : l’administration concomitante d’un antagoniste du récepteur GPIIb/IIIa accroît le risque hémorragique.

Mises en garde/Précautions d’emploi complémentaires en cas d’embolie pulmonaire à la phase aiguë :: Cf Mises en garde/Précautions d’emploi dans l’indication infarctus du myocarde.

Mises en garde/Précautions d’emploi complémentaires en cas d’accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë :

Précautions d’emploi :
Le traitement doit être administré uniquement par des médecins formés et expérimentés en neurologie.
Mises en garde (populations ayant une diminution du rapport bénéfice/risque) :
Comparativement aux autres indications, les patients traités par Actilyse dans le cadre d’un accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë présentent une augmentation marquée du risque d’hémorragie intracrânienne, les hémorragies survenant préférentiellement dans la zone de l’infarctus.
Cette mise en garde s’applique notamment aux cas suivants :
- Toute situation mentionnée dans la rubrique Contre-indications et, plus généralement, toute situation impliquant un risque hémorragique important.
- Petits anévrismes asymptomatiques des vaisseaux cérébraux.
- Les patients ayant reçu au préalable un traitement par l’acide acétylsalicylique (AAS) peuvent présenter un risque accru d’hémorragie intracérébrale, en particulier si le traitement par Actilyse est mis en place tardivement. En raison du risque accru d’hémorragie intracrânienne, la dose d’altéplase administrée ne doit pas excéder 0,9 mg/kg (jusqu’à une dose maximale de 90 mg).
Le traitement ne doit pas être initié plus de trois heures après l’apparition des symptômes (cf Contre-indications), en raison d’un rapport bénéfice/risque défavorable dû principalement à :
- Une diminution des effets bénéfiques du traitement avec le temps.
- Une augmentation du taux de mortalité, en particulier chez les patients ayant reçu au préalable un traitement par l’aspirine.
- Une augmentation du risque de survenue d’hémorragies symptomatiques.
Une surveillance de la pression artérielle doit être mise en place lors de l’administration du traitement et doit être maintenue pendant 24 heures. Si la pression artérielle systolique est supérieure à 180 mm Hg ou si la pression artérielle diastolique est supérieure à 105 mm Hg, un traitement antihypertenseur par voie intraveineuse est recommandé.
Le bénéfice thérapeutique est diminué chez les patients ayant des antécédents d’accident vasculaire cérébral ou présentant un diabète non contrôlé. Chez ces patients, le bénéfice thérapeutique est moins favorable, mais reste positif.
Chez les patients présentant une forme très légère d’accident vasculaire cérébral, les risques liés au traitement sont supérieurs au bénéfice attendu (cf Contre-indications).
Les patients ayant fait un accident vasculaire cérébral très sévère présentent un risque plus important d’hémorragie intracrânienne et de décès, et ne doivent pas être traités par Actilyse (cf Contre-indications).
Les patients ayant fait des infarctus étendus ont un risque accru d’évolution défavorable (dont hémorragies sévères et décès). Le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement évalué chez ces patients.
Chez les patients présentant un accident vasculaire cérébral, les chances d’évolution favorable diminuent avec l’âge, la sévérité de l’atteinte et l’élévation de la glycémie à l’admission, tandis que le risque de handicap sévère, de décès ou d’hémorragie intracrânienne augmente, indépendamment du traitement. Les patients âgés de plus de 80 ans, les patients présentant un accident vasculaire cérébral sévère (évaluation clinique et/ou par imagerie) et les patients présentant une glycémie basale inférieure à 50 mg/dl ou supérieure à 400 mg/dl ne doivent pas être traités par Actilyse (cf Contre-indications).

Autres mises en garde :: La reperfusion de la zone de l’ischémie peut entraîner un oedème cérébral dans la zone infarcie. En raison d’un risque hémorragique accru, aucun traitement antiagrégant plaquettaire ne doit être initié dans les premières 24 heures suivant le traitement thrombolytique par l’altéplase.

Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi dans le traitement thrombolytique des cathéters veineux centraux occlus y compris ceux utilisés dans l’hémodialyse :

Mises en garde et précautions générales :

L’administration concomitante d’héparine avec Actilyse n’a pas mis en évidence une amélioration du taux de restauration de la fonction du cathéter et est déconseillée. Si l’héparine est considérée nécessaire pour empêcher une nouvelle occlusion, celle-ci doit être administrée séparément après la restauration de la fonction du cathéter.

Un dysfonctionnement du cathéter peut être provoqué par un certain nombre de causes autres que la formation d’un thrombus, telles qu’un mauvais positionnement du cathéter, une défaillance mécanique, une constriction due à une suture et des dépôts lipidiques ou des précipités de médicaments à l’intérieur de la lumière du cathéter. En raison du risque de lésions de la paroi vasculaire ou d’affaissement de la paroi des cathéters souples, il ne faut pas procéder par aspirations vigoureuses lors des tentatives visant à déterminer l’existence d’une occlusion de cathéter. Toute pression excessive doit être évitée lorsqu’Actilyse est instillé dans le cathéter. Une telle force pourrait provoquer la rupture du cathéter ou l’expulsion du caillot dans la circulation.

Une prudence particulière est nécessaire en cas d’utilisation pour l’instillation de seringues à faible volume (<= 1 ml), en particulier si des cathéters à faible volume sont utilisés, comme c’est typiquement le cas dans la population pédiatrique.

Saignements : L’effet indésirable le plus fréquent associé à tous les thrombolytiques dans l’ensemble des indications autorisées est le saignement. Actilyse n’a pas été étudié chez les patients avec un cathéter occlus, connus pour présenter des risques d’événements hémorragiques susceptibles d’être associés à l’utilisation de thrombolytiques. La prudence est de rigueur avec les patients présentant des saignements internes actifs ou ayant subi l’une des interventions suivantes dans les 48 heures : chirurgie, accouchement, biopsie percutanée de viscères ou de tissus profonds, ou ponction de vaisseaux non compressibles. La prudence est également de rigueur avec les patients présentant une thrombocytopénie, d’autres anomalies hémostatiques (notamment les anomalies secondaires à une affection hépatique ou rénale sévère), ou tout autre état pour lequel les saignements constituent un risque significatif ou sont susceptibles d’être particulièrement difficiles à prendre en charge en raison de sa localisation, ou présentant un risque élevé de complications emboliques (par exemple thrombose veineuse localisée près du cathéter). Des cas de décès et d’invalidité permanente ont été signalés chez des patients qui ont présenté un accident vasculaire cérébral et d’autres événements hémorragiques graves lors d’une administration de doses pharmacologiques d’un thrombolytique. En cas de survenue d’un saignement grave localisé à un emplacement critique (par exemple intracrânien, gastro-intestinal, rétropéritonéal, péricardique), le traitement par Actilyse doit être arrêté et le produit retiré du cathéter.
Infection :
L’utilisation d’Actilyse chez les patients dont les cathéters sont obstrués par des thrombi infectés est susceptible de libérer des micro-organismes dans la circulation générale, conduisant à une septicémie.
Comme pour toutes les opérations de cathétérisme, une technique d’asepsie doit être soigneusement maintenue et un traitement antibiotique adapté doit être utilisé si nécessaire.
Réadministration :
Les patients pourront recevoir jusqu’à 2 mg d’altéplase administrés deux fois maximum pour tout type d’obstruction. En cas de persistance d’un mauvais fonctionnement du cathéter, d’autres causes expliquant ce dysfonctionnement doivent être recherchées. Les occlusions ultérieures pourront être traitées de façon similaire ; il convient cependant de noter que la survenue fréquente de nouvelles occlusions peut indiquer la nécessité d’un remplacement du cathéter.
La formation d’anticorps chez les patients qui ont reçu une ou plusieurs doses d’altéplase dans la restauration des cathéters veineux centraux dysfonctionnels n’a pas été étudiée.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Aucune étude formelle d’interaction entre Actilyse et des médicaments communément administrés lors de la phase aiguë de l’infarctus du myocarde n’a été menée.

Le risque hémorragique est augmenté en cas d’administration de dérivés coumariniques, d’anticoagulants oraux, d’antiagrégants plaquettaires, d’héparine non fractionnée ou d’héparine de bas poids moléculaire, ou d’autres inhibiteurs de la coagulation (avant, pendant l’administration d’Actilyse ou dans les 24 heures suivant le traitement), cf Contre-indications.

Un traitement concomitant par des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine pourrait augmenter le risque de survenue d’une réaction anaphylactoïde. Parmi les cas rapportés pour de telles réactions, une proportion relativement élevée de patients était traitée simultanément par des inhibiteurs de l’enzyme de conversion.

L’administration concomitante d’un antagoniste des récepteurs GPIIb/IIIa accroît le risque hémorragique.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

L’expérience de l’administration d’altéplase pendant la grossesse ou l’allaitement est très limitée. Des études réalisées chez l’animal ont révélé une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). En cas de menace du pronostic vital, il faut prendre en considération les bénéfices attendus et les risques éventuels.

On ne sait pas si l’altéplase est excrété dans le lait maternel.

EFFETS INDÉSIRABLES

La fréquence des effets indésirables est déterminée en utilisant la convention MedDRA :
Très fréquent : >= 1/10 ; fréquent : >= 1/100 et < 1/10 ; peu fréquent : >= 1/1000 et < 1/100 ; rare : >= 1/10 000 et < 1/1000 ; très rare : < 1/10 000, y compris les cas isolés.

Effets indésirables dans les indications d’infarctus du myocarde à la phase aiguë, d’embolie pulmonaire aiguë et d’accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë :

A l’exception des cas d’hémorragies intracrâniennes comme effet indésirable pour le traitement de l’accident vasculaire cérébral et des cas d’arythmies de reperfusion pour le traitement de l’infarctus du myocarde, aucune raison médicale ne laisse supposer que le profil qualitatif et quantitatif des effets indésirables d’Actilyse puisse être différent dans le cadre du traitement de l’embolie pulmonaire et de l’accident vasculaire cérébral, ou dans le cadre du traitement de l’infarctus du myocarde.

Hémorragies :

Les troubles hémorragiques associés à une chute de l’hématocrite et de l’hémoglobinémie constituent les effets indésirables le plus fréquemment associés à l’administration d’Actilyse :

Très fréquent : Saignement au niveau de vaisseaux endommagés (tel que hématome), hémorragie au site d’injection (hémorragie au site de ponction, hématome au site du cathéter, hémorragie au site du cathéter).
Fréquent :
- Hémorragie intracrânienne (telle que hémorragie cérébrale, hématome cérébral, accident vasculaire cérébral hémorragique, transformation hémorragique d’un accident vasculaire cérébral, hématome intracrânien, hémorragie sous-arachnoïdienne) en cas de traitement d’un accident vasculaire cérébral à la phase aiguë. L’hémorragie intracérébrale symptomatique représente le principal effet indésirable dans le traitement de l’accident vasculaire cérébral ischémique aigu (jusqu’à 10 % des patients sans augmentation de la mortalité ou de la morbidité globale).
- Hémorragie des voies respiratoires (telle qu’hémorragie pharyngée, épistaxis, hémoptysie).
- Hémorragie gastro-intestinale (telle qu’hémorragie gastrique, hémorragie ulcéreuse gastrique, hémorragie du rectum, hématémèse, méléna, hémorragie buccale, saignements des gencives).
- Ecchymoses.
- Hémorragie urogénitale (telle qu’hématurie, hémorragie des voies urinaires).
- Nécessité d’une transfusion sanguine.
Peu fréquent :
- Hémorragie intracrânienne (telle qu’hémorragie cérébrale, hématome cérébral, accident vasculaire hémorragique, transformation hémorragique d’un accident vasculaire, hématome intracrânien, hémorragie sous-arachnoïdienne) en cas de traitement d’un infarctus du myocarde aigu ou d’une embolie pulmonaire aiguë.
- Hémopéricarde.
- Hémorragie rétropéritonéale (telle que hématome rétropéritonéal).
Rare : Saignements des organes parenchymateux (tel que hémorragie hépatique, hémorragie pulmonaire).
Très rare : Saignements oculaires.

Des décès et des handicaps irréversibles ont été rapportés chez des patients ayant présenté un accident vasculaire cérébral (y compris des saignements intracrâniens), ou d’autres épisodes de saignements graves.

Le traitement fibrinolytique doit être interrompu en cas de survenue d’une hémorragie potentiellement dangereuse, en particulier d’une hémorragie cérébrale. En général, il n’est cependant pas nécessaire d’administrer des facteurs de coagulation en raison de la courte demi-vie de l’altéplase et de ses faibles effets sur ces facteurs de coagulation systémiques. Dans la plupart des cas, les saignements peuvent être contrôlés par une interruption des traitements thrombolytique et anticoagulant, par l’administration d’une solution de remplissage vasculaire ou par une pression manuelle sur le vaisseau lésé. On peut envisager de recourir à la protamine en cas d’administration d’héparine dans les 4 heures précédant la survenue de l’hémorragie. Chez les rares patients ne répondant pas à ces mesures conservatrices, l’utilisation appropriée de produits de transfusion peut être envisagée. Une transfusion de cryoprécipité, de plasma frais congelé ou de plaquettes peut être envisagée en surveillant les paramètres cliniques et biologiques après chaque administration. Le taux de fibrinogène à atteindre en cas de perfusion de cryoprécipité est de 1 g/l. Les antifibrinolytiques constituent la dernière alternative thérapeutique.

Troubles du système immunitaire :

Peu fréquent : Réactions d’hypersensibilité/réactions anaphylactoïdes (par exemple réactions allergiques telles qu’éruption cutanée, urticaire, bronchospasme, oedème de Quincke, hypotension, choc, ou tout autre symptôme associé à une réaction allergique).
Très rare : Anaphylaxie grave.

Dans de rares cas, on a pu observer une formation transitoire de faibles taux d’anticorps dirigés contre Actilyse, mais la pertinence clinique de ces observations n’a pas été établie.

Troubles du système nerveux :

Très rare : Événements d’origine centrale (par exemple crise d’épilepsie, convulsions, aphasie, troubles de la parole, delirium, troubles neuropsychiatriques aigus, agitation, confusion, dépression, psychose), souvent associés à des événements cérébrovasculaires d’origine ischémique ou hémorragique.

Troubles cardiaques :

Comme avec les autres agents thrombolytiques, les événements suivants ont été rapportés en tant que séquelles d’un infarctus du myocarde ou d’un traitement thrombolytique :

Très fréquent : Ischémie myocardique récurrente/angor, hypotension et insuffisance rénale/oedème pulmonaire, arythmies de reperfusion (tel qu’arythmie, extrasystole, bloc auriculoventriculaire du 1^er degré jusqu’au bloc complet, fibrillation auriculaire, flutter auriculaire, bradycardie, tachycardie, arythmie ventriculaire, tachycardie ventriculaire, fibrillation, dissociation électromagnétique).
Fréquent : Arrêt cardiaque, choc cardiogénique et récidive d’infarctus.
Peu fréquent : Régurgitation mitrale, embolie pulmonaire ou autre embolie systémique, embolie cérébrale, anomalies du septum ventriculaire.

Ces troubles cardiaques peuvent menacer le pronostic vital et entraîner le décès.

Troubles vasculaires :

Peu fréquent : Embolie (embolisation thrombotique) pouvant avoir des conséquences dans les organes affectés.

Troubles gastro-intestinaux :

Fréquent : Nausées, vomissements.

Investigations :

Très fréquent : Diminution de la pression artérielle.
Fréquent : Augmentation de la température corporelle ; lésions, intoxications et complications liées aux procédures.
Rare : Embolie graisseuse (embolie par des cristaux de cholestérol) pouvant avoir des conséquences dans les organes affectés.

Effets indésirables dans l’indication du traitement fibrinolytique des cathéters veineux centraux occlus y compris ceux utilisés en hémodialyse :

En général, tous les effets indésirables retrouvés lors d’une administration systémique d’Actilyse sont également susceptibles de survenir dans le traitement des cathéters occlus dans les cas où Actilyse atteint la circulation générale. Dans les essais cliniques menés dans le traitement des cathéters occlus avec Actilyse, les effets indésirables suivants ont été observés :

Infections et infestations :

Peu fréquent : septicémie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Peu fréquent : complications liées au cathéter.
Rare : fièvre.

SURDOSAGE

Malgré la relative spécificité de l’altéplase pour la fibrine, un surdosage peut entraîner une diminution cliniquement significative des taux de fibrinogène et des autres facteurs de la coagulation. Dans la plupart des cas, il suffit d’attendre la régénération physiologique de ces éléments après la fin du traitement par Actilyse. Toutefois, si une hémorragie sévère se produit, la transfusion de plasma frais congelé ou de sang frais est recommandée, ainsi que, si nécessaire, l’administration d’antifibrinolytiques de synthèse.

PHARMACODYNAMIE

Thrombolytiques (code ATC : B01AD02).

L’altéplase est une glycoprotéine qui active la biotransformation du plasminogène en plasmine. Après administration intraveineuse, l’altéplase circulante reste relativement inactive. Elle n’est activée qu’après liaison à la fibrine et induit alors la conversion du plasminogène en plasmine, entraînant ainsi la dissolution du caillot de fibrine.

En raison de sa relative spécificité pour la fibrine, l’altéplase, à la dose de 100 mg, diminue faiblement les taux de fibrinogène circulant jusqu’à environ 60 % à 4 heures, mais avec un rétablissement à plus de 80 % au bout de 24 heures. Les concentrations de plasminogène et d’alpha-2-antiplasmine diminuent jusqu’à des taux respectivement de 20 % et 35 % environ, 4 heures après le traitement, mais augmentent à nouveau par la suite jusqu’à plus de 80 % au bout de 24 heures. Une diminution marquée et prolongée du fibrinogène circulant ne s’observe que chez un petit nombre de patients.

Lors d’une étude (GUSTO) portant sur plus de 40 000 patients présentant un infarctus du myocarde à la phase aiguë, l’administration de 100 mg d’altéplase en 90 minutes, avec perfusion IV concomitante d’héparine, a été associée à un taux de mortalité à 30 jours plus faible (6,3 %) que celui enregistré sous streptokinase (1,5 million d’unités sur 60 minutes) et héparine IV ou SC (7,3 %). Le taux de reperméabilisation du vaisseau lésé a été supérieur chez les patients sous altéplase à celui des patients traités par la streptokinase, 60 et 90 minutes après la thrombolyse. Il n’y a cependant pas eu de différence entre les taux de reperméabilisation mesurés au bout de 180 minutes et au-delà.

La mortalité à 30 jours est plus faible sous altéplase que chez les patients ne recevant aucun traitement thrombolytique.

La libération d’alpha-hydroxybutyrate-déshydrogénase (HBDH) est diminuée. Par rapport à l’absence de traitement thrombolytique, le traitement par l’altéplase a montré qu’il préservait la fonction ventriculaire globale et la mobilité pariétale locale.

Études cliniques dans le traitement de l’infarctus du myocarde :: Une étude contrôlée contre placebo (LATE), menée chez des patients traités 6 à 12 heures après l’apparition des symptômes par 100 mg d’Actilyse en 3 heures, a montré une diminution du taux de mortalité à 30 jours. En présence de signes évidents d’infarctus du myocarde, un traitement instauré jusqu’à 24 heures après l’apparition de la symptomatologie peut s’avérer bénéfique.

Études cliniques dans le traitement de l’embolie pulmonaire :: En cas d’embolie pulmonaire massive aiguë avec instabilité des paramètres hémodynamiques, le traitement thrombolytique par l’altéplase réduit rapidement la taille du thrombus et diminue la pression artérielle pulmonaire. On ne dispose pas d’éléments sur le taux de mortalité dans cette indication.

Études cliniques dans le traitement de l’accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë :: Dans deux études réalisées aux États-Unis (NINDS A/B), un pourcentage significativement plus élevé de patients traités par l’altéplase présentait une évolution favorable (absence de handicap ou handicap mineur), par rapport au groupe placebo. Ces résultats n’ont pas été confirmés par deux études européennes et une étude complémentaire réalisée aux États-Unis. Toutefois, pour ces trois dernières études, la majorité des patients n’avait pas été traitée dans les 3 heures suivant la survenue des symptômes.; Lors d’une méta-analyse des résultats observés pour tous les patients traités dans les 3 heures suivant la survenue des symptômes, l’effet bénéfique du traitement par l’altéplase a été confirmé. La différence de risque observée par rapport au placebo, en termes de « bonne récupération », était de 14,9 % (IC 95 % : 8,1 à 21,7 %), et ce, malgré l’augmentation du risque d’hémorragie intracrânienne sévère et fatale.; Les données disponibles ne permettent pas d’établir une conclusion définitive en ce qui concerne les effets du traitement sur la mortalité. Néanmoins, globalement, le rapport bénéfice/risque du traitement par l’altéplase, initié dans les 3 heures suivant la survenue des symptômes et en tenant compte des précautions d’emploi signalées dans le Résumé des caractéristiques du produit, est considéré comme favorable.; Une méta-analyse de l’ensemble des données cliniques montre que le traitement est moins efficace s’il est initié plus de 3 heures après l’apparition des symptômes (3 à 6 heures après) que s’il est initié dans les 3 heures suivant l’apparition des symptômes, tandis que les risques sont plus élevés, ce qui rend le rapport bénéfice/risque défavorable en dehors de la fenêtre de traitement de 0 à 3 heures.

Cathéters veineux centraux occlus y compris ceux utilisés dans l’hémodialyse :: Lors de deux études cliniques, plus de 1100 patients, principalement adultes, présentant des problèmes de dispositifs d’accès veineux central ne fonctionnant pas correctement ont été traités par l’altéplase. Les taux de rétablissement de la fonction du cathéter ont été compris entre 74 % et 77 % après une dose et entre 87 % et 90 % après deux doses d’altéplase. Dans les études portant sur les cathéters utilisés dans l’hémodialyse faisant appel à des durées comprises entre plus de 2 heures et le temps écoulé jusqu’à la séance de dialyse suivante, des taux de rétablissement comparables ont été rapportés.; Dans une étude portant sur 310 enfants, le taux global de rétablissement de la fonction du cathéter de 83 % a été similaire au taux observé chez les adultes après deux doses maximum d’altéplase. Un total de 432 patients âgés de moins de 17 ans ont reçu une dose pouvant atteindre 2 mg d’altéplase pendant deux administrations maximum dans des essais pivots évaluant la perméabilisation des cathéters. Les résultats globaux de sécurité et d’efficacité ont été similaires chez les patients pédiatriques et adultes.

PHARMACOCINÉTIQUE

L’altéplase est rapidement éliminée de la circulation sanguine et est essentiellement métabolisée au niveau hépatique (clairance plasmatique : 550 à 680 ml/min).

La demi-vie plasmatique est de 4 à 5 minutes, ainsi, après 20 minutes, moins de 10 % de la valeur initiale sont encore présents dans le plasma.

Une demi-vie d’élimination de 40 minutes environ a été calculée pour la fraction résiduelle située dans le compartiment profond.

Lorsqu’Actilyse est administré pour la restauration des dispositifs d’accès veineux central ne fonctionnant pas correctement conformément aux instructions, les taux plasmatiques circulants d’altéplase ne devraient pas atteindre des concentrations pharmacologiques. Si une dose de 2 mg d’altéplase est administrée par injection en bolus directement dans la circulation générale (plutôt qu’être instillée dans le cathéter), la concentration d’altéplase circulant devrait revenir à des limites indétectables dans les 30 à 60 minutes.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les essais de toxicité subchronique chez le rat et le singe n’ont pas mis en évidence d’effet inattendu.

Les tests de mutagenèse n’ont pas mis en évidence de potentiel mutagène.

Aucun effet tératogène n’a été observé après perfusion intraveineuse de doses pharmacologiquement actives chez la femelle gestante. L’administration de plus de 3 mg/kg/jour a induit une embryotoxicité (mortalité embryonnaire, retard de croissance) chez la lapine. Aucun effet sur le développement péri et post-natal et sur les paramètres de la fertilité n’a été observé à des doses allant jusqu’à 10 mg/kg/jour chez le rat.

INCOMPATIBILITÉS

La solution reconstituée peut être diluée dans une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % jusqu’à une concentration minimale de 0,2 mg d’altéplase par ml.

En cas de nouvelle dilution, l’utilisation d’eau pour préparations injectables ou en général l’utilisation de solutions glucosées pour perfusion, dextrose par exemple, n’est pas recommandée en raison d’une formation accrue de turbidité dans la solution reconstituée.

Actilyse ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments (y compris avec l’héparine), que ce soit dans le même flacon pour perfusion ou dans le même cathéter.

CONDITIONS DE CONSERVATION

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.

Actilyse 2 mg : A conserver au réfrigérateur (entre + 2 °C et + 8 °C).

Actilyse 10 mg, 20 mg, 50 mg : A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Après reconstitution (tous dosages) :: Une utilisation immédiate est recommandée. Toutefois, la stabilité en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures entre + 2 °C et + 8 °C, et pendant 8 heures à + 25 °C.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Le flacon de 2 mg n’est pas adapté à une utilisation dans les indications d’infarctus du myocarde, d’embolie pulmonaire ou d’accident vasculaire cérébral ischémique et doit toujours être reconstitué à une concentration finale de 1 mg d’altéplase par ml.

Afin d’obtenir une concentration finale de 1 mg d’altéplase par ml, le volume total de solvant fourni doit être introduit dans le flacon contenant la poudre d’Actilyse. Une canule de transfert est fournie à cet effet avec les flacons de 20 mg et de 50 mg. Pour les flacons de 10 mg, une seringue doit être utilisée.

Afin d’obtenir une concentration finale de 2 mg d’altéplase par ml, seule la moitié du volume de solvant fourni doit être utilisée. Dans ce cas, une seringue doit toujours être utilisée pour introduire le volume requis de solvant dans le flacon contenant le lyophilisat d’Actilyse.

Un tableau récapitulant les volumes de solvant nécessaires à la reconstitution pour chaque concentration et pour chaque présentation figure à la rubrique Posologie/Mode d’administration.

Lors de la reconstitution du produit à partir des quantités de poudre et de solvant appropriées, le mélange doit être agité doucement jusqu’à dissolution complète. Toute agitation forte doit être évitée afin d’empêcher la formation de mousse.

La solution reconstituée est limpide, incolore à jaune pâle. La couleur et l’absence de particules en suspension doivent être contrôlées visuellement avant administration.

La solution reconstituée est destinée à un usage unique. Toute solution inutilisée doit être jetée.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament réservé à l’usage hospitalier et à l’usage en situation d’urgence selon l’article R.5121-96 du code de la Santé publique.
AMM	3400957419424 (2009 rév 04.08.2009) 2 mg.
	3400955718420 (1991 rév 04.08.2009) 10 mg.
	3400955852933 (1987 rév 04.08.2009) 20 mg.
	3400955853015 (1987 rév 04.08.2009) 50 mg.

Collect.

BOEHRINGER INGELHEIM FRANCE
14, rue Jean-Antoine-de-Baïf. 75644 Paris cdx 13
Info médic et pharmacovigilance :
12, rue André-Huet. 51100 Reims
Info médic : Tél : 03 26 50 45 33
Pharmacovigilance : Tél : 03 26 50 47 70

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