ACTOSOLV®

urokinase

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre pour solution injectable à 100 000 UI et à 600 000 UI : Flacon de poudre, boîtes unitaires.

COMPOSITION

	p flacon
Urokinase (DCI)	100 000 UI
ou	600 000 UI

Excipients (communs) : glycine, acétate de sodium anhydre.

INDICATIONS

Traitement des occlusions artérielles et veineuses provoquées par un thrombus en formation ou récemment formé, des embolies pulmonaires, en particulier lorsqu’un traitement thrombolytique récent par la streptokinase contre-indique son emploi.
Restauration de la perméabilité des cathéters veineux (cathéters veineux centraux et cathéters de dialyse), en cas d’obstruction liée à un thrombus en formation ou récemment formé.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Ce produit ne doit être utilisé qu’en milieu hospitalier et sous surveillance médicale stricte. Son utilisation interdit toute injection intramusculaire.
La posologie est variable selon la nature de l’affection et la voie d’administration.

Voie intraveineuse :

Posologie modérée :: 2000 UI/kg/h pendant 24 heures et au-delà, dans les thromboses veineuses et les ischémies artérielles des membres.; Au moment de la mise en place de la perfusion, pourra être injectée une dose initiale de 2000 UI/kg d’urokinase en 20 minutes.; A cette dose, l’héparine peut être associée d’emblée, à sa posologie habituelle, à l’urokinase mais ceci nécessite une surveillance biologique plus stricte.

Posologie forte :: 4000 à 5000 UI/kg/h pendant 12 heures.; Cette posologie a été utilisée dans l’embolie pulmonaire sans adjonction d’héparine, l’héparinothérapie étant commencée après la perfusion d’urokinase.; Au moment de la mise en place de la perfusion, certains auteurs préconisent l’injection d’une dose initiale de 4400 UI/kg d’urokinase passée en 20 minutes.

Autres voies :

Dans certains cas, l’injection d’urokinase peut être pratiquée près du lieu de la thrombose ou de l’embolie :

Injection dans l’artère pulmonaire dans l’embolie pulmonaire.
Injection intracoronarienne dans l’infarctus du myocarde.
Injection intra-artérielle au voisinage du thrombus dans les ischémies aiguës des membres.
Embolie pulmonaire : environ 2000 UI/kg/h pendant 24 heures ; embolie pulmonaire grave : 15 000 UI/kg délivrées en 10 minutes en injection unique dans l’artère pulmonaire.
Ischémies aiguës des membres : environ 1000 UI/kg/h.

Restauration de la perméabilité des cathéters veineux (cathéters veineux centraux et cathéters de dialyse) :

Avant administration de l’urokinase, il est important de s’assurer au préalable que le dysfonctionnement du cathéter n’est pas lié à une malposition ou à une obstruction d’origine mécanique.

Chez l’adulte :

En première intention :
- Vérifier l’occlusion du cathéter en essayant d’aspirer le sang à l’aide d’une seringue.
- En cas d’échec, aspirer puis injecter l’urokinase selon la posologie préconisée.
- Injection d’une solution de concentration 5000 à 10 000 Ul/ml, en quantité fonction du volume du cathéter et devant être injectée dans chaque branche obstruée.
- Attendre au moins 15 à 30 minutes et tenter d’aspirer le cathéter.
- Vérification de la reperméabilisation après au minimum 15 à 30 minutes.
- L’opération est renouvelable si nécessaire 1 à 4 fois.
En cas d’échec :
Si la reperméabilisation n’est pas obtenue, et après vérification du positionnement du cathéter et de l’absence de contre-indication à l’administration d’urokinase par voie générale, une perfusion peut être initiée comme décrit ci-dessous :
Perfusion chez l’adulte de 20 000 Ul/h pour les cathéters d’hémodialyse et de 40 000 Ul/h pour les autres cathéters pendant minimum 1 heure ou jusqu’à reperméabilisation sans dépasser une dose maximale de 250 000 Ul.

Chez l’enfant :

En première intention :
- Vérifier l’occlusion du cathéter en essayant d’aspirer le sang à l’aide d’une seringue.
- En cas d’échec, aspirer puis injecter l’urokinase selon la posologie préconisée.
- Injection d’une solution de concentration 5000 Ul/ml à 10 000 Ul/ml en quantité fonction du volume du cathéter ou 4400 Ul/kg, et devant être injectée dans chaque branche obstruée.
- Attendre au moins 15 à 30 minutes et tenter d’aspirer le cathéter.
- Vérification de la reperméabilisation après au minimum 15 à 30 minutes.
- L’opération est renouvelable si nécessaire 1 à 4 fois.
En cas d’échec :
Si la reperméabilisation n’est pas obtenue, et après vérification du positionnement du cathéter et de l’absence de contre-indication à l’administration d’urokinase par voie générale, une perfusion peut être initiée comme décrit ci-dessous :
Perfusion chez l’enfant de 4400 Ul/kg/h en fonction de l’évolution échographique ou pendant 4 heures au maximum.

CONTRE-INDICATIONS

Cliniques :

Comme tous les agents thrombolytiques, Actosolv ne doit pas être utilisé dans tous les cas associés à un risque hémorragique élevé :

Diathèse hémorragique connue.
Traitement concomitant par des anticoagulants oraux (par exemple warfarine).
Hémorragie sévère ou potentiellement dangereuse, manifeste ou récente.
Ulcères gastroduodénaux non cicatrisés.
Antécédents ou suspicion d’hémorragie intracrânienne.
Suspicion d’hémorragie sous-arachnoïdienne ou antécédents d’hémorragie sous-arachnoïdienne liée à un anévrisme.
Antécédent de lésion sévère du système nerveux central (par exemple : néoplasie, anévrisme, intervention chirurgicale intracérébrale ou intrarachidienne).
Massage cardiaque externe traumatique récent (moins de 10 jours), accouchement, ponction récente d’un vaisseau non accessible à la compression (par exemple ponction de la veine sous-claviaire ou jugulaire).
Hypertension artérielle sévère non contrôlée.
Endocardite bactérienne, péricardite.
Pancréatite aiguë.
Ulcères gastro-intestinaux documentés au cours des 3 derniers mois, varices oesophagiennes, anévrisme artériel, malformations artérielles ou veineuses.
Néoplasie majorant le risque hémorragique.
Hépatopathie sévère, y compris insuffisance hépatique, cirrhose, hypertension portale (varices oesophagiennes) et hépatite évolutive.
Intervention chirurgicale ou traumatismes importants au cours des 3 derniers mois. Dans certains cas particuliers où la plaie opératoire peut être parfaitement comprimée, ce délai peut être raccourci : contre-indiqué pendant 15 jours.

Biologiques :: Le traitement est contre-indiqué en cas de baisse du TP, d’allongement du temps de Howell ou de céphaline activé, à moins que ces anomalies ne soient dues à des antivitamines K ou à de l’héparine prescrites auparavant. Il convient alors d’attendre quelques heures ou éventuellement d’instaurer le traitement tout en compensant ou neutralisant le déficit.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Mises en garde :

Comme avec tous les thrombolytiques, le bénéfice thérapeutique attendu doit être très soigneusement comparé au risque éventuel lorsque l’urokinase est utilisée dans toutes les situations à risque hémorragique élevé (cf Contre-indications).

Il est impératif d’éviter en cours de traitement les injections intramusculaires et ponctions artérielles (dans les zones où les artères sont incompressibles).

Précautions d’emploi :

Le risque hémorragique augmentant avec l’âge, l’indication d’une thrombolyse doit être soigneusement évaluée en fonction des risques potentiels d’accident vasculaire cérébral chez le sujet âgé.

Le risque hémorragique est également accru chez la femme hypertendue de petit poids.

En l’absence d’hémorragie majeure, la demi-vie du produit étant très courte, il semble préférable de surveiller et d’attendre, sans conseiller de traitement systématique.

Si nécessaire, une administration de culots globulaires et/ou de plasma frais et/ou de cryoprécipités pourra être effectuée sous surveillance biologique.

Dans l’indication de restauration de la perméabilité des cathéters veineux (cathéters veineux centraux et cathéters de dialyse) :: Avant administration de l’urokinase, il est important de s’assurer au préalable que le dysfonctionnement du cathéter n’est pas lié à une malposition ou à une obstruction d’origine mécanique ; l’efficacité de l’urokinase n’a été démontrée que sur les occlusions d’origine thrombotique.; L’administration sous forme de perfusion doit être réservée en cas d’échec de plusieurs tentatives de désobstruction par injection directe dans le cathéter. Bien que la dose administrée en perfusion soit très inférieure aux doses délivrées dans les autres indications, s’agissant de l’administration d’un thrombolytique, il existe un risque potentiel de saignement et les contre-indications à l’administration d’urokinase doivent être respectées.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : A prendre en compte :

Acide acétylsalicylique (aspirine), voie générale : augmentation du risque hémorragique.
AINS, voie générale y compris les inhibiteurs sélectifs de cox-2 : augmentation du risque hémorragique.
Antiagrégants plaquettaires : augmentation du risque hémorragique.
Anticoagulants oraux : augmentation du risque hémorragique.
Héparines + fondaparinux sodique : augmentation du risque hémorragique.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Compte tenu de l’existence d’un taux élevé d’inhibiteurs de l’urokinase qui s’élève progressivement jusqu’au terme, il existe un risque d’inefficacité du traitement.

EFFETS INDÉSIRABLES

Possibilité d’épisodes fébriles.
Hémorragies (le plus souvent au point d’injection ou générales).

Dans l’indication de restauration de la perméabilité des cathéters veineux (cathéters veineux centraux et cathéters de dialyse) en injection directe, le produit est supposé rester dans le cathéter ; en cas de perfusion, la dose administrée étant très faible comparée aux doses éventuellement délivrées en perfusion dans les autres indications, le risque d’hémorragies est nettement moindre.

Le risque de transmission d’agents infectieux ne peut pas être définitivement exclu lorsque sont administrés des médicaments préparés à partir de l’urine humaine.

Ceci s’applique également à des agents pathogènes jusqu’ici inconnus.

Ce risque est cependant limité par le procédé d’extraction/purification qui inclut des étapes d’élimination et/ou d’inactivation virale, dont la capacité a été validée sur des virus modèles et notamment pour le VIH, les herpès virus et les papillomavirus.
Aucun cas de contamination virale associée à l’administration d’urokinase extraite de l’urine humaine n’a été rapporté.

SURDOSAGE

La survenue d’accidents hémorragiques souvent en rapport avec un surdosage doit conduire à l’arrêt du traitement thrombolytique.

En l’absence d’hémorragie majeure, la demi-vie du produit étant très courte, il semble préférable de surveiller et d’attendre, sans conseiller de traitement systématique.

Si nécessaire, une administration de culots globulaires et/ou de plasma frais et/ou de cryoprécipités pourra être effectuée sous surveillance biologique.

PHARMACODYNAMIE

Code ATC : B01AD04.

L’urokinase est un activateur du plasminogène, produit par le rein et excrété dans les urines ; elle entraîne une activation du système fibrinolytique en transformant le plasminogène en plasmine. Étant d’origine humaine, elle ne possède pas le potentiel antigénique des activateurs du plasminogène d’origine non humaine.

L’efficacité de l’urokinase dans la désobstruction des cathéters veineux a été démontrée au cours d’essais contrôlés ou non à partir d’une concentration de 5000 UI/ml. Ces études n’ont pas permis d’établir de relation entre la concentration d’urokinase et la désobstruction pour des concentrations d’urokinase de 5000 UI/ml à 25 000 UI/ml, les résultats suggérant une moins bonne tolérance de la plus forte concentration. Les concentrations utilisées dans la majorité des essais utilisant une injection directe dans le cathéter occlus étaient des concentrations d’urokinase de 5000 UI/ml à 10 000 UI/ml.

PHARMACOCINÉTIQUE

L’urokinase est rapidement éliminée du sang, nécessitant son usage sous forme de perfusion.

La demi-vie est de 2 à 3 minutes : l’activité fibrinolytique subsiste pendant 10 à 15 minutes aux posologies habituelles (voie IV).

Il existe une bonne corrélation entre l’activité fibrinolytique et la dose d’urokinase administrée rapportée au poids corporel.

L’urokinase est captée essentiellement par le foie et le rein. Le foie exerce un rôle important dans la clairance de l’urokinase : la disparition de l’activité dans le plasma est ralentie chez le cirrhotique.

Cinq minutes après l’injection d’urokinase, 2,5 % sont retrouvés dans la bile sous forme d’urokinase active. Dans les urines, 2 % de la dose administrée sont retrouvés sous forme active, 80 % sous forme inactive (chez l’animal en 72 heures).

CONDITIONS DE CONSERVATION

A conserver au réfrigérateur (entre + 2 °C et + 8 °C).

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Pour éviter toute dénaturation de la substance active, la mise en solution de la poudre doit se faire obligatoirement avec 2 ml d’eau pour préparations injectables (Actosolv 100 000 UI) ou avec 10 à 12 ml d’eau pour préparations injectables (Actosolv 600 000 UI). La solution obtenue sera diluée dans le volume nécessaire de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 %.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400956510672 (1985 rév 19.04.2007) 100 000 UI.
	3400956510733 (1985 rév 19.04.2007) 600 000 UI.

Collect.

EUMEDICA SA
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