APTIVUS®

tipranavir

FORMES et PRÉSENTATIONS

Capsule molle à 250 mg (imprimée « TPV 250 » ; rose) : Flacon de 120, muni d’un bouchon de sécurité, boîte unitaire.

Solution buvable à 100 mg/ml (liquide visqueux ; jaune clair) : Flacon de 95 ml muni d’un bouchon obturateur de sécurité + 1 seringue d’administration de 5 ml + 1 adaptateur flacon-seringue, boîte unitaire.

COMPOSITION

Capsule molle :	p capsule
Tipranavir (DCI)	250 mg

Excipients : ricinoléate de macrogolglycérol, éthanol, mono/diglycérides d’acide caprylique/caprique, propylèneglycol, eau purifiée, trométamol, gallate de propyle. Enveloppe de la capsule : gélatine, oxyde de fer rouge (E 172), propylèneglycol, eau purifiée, mélange spécial de glycérine et de sorbitol (d-sorbitol,1,4 sorbitan,mannitol et glycérine), dioxyde de titane (E 171). Encre d’impression noire : propylèneglycol, oxyde de fer noir (E 172), acétate phtalate de polyvinyle, macrogol, hydroxyde d’ammonium.

Teneur en éthanol : 7 % (soit 100 mg/capsule ou 200 mg/dose).

Teneur en ricinoléate de macrogolglycérol : 455 mg/capsule.

Teneur en sorbitol : 12,6 mg/capsule.

Solution buvable :	p ml
Tipranavir (DCI)	100 mg

Excipients : macrogol, vitamine E succinate de polyéthylène glycol, eau purifiée, propylène glycol, mono/diglycérides d’acide caprylique/caprique, sucralose, acide ascorbique. Arômes : beurre menthe, beurre caramel.

INDICATIONS

Aptivus, coadministré avec le ritonavir à faible dose, est indiqué dans le traitement de l’infection par le VIH-1 en association avec d’autres agents antirétroviraux, chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus (capsule) et chez les enfants de 2 à 12 ans (solution buvable), lourdement prétraités ayant des virus multirésistants aux inhibiteurs de protéase. Aptivus doit être utilisé uniquement dans le cadre d’une association de traitements antirétroviraux chez des patients n’ayant pas d’autres alternatives thérapeutiques (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Pharmacodynamie).

Capsule : cette indication est basée sur les résultats de deux essais de phase III, conduits chez des patients adultes lourdement prétraités (ayant reçu auparavant en médiane 12 antirétroviraux), présentant des virus résistants aux inhibiteurs de la protéase, et sur les résultats d’un essai de phase II évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi et l’efficacité d’Aptivus chez des patients adolescents le plus souvent prétraités, âgés de 12 à 18 ans (cf Pharmacodynamie).

Solution buvable : cette indication est basée sur les résultats d’une étude de phase II évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi et l’efficacité d’Aptivus solution buvable chez des enfants, principalement prétraités, âgés de 2 à 12 ans (cf Pharmacodynamie).

Lors de l’instauration du traitement par Aptivus, coadministré avec le ritonavir à faible dose, les antécédents thérapeutiques de chaque patient et l’analyse des profils de mutations associés aux différents antirétroviraux devront être évalués avec attention. Les tests de résistance génotypique et phénotypique (lorsqu’ils sont disponibles) et les antécédents thérapeutiques doivent guider l’utilisation d’Aptivus. Lors de l’initiation du traitement, les combinaisons de mutations pouvant avoir un impact négatif sur la réponse virologique au traitement par Aptivus, coadministré avec le ritonavir à faible dose, doivent être prises en compte (cf Pharmacodynamie).

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Aptivus doit toujours être administré avec du ritonavir à faible dose en tant que « booster » pharmacocinétique, et en association avec d’autres médicaments antirétroviraux. Le résumé des caractéristiques du produit du ritonavir doit donc être consulté avant l’instauration d’un traitement par Aptivus (en particulier en ce qui concerne les rubriques Contre-indications, Mises en garde/Précautions d’emploi et Effets indésirables).

Aptivus doit être prescrit par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’infection par le VIH-1.

Aptivus associé au ritonavir ne doit pas être utilisé chez des patients naïfs de tout traitement antirétroviral.

Posologie :

Les patients doivent être informés de la nécessité de prendre Aptivus et le ritonavir tous les jours conformément à la prescription. Si une dose a été oubliée depuis plus de 5 heures par rapport à l’heure de prise prévue, le patient doit attendre puis prendre la dose suivante d’Aptivus et de ritonavir à l’heure de prise habituelle.

Si une dose a été oubliée depuis moins de 5 heures par rapport à l’heure de prise prévue, le patient doit prendre la dose oubliée immédiatement, puis prendre la dose suivante d’Aptivus et de ritonavir à l’heure de prise habituelle.

Adultes :: La dose recommandée de tipranavir est de 500 mg, coadministrée avec 200 mg de ritonavir (ritonavir à faible dose), deux fois par jour.; Des doses de ritonavir inférieures à 200 mg deux fois par jour ne devront pas être utilisées, en raison du risque d’altération du profil d’efficacité de l’association.

Population pédiatrique :

Adolescents à partir de 12 ans :: La dose recommandée d’Aptivus est de 500 mg, coadministrée avec 200 mg de ritonavir (ritonavir à faible dose), deux fois par jour (pour les mesures de précaution chez les adolescents, cf Mises en garde et Précautions d’emploi).; Coût du traitement journalier : 26,50 euro(s).; Des doses de ritonavir inférieures à 200 mg deux fois par jour ne devront pas être utilisées, en raison du risque d’altération du profil d’efficacité de l’association.; Compte tenu des données limitées d’efficacité et de sécurité d’emploi actuellement disponibles chez les adolescents (cf Pharmacodynamie), une surveillance étroite de la réponse virologique et de la tolérance est particulièrement nécessaire chez ce groupe de patients.

Enfants âgés de moins de 12 ans :

Capsule :
La sécurité et l’efficacité d’Aptivus capsules chez les enfants âgés de 2 à 12 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques Pharmacodynamie et Pharmacocinétique, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
De plus, un ajustement approprié des doses chez l’enfant de moins de 12 ans ne peut pas être effectué avec Aptivus capsules. Aptivus solution buvable est disponible pour les enfants entre 2 et 12 ans (se référer au RCP correspondant pour obtenir plus de détails).

Solution buvable :
La posologie recommandée pour les enfants (âgés de 2 à 12 ans) est de 375 mg/m² d’Aptivus coadministré avec 150 mg/m² de ritonavir, deux fois par jour. Les posologies pédiatriques ne doivent pas excéder 500 mg/200 mg.

Dose d’Aptivus/ritonavir (375 mg/m² d’Aptivus + 150 mg/ m²de ritonavir)
Surface corporelle (m²)	Aptivus		Ritonavir
Surface corporelle (m²)	Dose (mg)	Volume (ml)	Dose (mg)	Volume (ml)
0,37 – 0,42	140	1,4	56	0,7
0,43 – 0,47	160	1,6	63	0,8
0,48 – 0,52	180	1,8	71	0,9
0,53 – 0,58	200	2	79	1
0,59 – 0,63	220	2,2	87	1,1
0,64 – 0,68	240	2,4	95	1,2
0,69 – 0,74	260	2,6	103	1,3
0,75 – 0,79	280	2,8	111	1,4
0,80 – 0,84	300	3	119	1,5
0,85 – 0,90	320	3,2	127	1,6
0,91 – 0,95	340	3,4	135	1,7
0,96 – 1,00	360	3,6	143	1,8
1,01 – 1,06	380	3,8	151	1,9
1,07 – 1,11	400	4	159	2
1,12 – 1,16	420	4,2	167	2,1
1,17 – 1,22	440	4,4	174	2,2
1,23 – 1,27	460	4,6	182	2,3
1,28 – 1,32	480	4,8	190	2,4
> 1,33	500	5	200	2,5

Des posologies de ritonavir inférieures à 150 mg/m² deux fois par jour, ne doivent pas être utilisées, car elles pourraient altérer le profil d’efficacité de l’association.

Aptivus est disponible sous forme de capsules molles pour les adultes et les adolescents à partir de 12 ans (se référer au RCP correspondant pour obtenir plus de détails). Les patients traités par Aptivus et arrivant à l’âge de 12 ans doivent passer à la forme capsule (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Pharmacodynamie).

La sécurité et l’efficacité d’Aptivus chez les enfants âgés de moins de 2 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Patients âgés :: Les études cliniques conduites avec Aptivus n’ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour permettre de déterminer s’ils répondaient différemment par rapport aux sujets plus jeunes (cf Pharmacodynamie).; D’une façon générale, la prudence s’impose lors de l’administration et du suivi d’Aptivus chez les patients âgés, chez qui la diminution des fonctions hépatique, rénale ou cardiaque, les maladies concomitantes ou les thérapeutiques associées sont plus fréquentes (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Insuffisance hépatique :: Le tipranavir est métabolisé par voie hépatique. Une insuffisance hépatique peut donc entraîner une augmentation de l’exposition au tipranavir, et une aggravation de son profil de tolérance. Par conséquent, Aptivus doit être utilisé avec précaution, et avec une surveillance accrue, chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A). Aptivus est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh classe B ou C) : cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d’emploi, Pharmacocinétique.

Insuffisance rénale :: Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Pharmacocinétique).

Mode d’administration :

Aptivus, coadministré avec le ritonavir à faible dose, doit être administré en présence de nourriture (cf Pharmacocinétique).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
Patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh classe B ou C).
L’utilisation concomitante de rifampicine et d’Aptivus associé au ritonavir à faible dose est contre-indiquée (cf Interactions).
Les préparations phytothérapeutiques à base de millepertuis (Hypericum perforatum) ne doivent pas être utilisées pendant le traitement par Aptivus, car elles risquent de réduire les concentrations plasmatiques et l’efficacité clinique du tipranavir (cf Interactions).
La coadministration d’Aptivus, avec le ritonavir à faible dose, et les substances actives dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A, pour lesquelles une augmentation des concentrations plasmatiques peut entraîner des effets indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital, est contre-indiquée. Ces substances actives incluent les antiarythmiques (amiodarone, bépridil, quinidine), les antihistaminiques (astémizole, terfénadine), les dérivés de l’ergot de seigle (dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine), les stimulants de la motricité gastro-intestinale (cisapride), les neuroleptiques (pimozide, sertindole), les sédatifs/hypnotiques (midazolam administré par voie orale et triazolam ; pour les précautions en cas d’administration parentérale de midazolam, voir Interactions) et les inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase (simvastatine et lovastatine). De plus, la coadministration d’Aptivus avec le ritonavir à faible dose, et les médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP2D6, tels que certains antiarythmiques (flécaïnide, propafénone et métoprolol utilisé dans l’insuffisance cardiaque), est contre-indiquée (cf Interactions).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Aptivus doit être administré avec le ritonavir à faible dose afin d’assurer son efficacité thérapeutique (cf Posologie et Mode d’administration). Une coadministration incorrecte du tipranavir et du ritonavir entraînerait des taux plasmatiques réduits du tipranavir, pouvant être insuffisants pour atteindre l’effet antiviral souhaité. Les patients devront être informés en conséquence.

Aptivus n’est pas un traitement curatif de l’infection par le VIH-1 ou du sida. Les patients recevant Aptivus ou tout autre traitement antirétroviral peuvent continuer à développer des infections opportunistes et d’autres complications de l’infection par le VIH-1.

Les patients devront être informés que les traitements antirétroviraux actuellement disponibles n’ont pas démontré leur capacité à prévenir le risque de transmission sexuelle et sanguine du VIH. Des précautions adaptées doivent être maintenues.

Passage d’Aptivus capsules à Aptivus solution buvable :: Aptivus capsules n’est pas interchangeable avec la solution buvable. En comparaison avec les capsules, l’exposition au tipranavir est plus importante lors de l’administration d’une même dose de solution buvable. De plus, la composition de la solution buvable est différente de celle des capsules, avec notamment une teneur élevée en vitamine E. Ces deux facteurs peuvent contribuer à l’augmentation du risque d’effets indésirables (type, fréquence, et/ou sévérité). Par conséquent, les patients ne doivent pas passer d’Aptivus capsules à Aptivus solution buvable (cf Pharmacodynamie, Pharmacocinétique).

Passage d’Aptivus solution buvable à Aptivus capsules :: Aptivus solution buvable n’est pas interchangeable avec Aptivus capsules. En comparaison avec la solution buvable l’exposition au tipranavir est plus faible lors de l’administration d’une même dose avec les capsules. Cependant, les enfants précédemment traités par Aptivus solution buvable et qui arrivent à l’âge de 12 ans, doivent passer à la forme capsule, en raison notamment du profil de sécurité plus favorable des capsules. Il est à noter que le passage de la forme solution buvable à la forme capsule d’Aptivus peut être associé à une diminution de l’exposition. Par conséquent, chez les patients passant d’Aptivus solution buvable à Aptivus capsules à l’âge de 12 ans, une étroite surveillance de la réponse virologique à leur traitement antiviral est recommandée (cf Pharmacodynamie, Pharmacocinétique).

Sujets âgés (Aptivus capsules) :: Les études cliniques conduites avec Aptivus n’ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour permettre de déterminer s’ils répondaient différemment par rapport aux sujets plus jeunes (cf Pharmacocinétique).; D’une façon générale, la prudence s’impose lors de l’administration et du suivi d’Aptivus chez les patients âgés, chez qui la diminution des fonctions hépatique, rénale ou cardiaque, les maladies concomitantes ou les thérapeutiques associées sont plus fréquentes (cf Posologie et Mode d’administration).

Maladie hépatique :: Aptivus est contre-indiqué chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh classe B ou C). Les données actuellement disponibles sur l’utilisation d’Aptivus coadministré avec le ritonavir à faible dose, chez les patients co-infectés par l’hépatite B ou C, sont limitées. Les patients atteints d’hépatite B ou C chronique et traités par une association d’antirétroviraux ont un risque plus élevé de présenter des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. Aptivus devra être utilisé dans cette population de patients seulement si le bénéfice attendu l’emporte sur le risque potentiel, et si celui-ci est associé à une surveillance clinique et biologique accrue. Dans le cadre d’un traitement antiviral concomitant de l’hépatite B ou C, se référer également aux résumés des caractéristiques des produits correspondant à ces médicaments.; Les patients ayant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) doivent être étroitement suivis.; Les patients ayant un dysfonctionnement hépatique préexistant, tel qu’une hépatite chronique active, présentent une fréquence plus élevée d’anomalies de la fonction hépatique sous association médicamenteuse et doivent être suivis selon la pratique courante. Aptivus associé au ritonavir doit être arrêté en cas d’apparition de signes d’aggravation de la fonction hépatique chez les patients ayant une maladie hépatique préexistante.; Aptivus, coadministré avec le ritonavir à faible dose, a été associé à des cas d’hépatites cliniques et de décompensation hépatique, dont certains cas ont été fatals. Ces cas sont généralement survenus chez des patients infectés par le VIH à un stade avancé de leur maladie, prenant de façon concomitante de nombreux médicaments. Une attention particulière devra être portée lors de l’administration d’Aptivus à des patients présentant des anomalies des enzymes hépatiques ou avec des antécédents d’hépatite. Une surveillance accrue des taux d’ALAT/ASAT doit être envisagée chez ces patients.; Un traitement par Aptivus ne devra pas être instauré chez les patients présentant des taux d’ASAT ou d’ALAT supérieurs à 5 fois la valeur normale jusqu’à ce que le taux de base d’ASAT/ALAT soit stabilisé et ne dépasse pas 5 fois la valeur normale, à moins que le bénéfice attendu ne l’emporte sur le risque potentiel.; Le traitement par Aptivus devra être arrêté chez les patients présentant une élévation des taux d’ASAT ou d’ALAT supérieure à 10 fois la valeur normale, ou développant des signes ou symptômes d’hépatite clinique au cours du traitement. Si une autre cause est identifiée (par exemple une hépatite virale aiguë A, B ou C, une atteinte de la vésicule biliaire, d’autres traitements), la réadministration d’Aptivus pourra être envisagée lorsque les taux d’ASAT/ALAT du patient seront retournés à leurs valeurs initiales.

Surveillance hépatique :: Une surveillance de la fonction hépatique doit être réalisée avant l’instauration du traitement, après 2 semaines, 4 semaines, puis toutes les 4 semaines jusqu’à la 24^e semaine de traitement, puis ensuite toutes les 8 à 12 semaines de traitement. Une surveillance accrue (c’est-à-dire avant l’initiation du traitement, toutes les 2 semaines durant les trois premiers mois, puis tous les mois jusqu’à la 48^e semaine de traitement, puis ensuite toutes les 8 à 12 semaines de traitement) est nécessaire lors de l’administration d’Aptivus et du ritonavir à faible dose chez les patients présentant des taux d’ASAT et d’ALAT élevés, une insuffisance hépatique légère, une hépatite chronique B ou C ou toute autre atteinte hépatique sous-jacente.

Patients naïfs de traitement antirétroviral :: Au cours d’une étude conduite chez des patients adultes naïfs de traitement antirétroviral, la dose de 500 mg de tipranavir associée à 200 mg de ritonavir deux fois par jour, par comparaison au lopinavir/ritonavir, a été associée à une augmentation de la survenue d’élévations significatives des transaminases (grades 3 et 4) sans avantage en termes d’efficacité (tendance à une plus faible efficacité). L’étude a été arrêtée prématurément après 60 semaines.; Par conséquent, le tipranavir associé au ritonavir ne doit pas être utilisé chez des patients naïfs de tout traitement antirétroviral (cf Posologie et Mode d’administration).

Insuffisance rénale :: La clairance rénale du tipranavir étant négligeable, une augmentation des concentrations plasmatiques n’est pas attendue chez les insuffisants rénaux.

Hémophilie :: Des cas d’augmentation de saignements, tels que des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses, ont été rapportés chez des hémophiles de type A et B traités par des inhibiteurs de protéase. Chez certains patients, l’administration supplémentaire de facteur VIII a été nécessaire. Dans plus de la moitié des cas rapportés, le traitement par des inhibiteurs de protéase a été poursuivi ou réintroduit dans le cas où il avait été interrompu. Une relation causale a été évoquée, bien que le mécanisme d’action n’ait pas été élucidé. Par conséquent, les patients hémophiles doivent être informés de l’éventualité d’une augmentation des saignements.

Saignements :: Une tendance à un risque plus élevé de saignements a été observée chez les patients de RESIST recevant Aptivus associé au ritonavir ; le risque relatif à 24 semaines était de 1,98 (95 % IC = 1,03 ; 3,80). A 48 semaines, le risque relatif a diminué à 1,27 (95 % IC = 0,76 ; 2,12). Il n’y a eu aucun signe d’événements hémorragiques et aucune différence au niveau des paramètres de la coagulation entre les groupes de traitement. Une évaluation plus approfondie est en cours sur la pertinence de ces données.; Des hémorragies intracrâniennes (HIC) fatales et non fatales ont été rapportées chez des patients recevant Aptivus ; parmi ces patients, nombreux étaient ceux ayant des antécédents médicaux ou recevant simultanément d’autres traitements pouvant être à l’origine de l’HIC ou pouvant y avoir contribué. Cependant, dans certains cas, le rôle d’Aptivus ne peut être exclu. Aucune anomalie hématologique ou des paramètres de la coagulation n’a été observée en général chez les patients traités par Aptivus, ni avant la survenue d’une HIC. Par conséquent, la surveillance, en routine, des paramètres de la coagulation, n’est actuellement pas indiquée chez les patients sous Aptivus.; Un risque accru d’HIC a déjà été observé chez des patients à un stade avancé de l’infection par le VIH-1/sida, patients comparables à ceux traités par Aptivus dans ces essais cliniques.; Au cours d’études in vitro, il a été observé que le tipranavir inhibait l’agrégation des plaquettes humaines à des concentrations comparables à l’exposition observée chez des patients recevant Aptivus associé au ritonavir.; Chez le rat, la coadministration de vitamine E a augmenté les effets hémorragiques du tipranavir (cf Sécurité préclinique).; Aptivus, coadministré avec le ritonavir à faible dose, doit être utilisé avec précaution chez les patients pouvant présenter un risque accru de saignement en raison d’un traumatisme, d’une chirurgie ou d’antécédents médicaux autres, ou chez ceux recevant des traitements connus pour augmenter le risque de saignement tels que les antiagrégants plaquettaires et les anticoagulants, ou chez ceux qui prennent de la vitamine E.; Capsule : en se basant sur les valeurs limites d’exposition disponibles d’après les essais cliniques, il est recommandé de ne pas coadministrer chez des patients une dose de vitamine E journalière supérieure à 1200 UI.; Solution buvable : les patients prenant Aptivus solution buvable ne doivent prendre aucun supplément en vitamine E.

Diabète sucré/hyperglycémie :: Des cas d’apparition de diabète sucré, d’hyperglycémie ou d’aggravation d’un diabète sucré préexistant ont été rapportés chez des patients recevant un traitement antirétroviral incluant des inhibiteurs de protéase. Chez certains d’entre eux, l’hyperglycémie était sévère et, dans certains cas, associée à une acidocétose. De nombreux patients présentaient des pathologies associées dont certaines nécessitaient un traitement pouvant induire l’apparition d’un diabète sucré ou d’une hyperglycémie.

Hyperlipidémie :: Le traitement par Aptivus, coadministré avec le ritonavir à faible dose et d’autres agents antirétroviraux, entraîne des augmentations des triglycérides et du cholestérol total dans le plasma. Le dosage des triglycérides et du cholestérol doit être réalisé avant l’instauration et pendant le traitement par le tipranavir. Les augmentations de lipides liées au traitement doivent être prises en charge en clinique de manière appropriée.

Redistribution des graisses :: Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l’origine de ces anomalies n’est pas complètement élucidé. L’hypothèse d’une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de la protéase d’une part et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse d’autre part a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tels qu’un âge plus avancé et par des facteurs liés à la substance active tels qu’une plus longue durée de traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L’examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée au dosage effectué à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques doivent être pris en charge en clinique de manière appropriée (cf Effets indésirables).

Syndrome de restauration immunitaire :: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies à Pneumocystis. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. De plus, une réactivation des virus de l’herpès et du zona a été observée au cours d’études cliniques avec Aptivus, coadministré avec le ritonavir à faible dose.

Atteintes cutanées :: Des éruptions cutanées légères à modérées telles que des éruptions urticariennes, des éruptions maculopapuleuses et une photosensibilité ont été rapportées chez des patients recevant Aptivus, coadministré avec le ritonavir à faible dose. Au cours des études de phase III à 48 semaines, des éruptions cutanées de types variés ont été observées chez 15,5 % des hommes et 20,5 % des femmes recevant Aptivus, coadministré avec le ritonavir à faible dose. De plus, dans une étude d’interaction conduite chez des volontaires sains de sexe féminin, recevant une dose unique d’éthinylestradiol puis d’Aptivus, coadministré avec le ritonavir à faible dose, 33 % des sujets ont développé une éruption cutanée. Des éruptions cutanées accompagnées d’une douleur articulaire ou d’une raideur, d’une constriction de la gorge ou d’un prurit généralisé ont été rapportées à la fois chez les hommes et chez les femmes recevant Aptivus, coadministré avec le ritonavir à faible dose.; Dans l’étude clinique pédiatrique, la fréquence des éruptions cutanées (de tous grades et de toutes causes), au cours des 48 semaines de traitement a été plus élevée que chez les patients adultes.

Ostéonécrose :: L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Interactions :

Le profil d’interaction du tipranavir, coadministré avec le ritonavir à faible dose, est complexe. Pour un descriptif des mécanismes potentiels et avérés contribuant au profil d’interaction du tipranavir, cf Interactions.

Abacavir et zidovudine :: L’utilisation concomitante de la zidovudine ou de l’abacavir avec Aptivus, coadministré avec le ritonavir à faible dose, entraîne une diminution significative des concentrations plasmatiques de ces deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI). Par conséquent, l’utilisation concomitante de la zidovudine ou de l’abacavir avec Aptivus, coadministré avec le ritonavir à faible dose, n’est pas recommandée, à moins qu’il n’existe pas d’autres INTI disponibles et adaptés à la prise en charge thérapeutique du patient (cf Interactions).

Inhibiteurs de protéase :: L’utilisation concomitante d’Aptivus, coadministré avec le ritonavir à faible dose, avec les inhibiteurs de protéase tels que l’amprénavir, le lopinavir ou le saquinavir (chacun coadministré avec le ritonavir à faible dose) dans le cadre d’une association de deux inhibiteurs de protéase boostés, entraîne une diminution significative des concentrations plasmatiques de ces inhibiteurs de protéase. Une diminution significative des concentrations plasmatiques d’atazanavir et une augmentation importante des concentrations de tipranavir et de ritonavir ont été observées lorsque Aptivus, coadministré avec le ritonavir à faible dose, était associé avec l’atazanavir (cf Interactions). Aucune donnée n’est actuellement disponible sur les interactions du tipranavir, coadministré avec le ritonavir à faible dose et les inhibiteurs de protéase autres que ceux listés ci-dessus. Par conséquent, la coadministration de tipranavir avec le ritonavir à faible dose et les inhibiteurs de protéase n’est pas recommandée.

Contraceptifs oraux et estrogènes :: Étant donné la diminution des taux plasmatiques d’éthinylestradiol, l’administration d’Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, n’est pas recommandée. D’autres méthodes de contraception alternatives ou complémentaires doivent être utilisées lorsque des contraceptifs oraux à base d’estrogène sont coadministrés avec Aptivus, associé au ritonavir à faible dose (cf Interactions). Les patientes utilisant des estrogènes comme traitement hormonal substitutif doivent être cliniquement suivies en cas d’insuffisance estrogénique. Les femmes utilisant des estrogènes peuvent présenter un risque accru d’éruption cutanée non grave.

Anticonvulsivants :: Une attention particulière devra être portée en cas de prescription de carbamazépine, de phénobarbital et de phénytoïne. La diminution des concentrations plasmatiques du tipranavir chez les patients prenant ces médicaments de façon concomitante peut entraîner une diminution de l’efficacité d’Aptivus.

Halofantrine, luméfantrine :: L’administration d’halofantrine et de luméfantrine n’est pas recommandée avec Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, étant donné leur profil métabolique et le risque inhérent d’apparition de torsades de pointe.

Disulfirame/métronidazole :: Les capsules molles d’Aptivus contiennent de l’alcool (7 % d’éthanol, soit 100 mg par capsule ou 200 mg par dose), qui peut induire des réactions de type antabuse en cas d’administration concomitante avec le disulfirame ou d’autres médicaments à effet antabuse (par exemple, métronidazole).

Fluticasone :: L’utilisation concomitante de tipranavir, coadministré avec le ritonavir à faible dose et la fluticasone ou les autres glucocorticoïdes qui sont métabolisés par le CYP3A4, n’est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu du traitement ne l’emporte sur le risque d’effet systémique des corticostéroïdes tels que le syndrome de Cushing et l’inhibition de la fonction surrénalienne (cf Interactions).

Atorvastatine :: Le tipranavir, coadministré avec le ritonavir à faible dose, augmente les concentrations plasmatiques d’atorvastatine (cf Interactions). Cette association n’est pas recommandée. L’utilisation d’autres inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase, tels que la pravastatine, la fluvastatine et la rosuvastatine, doit être envisagée (cf Interactions). Cependant, si l’atorvastatine est spécifiquement requise pour la prise en charge thérapeutique du patient, elle doit être initiée à la plus faible dose et une surveillance attentive est nécessaire.

Oméprazole et autres inhibiteurs de la pompe à protons :: L’utilisation concomitante d’Aptivus associé au ritonavir avec l’oméprazole, l’ésoméprazole ou un autre inhibiteur de la pompe à protons n’est pas recommandée (cf Interactions).

Mises en garde concernant certains excipients (Aptivus capsules) :

Aptivus contenant de petites quantités de sorbitol, les patients ayant des problèmes, rares, d’intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.
Aptivus contient du ricinoléate de macrogolglycérol, qui peut entraîner des troubles gastriques et des diarrhées.
Ce médicament contient 7 % vol. d’éthanol (alcool), c’est-à-dire jusqu’à 400 mg par dose quotidienne, ce qui équivaut à 8 ml de bière ou à moins de 4 ml de vin. Ceci peut être nocif pour les personnes souffrant d’alcoolisme. Ceci est à prendre en compte chez la femme enceinte ou qui allaite, chez l’enfant et dans les groupes à risque élevé tels que les patients atteints de maladie hépatique ou d’épilepsie.

INTERACTIONS

Le profil d’interaction d’Aptivus, coadministré avec le ritonavir à faible dose, est complexe et nécessite une attention particulière spécialement lors de l’association avec d’autres traitements antirétroviraux.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Profil métabolique du tipranavir :

Le tipranavir est un substrat, inducteur et inhibiteur de l’isoenzyme CYP3A du système du cytochrome P450. Lors de son administration avec le ritonavir à la dose recommandée (cf Posologie et Mode d’administration), il se produit une inhibition marquée de cette enzyme. La coadministration d’Aptivus avec le ritonavir à faible dose et les agents principalement métabolisés par le CYP3A peut provoquer une modification des concentrations plasmatiques du tipranavir ou des autres agents, pouvant altérer leurs effets thérapeutiques et leurs effets indésirables (voir la liste et le détail des médicaments concernés ci-dessous). Les agents spécifiquement contre-indiqués en raison de l’importance attendue des interactions avec le tipranavir et de la survenue éventuelle d’effets indésirables graves sont détaillés dans cette rubrique et listés dans la rubrique Contre-indications.

Une étude d’interaction utilisant un cocktail de substrats de CYP a été menée chez 16 volontaires sains recevant 500 mg de tipranavir associé à 200 mg de ritonavir pendant 10 jours, afin d’évaluer l’effet résultant sur l’activité des CYP hépatiques 1A2 (caféine), 2C9 (warfarine), 2D6 (dextrométhorphane), des CYP3A4 hépatiques et intestinaux (midazolam) et de la P-glycoprotéine [P-gp] (digoxine). A l’état d’équilibre, il y a eu une induction significative du CYP1A2 et une légère induction du CYP2C9. Une puissante inhibition de l’activité du CYP2D6 et du CYP3A4 intestinal et hépatique a été observée. L’activité de la P-gp a été significativement inhibée après la dose initiale, mais il y a eu une légère induction à l’état d’équilibre. Les recommandations pratiques découlant de cette étude sont décrites ci-dessous.

Solution buvable : cette étude a également été conduite avec une dose de 500 mg d’Aptivus solution buvable associé à 200 mg de ritonavir et a montré les mêmes interactions avec le CYP P450 et la Pgp que la dose de 500 mg d’Aptivus capsule associé à 200 mg de ritonavir. Sur la base des résultats de cette étude, Aptivus solution buvable pourrait avoir un profil d’interaction similaire à celui des capsules.

Des études sur les microsomes hépatiques humains ont indiqué que le tipranavir est un inhibiteur du CYP1A2, du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP2D6. L’effet potentiel résultant du tipranavir associé au ritonavir sur le CYP2D6 est une inhibition, le ritonavir étant également un inhibiteur du CYP2D6. L’effet résultant in vivo du tipranavir associé au ritonavir sur le CYP1A2, le CYP2C9 et le CYP2C19 suggère, d’après une étude préliminaire, un potentiel inducteur du tipranavir associé au ritonavir sur le CYP1A2 et, dans une plus faible mesure, sur le CYP2C9 et la P-gp après plusieurs jours de traitement. Aucune donnée n’est disponible afin de déterminer si le tipranavir inhibe ou induit les glucuronosyl transférases.

Des études réalisées in vitro montrent que le tipranavir est un substrat et aussi un inhibiteur de la P-gp.

Il est difficile de prédire l’effet résultant d’Aptivus, coadministré avec le ritonavir à faible dose, sur la biodisponibilité orale et les concentrations plasmatiques d’agents qui sont à la fois substrat du CYP3A et de la P-gp. L’effet résultant pourra varier en fonction de l’affinité relative pour le CYP3A et la P-gp de la substance coadministrée, et de l’importance du premier passage intestinal et/ou hépatique.

La coadministration d’Aptivus et d’agents inducteurs du CYP3A et/ou de la P-gp peut diminuer les concentrations de tipranavir et réduire son effet thérapeutique (voir la liste et le détail des médicaments concernés ci-dessous). La coadministration d’Aptivus et de médicaments qui inhibent la P-gp peut augmenter les concentrations plasmatiques de tipranavir.

Les interactions connues et théoriques avec certains médicaments antirétroviraux et non antirétroviraux sont listées dans le tableau ci-dessous.

Tableau d’interaction :

Les interactions entre A450 et les médicaments coadministrés sont listées dans le tableau ci-dessous (l’augmentation est indiquée par « ^ », la diminution par « V », pas de changement par « <-> »). Sauf indication contraire, les études détaillées ci-dessous ont été réalisées avec la dose recommandée d’Aptivus/r (soit 500/200 mg deux fois par jour). Cependant, certaines études d’interaction pharmacocinétique n’ont pas été effectuées avec cette dose recommandée. Néanmoins, les résultats de beaucoup de ces études d’interaction peuvent être extrapolés à la posologie recommandée car les doses utilisées (par exemple, TPV/r 500/100 mg, TPV/r 750/200 mg) représentaient les extrêmes de l’induction et de l’inhibition des enzymes hépatiques et encadraient la dose recommandée d’Aptivus/r.

Médicaments par classe thérapeutique	Modification quantitative (%) de la Cmax, l’ASC, la Cmin Mécanisme de l’interaction
Anti-infectieux
Antirétroviraux
Inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTIs)
Étant donné que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques n’ont aucun impact significatif sur les enzymes du système du cytochrome P450, aucune adaptation posologique d’Aptivus n’est nécessaire en cas d’administration concomitante avec ces agents.
Abacavir 300 mg deux fois par jour (TPV/r 750/100 mg deux fois par jour)	Abacavir Cmax V 46 % Abacavir ASC V 36 % La pertinence clinique de cette réduction n’a pas été établie, mais elle peut entraîner une diminution de l’efficacité de l’abacavir. Mécanisme inconnu.
Recommandations concernant la coadministration : L’utilisation concomitante d’Aptivus, coadministré avec le ritonavir à faible dose et d’abacavir, n’est pas recommandée, à moins qu’il n’existe pas d’autres INTIs disponibles adaptés à la prise en charge thérapeutique du patient. Dans ce cas, aucun ajustement posologique de l’abacavir ne peut être recommandé (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Didanosine 200 mg deux fois par jour, >= 60 kg-125 mg deux fois par jour, < 60 kg (TPV/r 250/200 mg deux fois par jour)	Didanosine Cmax V 43 % Didanosine ASC V 33 % Didanosine Cmax V 24 % Didanosine ASC <->
(TPV/r 750/100 mg deux fois par jour)	La pertinence clinique de cette réduction des concentrations de didanosine n’a pas été établie. Mécanisme inconnu.
Recommandations concernant la coadministration : Les comprimés gastrorésistants de didanosine doivent être administrés au moins 2 heures avant ou après la prise d’Aptivus capsules molles, coadministré avec le ritonavir à faible dose, afin d’éviter une incompatibilité de formulations.
Lamivudine 150 mg deux fois par jour (TPV/r 750/100 mg deux fois par jour)	Aucune interaction cliniquement significative n’est observée.
Recommandations concernant la coadministration : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
Stavudine 40 mg deux fois par jour >= 60 kg 30 mg deux fois par jour < 60 kg (TPV/r 750/100 mg deux fois par jour)	Aucune interaction cliniquement significative n’est observée.
Recommandations concernant la coadministration : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
Zidovudine 300 mg deux fois par jour (TPV/r 750/100 mg deux fois par jour)	Zidovudine Cmax V 49 % Zidovudine ASC V 36 % La pertinence clinique de cette réduction n’a pas été établie, mais elle peut entraîner une diminution de l’efficacité de la zidovudine. Mécanisme inconnu.
Recommandations concernant la coadministration : L’utilisation concomitante d’Aptivus, coadministré avec le ritonavir à faible dose, et de zidovudine n’est pas recommandée, à moins qu’il n’existe pas d’autres INTIs disponibles adaptés à la prise en charge thérapeutique du patient. Dans ce cas, aucun ajustement posologique de la zidovudine ne peut être recommandé (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Ténofovir 300 mg une fois par jour (TPV/r 750/200 mg deux fois par jour)	Aucune interaction cliniquement significative n’est observée.
Recommandations concernant la coadministration : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs)
Efavirenz 600 mg une fois par jour	Aucune interaction cliniquement significative n’est observée.
Recommandations concernant la coadministration : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
Névirapine Aucune étude d’interaction n’a été conduite	Les données limitées issues d’une étude de phase IIa chez des patients infectés par le VIH suggèrent qu’aucune interaction significative n’est attendue entre la névirapine et TPV/r. De plus, une étude menée avec TPV/r et un autre INNTI (efavirenz) n’a pas montré d’interaction cliniquement pertinente (voir ci-dessus).
Recommandations concernant la coadministration : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
Inhibiteurs de protéase (IPs)
Conformément aux recommandations de traitement en vigueur, une double thérapie par des inhibiteurs de protéase n’est généralement pas recommandée.
Amprénavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour	Amprénavir Cmax V 39 % Amprénavir ASC V 44 % Amprénavir Cmin V 55 % La pertinence clinique de cette réduction des concentrations de l’amprénavir n’a pas été établie. Mécanisme inconnu.
Recommandations concernant la coadministration : L’utilisation concomitante d’Aptivus, coadministré avec le ritonavir à faible dose, et d’amprénavir/ritonavir n’est pas recommandée. Néanmoins, si l’association est considérée comme nécessaire, un suivi des concentrations plasmatiques de l’amprénavir est fortement recommandé (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Atazanavir/ritonavir 300/100 mg une fois par jour (TPV/r 500/100 mg deux fois par jour)	Atazanavir Cmax V 57 % Atazanavir ASC V 68 % Atazanavir Cmin V 81 % Mécanisme inconnu. Tipranavir Cmax ^ 8% Tipranavir ASC ^ 20% Tipranavir Cmin ^ 75% Inhibition du CYP 3A4 par atazanavir/ritonavir et induction par tipranavir/r.
Recommandations concernant la coadministration : L’utilisation concomitante d’Aptivus, coadministré avec le ritonavir à faible dose, et d’atazanavir/ritonavir n’est pas recommandée. Néanmoins, si l’association est considérée comme nécessaire, une surveillance étroite de la sécurité d’emploi du tipranavir et un suivi des concentrations plasmatiques de l’atazanavir sont fortement recommandés (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour	Lopinavir Cmax V 47 % Lopinavir ASC V 55 % Lopinavir Cmin V 70 % La pertinence clinique de cette réduction des concentrations de lopinavir n’a pas été établie. Mécanisme inconnu.
Recommandations concernant la coadministration : L’utilisation concomitante d’Aptivus, coadministré avec le ritonavir à faible dose, et de lopinavir/ritonavir n’est pas recommandée. Néanmoins, si l’association est considérée comme nécessaire, un suivi des concentrations plasmatiques du lopinavir est fortement recommandé (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Saquinavir/ritonavir 600/100 mg une fois par jour	Saquinavir Cmax V 70 % Saquinavir ASC V 76 % Saquinavir Cmin V 82 % La pertinence clinique de cette réduction des concentrations de saquinavir n’a pas été établie. Mécanisme inconnu.
Recommandations concernant la coadministration : L’utilisation concomitante d’Aptivus, coadministré avec le ritonavir à faible dose, et de saquinavir/ritonavir n’est pas recommandée. Néanmoins, si l’association est considérée comme nécessaire, un suivi des concentrations plasmatiques du saquinavir est fortement recommandé (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Inhibiteurs de protéase autres que ceux listés ci-dessus	Aucune donnée n’est actuellement disponible sur les interactions du tipranavir, associé au ritonavir à faible dose, avec des inhibiteurs de protéase autres que ceux listés ci-dessus.
Recommandations concernant la coadministration : L’association à Aptivus, coadministré avec le ritonavir à faible dose, n’est pas recommandée (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Inhibiteurs de fusion
Enfuvirtide Aucune étude d’interaction n’a été conduite	Lors d’études où le tipranavir, coadministré avec le ritonavir à faible dose, était administré avec ou sans enfuvirtide, il a été observé que la Cmin du tipranavir à l’état d’équilibre des patients recevant l’enfuvirtide était de 45% supérieure à celle des patients ne recevant pas l’enfuvirtide. Aucune information n’est disponible concernant les paramètres ASC et Cmax. Au vu des propriétés pharmacocinétiques des médicaments, une interaction pharmacocinétique n’est pas attendue et l’interaction n’a pas été confirmée dans le cadre d’une étude contrôlée d’interaction.
Recommandations concernant la coadministration : L’impact clinique des données observées, notamment sur le profil de sécurité du tipranavir associé au ritonavir, n’est pas connu. Néanmoins, les données cliniques disponibles des études RESIST n’ont pas suggéré de modification significative du profil de sécurité de l’association tipranavir avec le ritonavir combiné à l’enfuvirtide, en comparaison avec les patients traités par l’association tipranavir avec le ritonavir sans enfuvirtide.
Antifongiques
Fluconazole 200 mg une fois par jour (le premier jour) puis 100 mg une fois par jour	Fluconazole <-> Tipranavir Cmax ^ 32 % Tipranavir ASC ^ 50 % Tipranavir Cmin ^ 69 % Mécanisme inconnu.
Recommandations concernant la coadministration : Aucune adaptation posologique n’est recommandée. L’utilisation de doses de fluconazole supérieures à 200 mg/jour n’est pas recommandée.
Itraconazole Kétoconazole Aucune étude d’interaction n’a été conduite	Sur la base de considérations théoriques, une augmentation des concentrations d’itraconazole ou de kétoconazole est attendue avec le tipranavir, coadministré avec le ritonavir à faible dose. Sur la base de considérations théoriques, une augmentation des concentrations d’Aptivus ou de ritonavir peut survenir lors de la coadministration avec l’itraconazole ou le kétoconazole.
Recommandations concernant la coadministration : L’itraconazole ou le kétoconazole doivent être utilisés avec précaution (l’utilisation de doses supérieures à 200 mg/jour n’est pas recommandée).
Voriconazole Aucune étude d’interaction n’a été conduite	En raison des nombreux systèmes d’isoenzymes CYP impliqués dans le métabolisme du voriconazole, il est difficile de prédire le type d’interaction avec le tipranavir, coadministré avec le ritonavir à faible dose.
Recommandations concernant la coadministration : Sur la base de l’interaction connue entre le voriconazole et le ritonavir à faible dose (voir le RCP du voriconazole) la co-administration de tipranavir/r et de voriconazole doit être évitée, à moins qu’une évaluation du rapport bénéfice/risque pour le patient ne justifie l’utilisation du voriconazole.
Antibiotiques
Clarithromycine 500 mg deux fois par jour	Clarithromycine Cmax <-> Clarithromycine ASC ^ 19 % Clarithromycine Cmin ^ 68 % 14-hydroxyl-clarithromycine Cmax V 97 % 14-hydroxyl-clarithromycine ASC V 97 % 14-hydroxyl-clarithromycine Cmin V 95 % Tipranavir Cmax ^ 40 % Tipranavir ASC ^ 66 % Tipranavir Cmin ^ 100 % Inhibition du CYP 3A4 par tipranavir/r et inhibition du P-gp (transporteur d’efflux intestinal) par la clarithromycine
Recommandations concernant la coadministration : Bien que la modification des paramètres de la clarithromycine ne soit pas considérée cliniquement significative, la réduction de l’ASC du métabolite 14-hydroxylé doit être prise en compte pour le traitement des infections à Haemophilus influenzae, dans lesquelles le métabolite 14- hydroxylé est le plus actif. L’augmentation de la Cmin de tipranavir peut être cliniquement significative. L’apparition de signes de toxicité de la clarithromycine et de tipranavir doit être étroitement surveillée chez les patients sous clarithromycine à des doses supérieures à 500 mg deux fois par jour. Chez les patients ayant une insuffisance rénale, la réduction de la dose de clarithromycine doit être envisagée (voir le RCP de la clarithromycine et du ritonavir).
Rifabutine 150 mg une fois par jour	Rifabutine Cmax ^ 70 % Rifabutine ASC ^ 190 % Rifabutine Cmin ^ 114 % 25-O-desacétylrifabutine Cmax ^ 3,2 fois 25-O-desacétylrifabutine ASC ^ 21 fois25-O-desacétylrifabutine Cmin ^ 7,8 fois Inhibition du CYP 3A4 par tipranavir/r. Aucun changement, cliniquement significatif, des paramètres pharmacocinétiques du tipranavir n’est observé.
Recommandations concernant la coadministration : Des diminutions posologiques de la rifabutine, d’au moins 75 % de la posologie usuelle de 300 mg/jour (c’est à dire 150 mg tous les deux jours ou trois fois par semaine) sont recommandées. Les patients recevant de la rifabutine associée à APTIVUS, co-administré avec le ritonavir à faible dose, doivent être étroitement suivis en cas d’apparition d’effets indésirables associés au traitement par la rifabutine. Une diminution posologique supplémentaire peut s’avérer nécessaire.
Rifampicine	La coadministration d’inhibiteurs de la protéase avec la rifampicine diminue considérablement les concentrations des inhibiteurs de la protéase. L’utilisation concomitante de tipranavir coadministré avec ritonavir à faible dose, et de rifampicine, conduirait à des concentrations sous-optimales de tipranavir, ce qui entraînerait une perte de la réponse virologique et une possible résistance au tipranavir.
Recommandations concernant la coadministration : L’utilisation concomitante d’Aptivus, coadministré avec le ritonavir à faible dose, et de rifampicine est contre-indiquée (cf Contre-indications). L’utilisation d’autres agents antimycobactériens tel que la rifabutine doit être envisagée.
Antipaludiques
Halofantrine Luméfantrine Aucune étude d’interaction n’a été conduite	Sur la base de considérations théoriques, une augmentation des concentrations de l’halofantrine et de luméfantrine est attendue avec le tipranavir, coadministré avec le ritonavir à faible dose. Inhibition du CYP 3A4 par tipranavir/r.
Recommandations concernant la coadministration : En raison de leur profil métabolique et du risque inhérent d’apparition de torsades de pointes, l’administration d’halofantrine et de luméfantrine avec Aptivus, coadministré avec le ritonavir à faible dose, n’est pas recommandée (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Anticonvulsivants
Carbamazépine 200 mg deux fois par jour	Carbamazépine totale^* Cmax ^ 13 % Carbamazépine totale^* ASC ^ 16 % Carbamazépine totale^* Cmin ^ 23 % Il n’est pas attendu que l’augmentation des paramètres pharmacocinétiques de la carbamazépine ait des conséquences cliniques. ^* carbamazépine totale = somme de carbamazépine et d’époxy-carbamazépine (fractions pharmacologiquement actives) Tipranavir Cmin V 61 % (par rapport aux contrôles historiques) La diminution des concentrations de tipranavir peut entraîner une diminution de l’efficacité. La carbamazépine induit le CYP3A4.
Recommandations concernant la coadministration : La carbamazépine doit être utilisée avec prudence en cas d’association avec Aptivus, coadministré avec ritonavir à faible dose. De plus fortes doses de carbamazépine (> 200 mg) peuvent entraîner une diminution encore plus importante des concentrations plasmatiques de tipranavir (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Phénobarbital Phénytoïne Aucune étude d’interaction n’a été conduite	Le phénobarbital et la phénytoïne induisent le CYP3A4.
Recommandations concernant la coadministration : Le phénobarbital et la phénytoïne doivent être utilisés avec prudence en cas d’association avec Aptivus, coadministré avec ritonavir à faible dose (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Antispasmodiques
Toltérodine Aucune étude d’interaction n’a été conduite	Sur la base de considérations théoriques, une augmentation des concentrations de la toltérodine est attendue avec le tipranavir, coadministré avec le ritonavir à faible dose. Inhibition du CYP 3A4 et du CYP 2D6 par tipranavir/r.
Recommandations concernant la coadministration : La coadministration n’est pas recommandée.
Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase
Atorvastatine 10 mg une fois par jour	Atorvastatine Cmax ^ 8,6 fois Atorvastatine ASC ^ 9,4 fois Atorvastatine Cmin ^ 5,2 fois Tipranavir <-> Inhibition du CYP 3A4 par tipranavir/r.
Recommandations concernant la coadministration : La coadministration d’atorvastatine et d’Aptivus coadministré avec le ritonavir à faible dose, n’est pas recommandée. L’utilisation d’autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase doit être envisagée tels que la pravastatine, la fluvastatine ou la rosuvastatine. (cf Mises en garde et Précautions d’emploi et les recommandations pour la rosuvastatine et la pravastatine). Cependant, si l’atorvastatine est spécifiquement requise pour la prise en charge thérapeutique du patient, elle doit être initiée avec la plus faible dose et une surveillance attentive est nécessaire (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Rosuvastatine 10 mg une fois par jour	Rosuvastatine Cmax ^ 123 % Rosuvastatine ASC ^ 37 % Rosuvastatine Cmin ^ 6 % Tipranavir <-> Mécanisme inconnu.
Recommandations concernant la coadministration : La coadministration d’Aptivus coadministré avec ritonavir à faible dose, et de rosuvastatine, doit être initiée avec la plus faible dose de rosuvastatine (5 mg/jour), ajustée en fonction de la réponse au traitement et accompagnée d’une surveillance clinique attentive des symptômes associés à la rosuvastatine comme décrit sur la notice de la rosuvastatine.
Pravastatine Aucune étude d’interaction n’a été conduite	Sur la base des similarités d’élimination entre la pravastatine et la rosuvastatine, TPV/r peut augmenter les concentrations plasmatiques de la pravastatine. Mécanisme inconnu.
Recommandations concernant la coadministration : La coadministration d’Aptivus coadministré avec ritonavir à faible dose, et de pravastatine, doit être initiée avec la plus faible dose de pravastatine (10 mg/jour), ajustée en fonction de la réponse au traitement et accompagnée d’une surveillance clinique attentive des symptômes associés à la pravastatine comme décrit sur la notice de la pravastatine.
Simvastatine Lovastatine Aucune étude d’interaction n’a été conduite	Le métabolisme de la simvastatine et de la lovastatine est fortement dépendant du CYP3A
Recommandations concernant la coadministration : L’utilisation concomitante d’Aptivus, coadministré avec le ritonavir à faible dose, et de simvastatine ou de lovastatine est contre-indiquée en raison du risque accru de myopathie y compris la rhabdomyolyse (cf Contre-indications).
Produits de phytothérapie
Millepertuis (Hypericum perforatum) Aucune étude d’interaction n’a été conduite	Les concentrations plasmatiques du tipranavir, peuvent être diminuées par l’utilisation concomitante de préparations phytothérapeutiques à base de millepertuis (Hypericum perforatum) en raison de l’induction des enzymes métaboliques par le millepertuis.
Recommandations concernant la coadministration : Les préparations phytothérapeutiques à base de millepertuis ne doivent pas être combinées avec Aptivus, coadministré avec le ritonavir à faible dose. Il est attendu que la coadministration d’Aptivus associé au ritonavir avec le millepertuis diminue considérablement les concentrations de tipranavir et de ritonavir, conduisant à des concentrations sous-optimales de tipranavir ce qui peut entraîner une perte de la réponse virologique et une possible résistance au tipranavir.
Contraceptifs oraux/oestrogènes
Éthinyloestradiol 0,035 mg/Noréthindrone 1,0 mg une fois par jour (TPV/r 750/200 mg deux fois par jour)	Éthinyloestradiol Cmax V 52% Éthinyloestradiol ASC V 43% Mécanisme inconnu. Noréthindrone Cmax <-> Norethindrone ASC ^ 27% Tipranavir <->
Recommandations concernant la coadministration : L’administration concomitante d’Aptivus, coadministré avec le ritonavir à faible dose, n’est pas recommandée. D’autres méthodes de contraception alternatives ou complémentaires doivent être utilisées lorsque des contraceptifs oraux à base d’oestrogènes sont coadministrés avec Aptivus, associé au ritonavir à faible dose. Les patientes utilisant des oestrogènes comme traitement hormonal substitutif doivent être suivies pour détecter les signes cliniques d’insuffisance oestrogénique (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Fertilité/Grossesse/Allaitement).
Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (IPDE5)
Sildénafil Vardénafil Aucune étude d’interaction n’a été conduite	Il est attendu que la coadministration de tipranavir avec le ritonavir à faible dose et les inhibiteurs de la PDE5 augmente considérablement les concentrations de PDE5 pouvant résulter en une augmentation des effets indésirables liés aux inhibiteurs de la PDE5, incluant hypotension, troubles visuels et priapisme.
Recommandations concernant la coadministration : Chez les patients recevant Aptivus coadministré avec le ritonavir à faible dose, le sildénafil ou le vardénafil, inhibiteurs de la phosphodiestérase (PDE5), doivent être prescrits avec une précaution particulière.
Tadalafil 10 mg une fois par jour	Tadalafil première dose Cmax V 22 % Tadalafil première dose ASC ^ 133 % Inhibition et induction du CYP 3A4 par tipranavir/r. Tadalafil à l’état d’équilibre Cmax V 30 % Tadalafil à l’état d’équilibre ASC <-> Aucun changement, cliniquement significatif, des paramètres pharmacocinétiques du tipranavir n’est observé.
Recommandations concernant la coadministration : Il est recommandé de prescrire le tadalafil après au moins 7 jours de traitement par Aptivus associé au ritonavir.
Analgésiques narcotiques
Méthadone 5 mg une fois par jour	Méthadone Cmax V 55 % Méthadone ASC V 53% Méthadone Cmin V 50% R-méthadone Cmax V 46% R-méthadone ASC V 48% S-méthadone Cmax V 62% S-méthadone ASC V 63% Mécanisme inconnu.
Recommandations concernant la coadministration : Les patients devront être suivis attentivement pour détecter un syndrome de sevrage aux opiacés. Une augmentation posologique de la méthadone peut s’avérer nécessaire.
Mépéridine Aucune étude d’interaction n’a été conduite	Le tipranavir, coadministré avec le ritonavir à faible dose, diminuerait les concentrations de la mépéridine et augmenterait les concentrations de son métabolite, la normépéridine.
Recommandations concernant la coadministration : L’augmentation posologique de la mépéridine et son utilisation à long terme avec APTIVUS, coadministré avec le ritonavir à faible dose, ne sont pas recommandées, en raison de l’augmentation des concentrations de son métabolite, la normépéridine, ayant à la fois une activité analgésique et stimulante sur le SNC (par exemple, effets convulsivants).
Buprénorphine/Naloxone	Buprénorphine <-> Norbuprénorphine ASC V 79 % Norbuprénorphine Cmax V 80 % Norbuprénorphine Cmin V 80 %
Recommandations concernant la coadministration : En raison de la diminution des concentrations du métabolite actif, la norbuprénorphine, l’association d’Aptivus coadministré avec ritonavir à faible dose, avec la buprénorphine/naloxone, peut entraîner une diminution de l’efficacité clinique de la buprénorphine. Par conséquent, les patients doivent être surveillés pour détecter un syndrome de sevrage aux opiacés.
Immunosuppresseurs
Ciclosporine Tacrolimus Sirolimus Aucune étude d’interaction n’a été conduite	On ne peut pas prévoir les concentrations attendues de ciclosporine, de tacrolimus ou de sirolimus lors de leur coadministration avec le tipranavir, associé au ritonavir à faible dose, en raison de l’effet antagoniste du tipranavir, associé au ritonavir à faible dose, sur le CYP 3A et la Pgp.
Recommandations concernant la coadministration : Une surveillance plus fréquente des concentrations de ces médicaments est recommandée jusqu’à ce que les concentrations sanguines soient stabilisées.
Antithrombotiques
Warfarine 10 mg une fois par jour	Première dose de tipranavir/r : S-warfarine Cmax <-> S-warfarine AUC ^ 18 % Tipranavir/r à l’état d’équilibre : S-warfarine Cmax V 17 % S-warfarine AUC V 12 % Inhibition du CYP 2C9 avec la première dose de tipranavir/r, puis induction du CYP 2C9 à l’état d’équilibre de tipranavir/r
Recommandations concernant la coadministration : Aptivus, coadministré avec le ritonavir à faible dose, combiné à la warfarine, peut être associé à une modification des valeurs de l’INR (International Normalized Ratio), et peut altérer l’effet anticoagulant (effet thrombogène) ou augmenter le risque de saignements. Une étroite surveillance clinique et biologique (mesure de l’INR) est recommandée lors de l’association du tipranavir, coadministré avec le ritonavir à faible dose à la warfarine.
Antiacides
Antiacide liquide à base d’aluminium et de magnésium 20 ml une fois par jour	Tipranavir Cmax V 25 % Tipranavir ASC V 27 % Mécanisme inconnu.
Recommandations concernant la coadministration : La coadministration d’Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, avec les antiacides doit être séparée par un intervalle d’au moins 2 heures.
Inhibiteurs de la pompe à protons (IPPs)
Oméprazole 40 mg une fois par jour	Oméprazole Cmax V 73 % Oméprazole ASC V 70 % Des effets similaires ont été observés avec le S-énantiomère, l’ésoméprazole. Induction du CYP 2C19 par tipranavir/r. Tipranavir <->
Recommandations concernant la coadministration : L’utilisation concomitante d’Aptivus, coadministré avec le ritonavir à faible dose, et d’oméprazole ou d’ésoméprazole n’est pas recommandée (cf Mises en garde et Précautions d’emploi). Quand la coadministration ne peut être évitée, une augmentation de la dose d’oméprazole ou d’ésoméprazole peut être envisagée sur la base de la réponse clinique au traitement. Aucune donnée n’est disponible pour indiquer si l’ajustement de la dose d’oméprazole ou d’ésoméprazole peut permettre de compenser les effets de l’interaction pharmacocinétique observée. Pour des recommandations sur les doses maximales d’oméprazole ou d’ésoméprazole qui peuvent être administrées, se référer à l’information fournie pour ces médicaments. Aucun ajustement posologique de tipranavir associé au ritonavir n’est nécessaire.
Lansoprazole Pantoprazole Rabéprazole Aucune étude d’interaction n’a été conduite	Sur la base des profils métaboliques du tipranavir/r et des inhibiteurs de la pompe à protons, une interaction peut être attendue. En raison de l’inhibition du CYP 3A4 et de l’induction du CYP 2C19 par tipranavir/r, les concentrations plasmatiques du lansoprazole et du pantoprazole sont difficiles à prédire. Les concentrations plasmatiques du rabéprazole pourraient diminuer en raison de l’induction du CYP 2C19 par tipranavir/r.
Recommandations concernant la coadministration : L’utilisation combinée d’Aptivus, coadministré avec le ritonavir à faible dose, et des inhibiteurs de la pompe à protons n’est pas recommandée (cf Mises en garde et Précautions d’emploi). Si la coadministration est jugée inévitable, elle devrait se faire sous étroite surveillance clinique.
Antagonistes des récepteurs H2
Aucune étude d’interaction n’a été conduite	Aucune donnée n’est disponible concernant l’association du tipranavir, coadministré avec le ritonavir à faible dose, avec les antagonistes des récepteurs H2.
Recommandations concernant la coadministration : Aucun effet sur les concentrations plasmatiques de tipranavir n’est attendu de l’augmentation du pH gastrique résultant du traitement par les antagonistes des récepteurs H2.
Antiarythmiques
Amiodarone Bépridil Quinidine Aucune étude d’interaction n’a été conduite	Sur la base de considérations théoriques, une augmentation des concentrations de l’amiodarone, du bépridil et de la quinidine est attendue avec le tipranavir, coadministré avec le ritonavir à faible dose. Inhibition du CYP 3A4 par tipranavir/r.
Recommandations concernant la coadministration : L’utilisation concomitante d’Aptivus, coadministré avec le ritonavir à faible dose, et d’amiodarone, de bépridil ou de quinidine est contre-indiquée en raison du risque potentiel d’événements graves et/ou menaçant le pronostic vital (cf Contre-indications).
Flécaïnide Propafénone Métoprolol (dans l’insuffisance cardiaque) Aucune étude d’interaction n’a été conduite	Sur la base de considérations théoriques, une augmentation des concentrations de la flécaïnide, propafénone et métoprolol est attendue avec le tipranavir, coadministré avec le ritonavir à faible dose. Inhibition du CYP 2D6 par tipranavir/r.
Recommandations concernant la coadministration : L’utilisation concomitante d’Aptivus, coadministré avec le ritonavir à faible dose, et de flécaïnide ou de propafénone ou de métoprolol est contre-indiquée (cf Contre-indications).
Antihistaminiques
Astémizole Terfénadine Aucune étude d’interaction n’a été conduite	Sur la base de considérations théoriques, une augmentation des concentrations de l’astémizole et du terfénadine est attendue avec le tipranavir, coadministré avec le ritonavir à faible dose. Inhibition du CYP 3A4 par tipranavir/r.
Recommandations concernant la coadministration : L’utilisation concomitante d’Aptivus, coadministré avec le ritonavir à faible dose, et d’astémizole ou de terfénadine est contre-indiquée en raison du risque potentiel d’événements graves et/ou menaçant le pronostic vital (cf Contre-indications).
Dérivés de l’ergot de seigle
Dihydroergotamine Ergonovine Ergotamine Méthylergonovine Aucune étude d’interaction n’a été conduite	Sur la base de considérations théoriques, une augmentation des concentrations de dihydroergotamine, d’ergonovine, d’ergotamine et de méthylergonovine est attendue avec le tipranavir, coadministré avec le ritonavir à faible dose. Inhibition du CYP 3A4 par tipranavir/r.
Recommandations concernant la coadministration : L’utilisation concomitante d’Aptivus, coadministré avec le ritonavir à faible dose, et de dihydroergotamine, d’ergonovine, d’ergotamine, ou de méthylergonovine est contre-indiquée en raison du risque potentiel d’événements graves et/ou menaçant le pronostic vital (cf Contre-indications).
Agents de la motilité gastro-intestinale
Cisapride Aucune étude d’interaction n’a été conduite	Sur la base de considérations théoriques, une augmentation des concentrations du cisapride est attendue avec le tipranavir, coadministré avec le ritonavir à faible dose. Inhibition du CYP 3A4 par tipranavir/r.
Recommandations concernant la coadministration : L’utilisation concomitante d’Aptivus, coadministré avec le ritonavir à faible dose, et de cisapride est contre-indiquée en raison du risque potentiel d’événements graves et/ou menaçant le pronostic vital (cf Contre-indications).
Neuroleptiques
Pimozide Sertindole Aucune étude d’interaction n’a été conduite	Sur la base de considérations théoriques, une augmentation des concentrations du pimozide et du sertindole est attendue avec le tipranavir, coadministré avec le ritonavir à faible dose. Inhibition du CYP 3A4 par tipranavir/r.
Recommandations concernant la coadministration : L’utilisation concomitante d’Aptivus, coadministré avec le ritonavir à faible dose, et du pimozide ou du sertindole est contre-indiquée en raison du risque potentiel d’événements graves et/ou menaçant le pronostic vital (cf Contre-indications).
Sédatifs/Hypnotiques
Midazolam 2 mg une fois par jour (IV)	Première dose de tipranavir/r : Midazolam Cmax <-> Midazolam ASC ^ 5,1 fois Tipranavir/r à l’état d’équilibre : Midazolam Cmax V 13 % Midazolam ASC ^ 181 %
Midazolam 5 mg une fois par jour (per os)	Première dose de tipranavir/r : Midazolam Cmax ^ 5,0 fois Midazolam ASC ^ 27 fois Tipranavir/r à l’état d’équilibre : Midazolam Cmax ^ 3,7 % Midazolam ASC ^ 9,8 % Le ritonavir est un puissant inhibiteur du CYP 3A4 et perturbe de ce fait les médicaments métabolisés par cette enzyme.
Recommandations concernant la coadministration : L’utilisation concomitante d’Aptivus, coadministré avec ritonavir à faible dose, et de midazolam administré par voie orale est contre-indiquée (cf Contre-indications). Lorsqu’Aptivus associé au ritonavir est administré avec le midazolam par voie parentérale, un suivi clinique attentif de l’apparition d’une dépression respiratoire et/ou d’une sédation prolongée doit être instauré, et un ajustement de la dose doit être envisagé.
Triazolam Aucune étude d’interaction n’a été conduite	Sur la base de considérations théoriques, une augmentation des concentrations du triazolam est attendue avec le tipranavir, coadministré avec le ritonavir à faible dose. Inhibition du CYP 3A4 par tipranavir/r.
Recommandations concernant la coadministration : L’utilisation concomitante d’Aptivus, coadministré avec le ritonavir à faible dose, et du triazolam est contre-indiquée en raison du risque potentiel d’événements graves et/ou menaçant le pronostic vital (cf Contre-indications).
Autres
Théophylline Aucune étude d’interaction n’a été conduite	Sur la base des données de l’étude d’interaction utilisant un cocktail de substrats de CYP où l’ASC de la caféine (substrat du CYP 1A2) a été réduite de 43 %, une diminution des concentrations de théophylline est attendue avec le tipranavir associé au ritonavir. Induction du CYP 1A2 par tipranavir/r.
Recommandations concernant la coadministration : Les concentrations plasmatiques de théophylline doivent être suivies au cours des deux premières semaines de la coadministration avec Aptivus coadministré avec le ritonavir à faible dose, et la dose de théophylline doit être augmentée si nécessaire.
Désipramine Aucune étude d’interaction n’a été conduite	Une augmentation des concentrations de désipramine est attendue lors de la coadministration avec le tipranavir, associé au ritonavir à faible dose. Inhibition du CYP 2D6 par tipranavir/r.
Recommandations concernant la coadministration : Une diminution posologique et une surveillance des concentrations de désipramine sont recommandées.
Digoxine 0,25 mg une fois par jour (IV)	Première dose de tipranavir/r : Digoxine Cmax <-> Digoxine ASC <-> Tipranavir/r à l’état d’équilibre : Digoxine Cmax V 20 % Digoxine ASC <->
Digoxine 0,25 mg une fois par jour voie orale	Première dose de tipranavir/r : Digoxine Cmax ^ 93 % Digoxine ASC ^ 91 % Inhibition transitoire de la P-gp par tipranavir/r, suivie par l’induction de la P-gp par tipranavir/r à l’état d’équilibre. Tipranavir/r à l’état d’équilibre : Digoxine Cmax V 38 % Digoxine ASC <->
Recommandations concernant la coadministration : Un suivi des concentrations plasmatiques de digoxine est recommandé jusqu’à obtention de l’état d’équilibre.
Trazodone Étude d’interaction conduite uniquement avec le ritonavir	Au cours d’une étude de pharmacocinétique conduite chez des volontaires sains, l’utilisation concomitante de ritonavir à faible dose (200 mg deux fois par jour) et d’une dose unique de trazodone a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de trazodone (ASC augmentée de 2,4 fois). Des effets indésirables (nausées, sensation vertigineuse, hypotension et syncope) ont été observés au cours de cette étude suite à la coadministration de trazodone et de ritonavir. Cependant, il n’est pas connu si l’association tipranavir associé au ritonavir pourrait entraîner une plus grande augmentation de l’exposition à la trazodone.
Recommandations concernant la coadministration : L’association doit être utilisée avec prudence, et l’administration d’une plus faible dose de trazodone doit être envisagée.
Bupropion 150 mg deux fois par jour	Bupropion Cmax V 51 % Bupropion ASC V 56 % Tipranavir <-> La réduction des concentrations plasmatiques de bupropion est probablement due à l’induction du CYP 2B6 et de l’UGT par le RTV.
Recommandations concernant la coadministration : Si l’association avec le bupropion est jugée inévitable, elle doit être réalisée sous étroite surveillance clinique de l’efficacité du bupropion, sans dépasser la dose recommandée, malgré l’induction métabolique observée.
Lopéramide 16 mg une fois par jour	Lopéramide Cmax V 61 % Lopéramide ASC V 51 % Mécanisme inconnu. Tipranavir Cmax <-> Tipranavir ASC <-> Tipranavir Cmin V 26 %
Recommandations concernant la coadministration : Une étude d’interaction pharmacodynamique réalisée chez des volontaires sains a démontré que l’administration de lopéramide et d’Aptivus, associé au ritonavir à faible dose, ne provoque aucune modification cliniquement significative de la réponse respiratoire au dioxyde de carbone. La pertinence clinique de la diminution de la concentration plasmatique du lopéramide est inconnue.
Fluticasone propionate Étude d’interaction conduite uniquement avec ritonavir	Dans une étude clinique conduite chez des sujets sains au cours de laquelle le ritonavir sous forme de capsules a été administré à la posologie de 100 mg deux fois par jour en association avec 50 µg de propionate de fluticasone par voie nasale (4 fois par jour) pendant 7 jours, les concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone ont augmenté significativement alors que les taux de cortisol endogène ont diminué d’environ 86 % (intervalle de confiance à 90 % : 82 à 89 %). Des effets plus importants sont attendus lorsque le propionate de fluticasone est inhalé. Des effets systémiques liés à la corticothérapie tels qu’un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne ont été rapportés chez des patients recevant le ritonavir associé au propionate de fluticasone inhalé ou administré par voie nasale ; ces effets pourraient également survenir avec d’autres corticostéroïdes métabolisés par le CYP450 3A comme le budésonide. Il n’est pas connu si la combinaison de tipranavir associé au ritonavir pourrait entraîner une augmentation plus importante de l’exposition au fluticasone.
Recommandations concernant la coadministration : L’administration concomitante d’Aptivus, coadministré avec le ritonavir à faible dose, et de ces glucocorticoïdes n’est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l’emporte sur le risque d’effets systémiques de la corticothérapie (cf Mises en garde et Précautions d’emploi). Dans ce cas, une réduction des doses de glucocorticoïdes accompagnée d’une surveillance étroite des effets locaux et systémiques devront être envisagées ou le passage à un glucocorticoïde qui n’est pas un substrat du CYP 3A4 (par exemple, la béclométasone) sera à prévoir. De plus, lors de l’arrêt des glucocorticoïdes, la diminution progressive de la posologie devra être réalisée sur une période plus longue. Les effets d’une exposition systémique élevée du fluticasone sur les concentrations plasmatiques de ritonavir ne sont pas encore connus.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation du tipranavir chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu. Le tipranavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel chez le foetus.

Contraception chez les hommes et les femmes :

Il existe une interaction médicamenteuse entre le tipranavir et les contraceptifs oraux. Par conséquent, une autre méthode de contraception efficace et bien tolérée doit être utilisée pendant le traitement (cf Interactions).

Allaitement :

Conformément aux recommandations, déconseillant aux femmes infectées par le VIH d’allaiter leurs nourrissons quelles que soient les circonstances, afin d’éviter tout risque de transmission postnatale du VIH, les mères doivent arrêter l’allaitement lors d’un traitement par Aptivus.

Fécondité :

Il n’existe pas de données cliniques disponibles sur la fécondité pour le tipranavir. Des études précliniques menées avec le tipranavir n’ont montré aucun effet indésirable sur la fécondité (cf Sécurité préclinique)

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aptivus, coadministré avec le ritonavir à faible dose, a été associé à des cas de toxicité hépatique significative. Dans les essais cliniques de phase III RESIST, la fréquence des élévations de transaminases a été significativement augmentée dans le bras tipranavir associé au ritonavir par rapport au bras comparateur. Une surveillance étroite est par conséquent nécessaire chez les patients traités avec Aptivus, coadministré avec le ritonavir à faible dose (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Les données actuellement disponibles sur l’utilisation d’Aptivus, coadministré avec le ritonavir à faible dose, chez les patients co-infectés par l’hépatite B ou C sont limitées. Aptivus doit être utilisé avec prudence chez les patients co-infectés par une hépatite B ou C. Aptivus ne devra être utilisé dans cette population de patients que si le bénéfice attendu l’emporte sur le risque potentiel et si la surveillance clinique et biologique est accrue.

Adultes :

Le tipranavir (sous forme de capsules molles), coadministré avec le ritonavir à faible dose, a été évalué en association avec d’autres antirétroviraux sur un total de 6308 patients adultes infectés par le VIH, au cours des études cliniques incluant des études compassionnelles. Parmi ces patients, 5219 ont reçu la dose de 500 mg/200 mg deux fois par jour. Au cours des essais cliniques, 909 adultes, dont 541 dans les essais pivots de phase III RESIST-1 et RESIST-2, ont été traités avec la dose de 500 mg/200 mg deux fois par jour pendant au moins 48 semaines.

Les effets indésirables cliniquement significatifs, quelle que soit leur intensité (grade 1-4), observés chez des patients adultes ayant reçu une dose de 500 mg de tipranavir avec 200 mg de ritonavir deux fois par jour (n = 1397), au cours de tous les essais cliniques de phases II et III, sont listés ci-après par classe-organe et fréquence conformément aux catégories suivantes : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100 à < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000 à < 1/100), rare (>= 1/10 000 à < 1/1000).

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Peu fréquent : neutropénie, anémie, thrombocytopénie.

Affections du système immunitaire :

Peu fréquent : réaction d’hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquent : hypertriglycéridémie, hyperlipidémie.
Peu fréquent : anorexie, diminution de l’appétit, perte de poids, hyperamylasémie, hypercholestérolémie, diabète, hyperglycémie.
Rare : déshydratation, amaigrissement du visage.

Affections psychiatriques :

Peu fréquent : insomnie, troubles du sommeil.

Affections du système nerveux :

Fréquent : céphalée.
Peu fréquent : hémorragie intracrânienne^*, étourdissement, neuropathie périphérique, somnolence.

^* Cet effet indésirable n’a pas été rapporté comme effet indésirable possiblement relié au traitement dans les études respectives. L’estimation de fréquence est basée sur la limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 %, calculée à partir de la totalité des patients traités, conformément à la recommandation européenne relative au RCP (3/1397, correspond à la catégorie « peu fréquent »).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Peu fréquent : dyspnée.

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent : diarrhée, nausée.
Fréquent : vomissement, flatulence, douleur abdominale, distension abdominale, selles molles, dyspepsie.
Peu fréquent : reflux gastro-oesophagien, pancréatite.
Rare : augmentation de la lipase.

Affections hépatobiliaires :

Peu fréquent : élévation des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT), hépatite cytolytique, test de la fonction hépatique anormal (ALAT, ASAT), hépatite toxique.
Rare : insuffisance hépatique (y compris d’évolution fatale), hépatite, stéatose hépatique hyperbilirubinémie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : rash.
Peu fréquent : prurit, lipohypertrophie, exanthème, lipoatrophie, lipodystrophie acquise.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Peu fréquent : myalgie, crampe musculaire.

Affection du rein et des voies urinaires :

Peu fréquent : insuffisance rénale.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Fréquent : fatigue.
Peu fréquent : pyrexie, syndrome pseudogrippal, malaise.

Description de certains effets indésirables :

Les éléments de tolérance clinique suivants (hépatotoxicité, hyperlipidémie, saignements, éruptions cutanées) ont été relevés à une fréquence plus élevée chez les patients traités par tipranavir associé au ritonavir par rapport aux patients traités dans le bras comparateur, lors des essais cliniques RESIST, ou ont été observés au cours de l’administration de tipranavir associé au ritonavir. La significativité clinique de ces observations n’a pas encore été complètement explorée.

Hépatotoxicité :

Après 48 semaines de suivi, la fréquence des anomalies au niveau des ALAT et/ou des ASAT de grade 3 ou 4 a été plus élevée chez les patients traités par tipranavir associé au ritonavir par rapport aux patients traités dans le bras comparateur (10 % et 3,4 %, respectivement). Des analyses multivariées ont montré que des taux de base d’ALAT ou d’ASAT au-dessus d’un grade 1 DAIDS et une co-infection avec une hépatite B ou C étaient des facteurs de risque de ces élévations. La plupart des patients ont pu continuer le traitement avec le tipranavir associé au ritonavir.

Hyperlipidémie :

Des élévations de triglycérides de grade 3 ou 4 sont survenues plus fréquemment dans le bras tipranavir associé au ritonavir par rapport au bras comparateur. A 48 semaines, ces taux étaient de 25,2 % chez les patients du bras tipranavir associé au ritonavir et de 15,6 % dans le bras comparateur.

Saignements :

Une tendance à un risque plus élevé de saignements a été observée chez les patients de RESIST recevant du tipranavir associé au ritonavir ; le risque relatif à 24 semaines était de 1,98 (95 % IC = 1,03 ; 3,80). A 48 semaines, le risque relatif a diminué à 1,27 (95 % IC = 0,76 ; 2,12). Il n’y a eu aucun signe d’événements hémorragiques et aucune différence au niveau des paramètres de la coagulation entre les groupes de traitement. Une évaluation plus approfondie est en cours sur la pertinence de ces données.
Des hémorragies intracrâniennes (HIC) fatales et non fatales ont été rapportées chez des patients recevant du tipranavir ; parmi ces patients, nombreux étaient ceux ayant des antécédents médicaux ou recevant simultanément d’autres traitements pouvant être à l’origine de l’HIC ou pouvant y avoir contribué. Cependant, dans certains cas, le rôle du tipranavir ne peut être exclu. Aucune anomalie hématologique ou des paramètres de la coagulation n’a été observée en général chez les patients traités par Aptivus, ni avant la survenue d’une HIC. Par conséquent, la surveillance, en routine, des paramètres de la coagulation, n’est actuellement pas indiquée chez les patients sous Aptivus.
Un risque accru d’HIC a déjà été observé chez des patients à un stade avancé de l’infection par le VIH-1/sida, patients comparables à ceux traités par Aptivus dans ces essais cliniques.

Éruptions cutanées :

Une étude d’interaction entre le tipranavir, coadministré avec le ritonavir à faible dose, et l’éthinylestradiol/noréthindrone conduite chez les femmes, a montré une fréquence élevée d’éruptions cutanées non graves. Dans les essais cliniques RESIST, le risque d’éruption cutanée a été similaire entre les bras tipranavir associé au ritonavir et comparateur (16,3 % versus 12,5 %, respectivement ; cf Mises en garde et Précautions d’emploi). Aucun cas de syndrome de Stevens-Johnson, ni de syndrome de Lyell n’a été rapporté dans le programme de développement clinique du tipranavir.

Anomalies biologiques :: Les fréquences des anomalies biologiques cliniquement prononcées (grade 3 ou 4), rapportées chez au moins 2 % des patients dans les bras tipranavir associé au ritonavir, au cours des essais cliniques de phase III (RESIST-1 et RESIST-2) après 48 semaines, correspondaient à une augmentation des ASAT (6,1 %), des ALAT (9,7 %), de l’amylase (6,0 %), du cholestérol (4,2 %), des triglycérides (24,9 %), et une diminution du nombre de globules blancs (5,7 %).; Les traitements par association d’antirétroviraux tels que les traitements contenant un inhibiteur de protéase, sont associés, chez certains patients, à une redistribution de la masse grasse corporelle, incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétrocervical (bosse de bison). Les inhibiteurs de protéase sont également associés à des anomalies métaboliques telles qu’hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l’insuline et hyperglycémie.; Une augmentation des taux de CPK, des myalgies, des myosites et, rarement, une rhabdomyolyse, ont été rapportés avec les inhibiteurs de protéase, en particulier lors de l’association avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.; Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître (cf Mises en garde et Précautions d’emploi). Une réactivation des virus de l’herpès et du zona a été observée au cours des essais RESIST.; Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Population pédiatrique :

Dans une étude clinique de recherche de doses, en ouvert, portant sur le tipranavir plus ritonavir (étude 1182.14), 28 enfants âgés de 12 ans et plus ont reçu Aptivus capsules, et 62 enfants âgés de moins de 12 ans ont reçu Aptivus solution buvable. D’une manière générale, les effets indésirables ont été similaires à ceux observés chez l’adulte, à l’exception des vomissements, des éruptions cutanées et de la pyrexie qui ont été rapportés plus fréquemment chez l’enfant que chez l’adulte. Les effets indésirables modérés ou sévères le plus fréquemment rapportés dans les analyses à 48 semaines sont présentés ci-dessous.

Effets indésirables modérés ou sévères rapportés le plus fréquemment chez les patients pédiatriques âgés de 12 à 18 ans ayant reçu Aptivus capsules (rapportés chez au moins 2 enfants, étude 1182.14, analyses à 48 semaines, Full Analysis Set) :
Nombre total de patients traités (N)	28
Événements [N(%)] :
– Vomissements/haut-le-coeur	3 (10,7)
– Nausées	2 (7,1)
– Douleur abdominale^*	2 (7,1)
– Éruption cutanée^**	3 (10,7)
– Insomnie	2 (7,1)
– Augmentation des ALAT	4 (14,3)

^* Comprend douleur abdominale (N = 1) et dyspepsie (N = 1).

^** Le terme éruption cutanée comprend un ou plusieurs des termes préférentiels suivants : éruption cutanée, éruption médicamenteuse, éruption maculeuse, éruption papuleuse, érythème, éruption maculopapuleuse, éruption prurigineuse et urticaire.

Effets indésirables modérés ou sévères rapportés le plus fréquemment chez les patients pédiatriques âgés de 2 à < 12 ans ayant reçu Aptivus solution buvable (rapportés chez au moins 2 enfants, étude 1182.14, analyses à 48 semaines, Full Analysis Set) :
Nombre total de patients traités (N)	62
Événements [N(%)] :
– Diarrhée	4 (6,5)
– Vomissements	3 (4,8)
– Nausées	3 (4,8)
– Douleur abdominale^*	3 (4,8)
– Pyrexie	4 (6,5)
– Éruption cutanée^**	4 (6,5)
– Augmentation de la gamma-glutamyltransférase	4 (6,5)
– Augmentation des ALAT	2 (3,2)
– Anémie	2 (3,2)

^* Comprend douleurs abdominales (N = 1)), la dysphagie (N = 1) et la gêne épigastrique (N = 1).

SURDOSAGE

L’expérience de surdosage chez l’homme avec le tipranavir est très limitée. Aucun signe ou symptôme spécifique de surdosage n’est connu. D’une manière générale, le surdosage pourrait se traduire par une augmentation de la fréquence ou de la sévérité des effets indésirables.

Il n’y a pas d’antidote connu au tipranavir en cas de surdosage. Le traitement du surdosage doit comporter des mesures générales de surveillance, telles qu’une surveillance des signes vitaux et de l’état clinique du patient. Si cela est indiqué, l’élimination du tipranavir non absorbé doit être obtenu par vomissement ou lavage gastrique. L’administration de charbon activé peut également être utilisée afin d’aider à l’élimination de la substance non absorbée. Le tipranavir étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable que la dialyse soit efficace pour une élimination significative de ce médicament.

PHARMACODYNAMIE

Groupe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, antiprotéase, code ATC : J05AE09.

Mécanisme d’action :: Le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1) code pour une aspartyl protéase essentielle pour le clivage et la maturation du précurseur des protéines virales. Le tipranavir est un inhibiteur non peptidique de la protéase du VIH-1, qui inhibe la réplication virale en empêchant la maturation des particules virales.

Activité antivirale in vitro :: Le tipranavir inhibe la réplication des souches de laboratoire de VIH-1 et des isolats cliniques dans les modèles aigus d’infection des lymphocytes T, avec des concentrations efficaces à 50 % (CE₅₀) et à 90 % (CE₉₀) comprises entre 0,03 – 0,07 µM (18 à 42 ng/ml) et 0,07 – 0,18 µM (42 à 108 ng/ml), respectivement. Le tipranavir a démontré une activité antivirale in vitro contre un large panel d’isolats du VIH-1 du groupe M sous type non-B (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF). Les isolats du groupe O et du VIH-2 ont, in vitro, une sensibilité réduite au tipranavir, avec des CE₅₀ comprises entre 0,164-1 µM et 0,233-0,522 µM, respectivement. Les études de liaison aux protéines ont montré une diminution de l’activité antivirale du tipranavir, d’un facteur de 3,75 en moyenne, en présence de sérum humain.

Résistance :: L’apparition de résistance in vitro au tipranavir est un phénomène lent et complexe. En particulier, lors d’une étude de résistance in vitro, un isolat du VIH-1 ayant une résistance au tipranavir multipliée par un facteur 87 a été sélectionné au bout de 9 mois et présentait 10 mutations au niveau de la protéase (L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L et I84V), ainsi qu’une mutation au niveau du site de clivage de la polyprotéine gag CA/P2. Des études de génétique inverse ont montré que la présence d’au moins 6 mutations du gène de la protéase (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V) était nécessaire pour conférer une résistance au tipranavir multipliée par un facteur > 10, alors qu’un génotype présentant la totalité des 10 mutations conférait une résistance au tipranavir multipliée par un facteur 69. In vitro, il existe une corrélation inverse entre le degré de résistance au tipranavir et la capacité de réplication des virus. Des virus recombinants, montrant une résistance au tipranavir multipliée par un facteur >= 3, ont un taux de réplication inférieur à 1 % par rapport à celui détecté dans les mêmes conditions, chez le VIH-1 de type sauvage. L’émergence in vitro de virus résistants au tipranavir, à partir du VIH-1 de type sauvage, a montré une diminution de la sensibilité aux inhibiteurs de protéase suivants, l’amprénavir, l’atazanavir, l’indinavir, le lopinavir, le nelfinavir et le ritonavir, la sensibilité au saquinavir étant maintenue.; Une série d’analyses de régression multivariée regroupant toutes les études cliniques, portant sur les génotypes déterminés à l’inclusion et au cours du traitement, a montré que 16 acides aminés ont été associés à la diminution de la sensibilité au tipranavir et/ou à une diminution de la réponse virologique au bout de 48 semaines : 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D et 84V. Les isolats cliniques ayant une sensibilité au tipranavir diminuée d’un facteur >= 10, présentaient des mutations associées au tipranavir au nombre de 8 ou plus. Lors des essais cliniques de phase II et de phase III, les génotypes obtenus en cours de traitement chez 276 patients ont démontré que les principales mutations émergentes sous tipranavir sont L33F/I/V, V82T/L et I84V. L’association de ces trois mutations est généralement nécessaire pour une réduction de la sensibilité. Les mutations en position 82 surviennent selon deux mécanismes : l’un par la mutation 82A préexistante qui sélectionne la mutation 82T et l’autre par un virus de type sauvage présentant la mutation 82V qui sélectionne la mutation 82L.

Résistance croisée :: Le tipranavir maintient une activité antivirale significative (résistance 4 fois plus basse) sur la majorité des isolats cliniques du VIH-1, ayant montré après traitement une diminution de la sensibilité aux inhibiteurs de protéase actuellement disponibles, l’amprénavir, l’atazanavir, l’indinavir, le lopinavir, le ritonavir, le nelfinavir et le saquinavir. Chez les virus provenant de patients lourdement prétraités et ayant reçu de nombreux inhibiteurs de protéase peptidiques, il est peu fréquent (moins de 2,5 % des isolats testés) d’observer une augmentation de la résistance au tipranavir d’un facteur supérieur à 10.

Données de pharmacodynamie clinique :

Les données cliniques suivantes sont issues des analyses à 48 semaines des essais cliniques en cours (RESIST-1 et RESIST-2), mesurant les effets sur le taux plasmatique d’ARN du VIH et le taux de CD4. RESIST-1 et RESIST-2 sont des essais en cours, randomisés, ouverts, multicentriques, conduits chez des patients VIH positifs prétraités par les trois classes d’antirétroviraux. Ces études évaluent le traitement par 500 mg de tipranavir, coadministré avec le ritonavir à faible dose (200 mg, deux fois par jour), en association avec un traitement de base optimisé (TBO) individuellement et défini pour chaque patient sur la base des tests de résistance génotypique et des antécédents du patient. Le traitement comparateur comportait un IP boosté par le ritonavir (également défini individuellement) en association avec le TBO. L’inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir était sélectionné parmi le saquinavir, l’amprénavir, l’indinavir ou le lopinavir/ritonavir. Tous les patients avaient reçu au préalable au moins deux traitements antirétroviraux contenant un IP et étaient en échec d’un traitement contenant un IP au moment de l’entrée dans l’étude. A l’inclusion, au moins une mutation primaire au niveau du gène de la protéase parmi les mutations 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V ou 90M devait être présente, et pas plus de deux mutations au niveau des codons 33, 82, 84 ou 90.

Après la 8^e semaine, les patients du bras comparateur présentant une réponse virologique initiale insuffisante, critère défini par le protocole, avaient la possibilité d’arrêter le traitement et de changer pour tipranavir associé au ritonavir dans une étude de suivi à long terme.

Les 1483 patients inclus dans l’analyse primaire avaient une moyenne d’âge de 43 ans (intervalle : 17 à 80 ans), étaient des hommes à 86 %, étaient blancs à 75 %, noirs à 13 % et asiatiques à 1 %. Dans les bras Aptivus et comparateurs, les taux médians de CD4 à l’inclusion étaient de 158 cellules/mm³ et de 166 cellules/mm³, respectivement (intervalles : 1-1893 et 1-1184 cellules/mm³), les taux plasmatiques médians d’ARN du VIH-1 à l’inclusion étaient de 4,79 log₁₀ copies/ml et de 4,80 log₁₀ copies/ml, respectivement (intervalles : 2,34 – 6,52 et 2,01 – 6,76 log₁₀ copies/ml).

Auparavant, les patients avaient été traités en médiane par 6 INTI, 1 INNTI et 4 IP. Dans les 2 études, un total de 67 % de virus des patients étaient résistants et 22 % étaient potentiellement résistants à l’IP comparateur présélectionné. Au total, 10 % des patients avaient été préalablement traités par enfuvirtide. A l’inclusion, les patients présentaient des isolats du VIH-1 avec une médiane de 16 mutations sur le gène de la protéase, et une médiane de 3 mutations primaires du gène de la protéase parmi D30N, L33F/I, V46I/L, G48V, I50V, V82A/F/T/L, I84V et L90M. Concernant les mutations au niveau des codons 33, 82, 84 et 90, environ 4 % des patients ne présentaient aucune de ces mutations, 24 % avaient des mutations au niveau des codons 82 (moins de 1 % avaient la mutation V82L) et 90, 18 % avaient des mutations au niveau des codons 84 et 90 et 53 % avaient au moins une mutation clé au niveau du codon 90. Un patient dans le bras tipranavir présentait les 4 mutations. De plus, la majorité des participants avaient des mutations associées à la résistance aux INTI et aux INNTI. La sensibilité phénotypique à l’inclusion a été évaluée par des prélèvements à l’inclusion chez 454 patients. Il y avait une diminution moyenne de la sensibilité des virus par rapport au virus sauvage d’un facteur 2 pour le tipranavir, d’un facteur 12 pour l’amprénavir, d’un facteur 55 pour l’atazanavir, d’un facteur 41 pour l’indinavir, d’un facteur 87 pour le lopinavir, d’un facteur 41 pour le nelfinavir, d’un facteur 195 pour le ritonavir et d’un facteur 20 pour le saquinavir.

A 48 semaines, le critère de réponse combinée au traitement (critère composite défini par le pourcentage de patients présentant une diminution confirmée >= 1 log de l’ARN du VIH-1 par rapport à l’inclusion et sans manifestation d’échec au traitement) pour les 2 études était de 34 % dans le bras tipranavir associé au ritonavir et de 15 % dans le bras comparateur. La réponse au traitement est présentée dans le tableau ci-dessous pour l’ensemble de la population (selon l’utilisation d’enfuvirtide ou non), et est détaillée par strate d’IP pour le sous-groupe de patients ayant génotypiquement des souches résistantes.

Réponse au traitement^* à 48 semaines (résultats compilés des essais RESIST-1 et RESIST-2 chez les patients prétraités) :
Essai RESIST	Tipranavir/RTV		IPC/RTV^**		Valeur du p
Essai RESIST	n (%)	N	n (%)	N	Valeur du p
Population totale
– FAS	255 (34,2)	746	114 (15,5)	737	< 0,0001
– PP	171 (37,7)	454	74 (17,1)	432	< 0,0001
avec ENF (FAS)	85 (50,0)	170	28 (20,7)	135	< 0,0001
sans ENF (FAS)	170 (29,5)	576	86 (14,3)	602	< 0,0001
Génotypiquement résistant
LPV/rtv
– FAS	66 (28,9)	228	23 (9,5)	242	< 0,0001
– PP	47 (32,2)	146	13 (9,1)	143	< 0,0001
APV/rtv
– FAS	50 (33,3)	150	22 (14,9)	148	< 0,0001
– PP	38 (39,2)	97	17 (18,3)	93	0,0010
SQV/rtv
– FAS	22 (30,6)	72	5 (7,0)	71	< 0,0001
– PP	11 (28,2)	39	2 (5,7)	35	0,0650
IDV/rtv
– FAS	6 (46,2)	13	1 (5,3)	19	0,0026
– PP	3 (50,0)	6	1 (7,1)	14	0,0650

ENF : Enfuvirtide ; FAS : Full Analysis Set ; PP : Per Protocol ; APV/rtv : Amprénavir/ritonavir ; IDV/rtv : Indinavir/ritonavir ; LPV/rtv : Lopinavir/ritonavir ; SQV/rtv : Saquinavir/ritonavir.

^* Critère composite défini comme les patients présentant une diminution confirmée >= 1 log de l’ARN du VIH-1 par rapport à l’inclusion, et sans manifestation d’échec au traitement.

^** Comparateur IP/RTV : LPV/r 400 mg/100 mg deux fois/jour (n = 358), IDV/r 800 mg/100 mg deux fois/jour (n = 23), SQV/r 1000 mg/100 mg deux fois/jour ou 800 mg/200 mg deux fois/jour (n = 162), APV/r 600 mg/100 mg deux fois/jour (n = 194).

A 48 semaines, le délai médian combiné d’échec au traitement pour les deux études était de 115 jours dans le bras tipranavir associé au ritonavir et de 0 jours dans le bras comparateur (aucune réponse au traitement était associée au jour 0).

Après 48 semaines de traitement, le pourcentage de patients ayant un ARN du VIH-1 < 400 copies/ml était respectivement de 30 % et de 14 % dans le bras tipranavir associé au ritonavir par rapport au bras comparateur IP/ritonavir, et le pourcentage de patients ayant un ARN du VIH-1 < 50 copies/ml était respectivement de 23 % et de 10 %. Parmi tous les patients randomisés et traités, la variation médiane de l’ARN du VIH-1 entre l’inclusion et la dernière valeur mesurée jusqu’à la 48^e semaine, était de – 0,64 log₁₀ copies/ml chez les patients recevant tipranavir associé au ritonavir versus – 0,22 log₁₀ copies/ml dans le bras comparateur IP/ritonavir.

Parmi tous les patients randomisés et traités, la variation médiane du taux de CD4+ entre l’inclusion et la dernière valeur mesurée jusqu’à la 48^e semaine était de + 23 cellules/mm³ chez les patients recevant du tipranavir associé au ritonavir (n = 740) versus + 4 cellules/mm³ dans le bras comparateur IP/ritonavir (n = 727).

La supériorité du tipranavir, coadministré avec le ritonavir à faible dose, par rapport au bras comparateur inhibiteur de la protéase/ritonavir était observée pour tous les paramètres d’efficacité à 48 semaines. Chez les patients porteurs de souches virales sensibles aux inhibiteurs de protéase du bras comparateur, il n’a pas été montré que le tipranavir était supérieur à ces inhibiteurs de protéase boostés par le ritonavir. Les données de RESIST ont également démontré que la réponse à 48 semaines au traitement par tipranavir, coadministré avec le ritonavir à faible dose, était meilleure lorsque le traitement de base comportait un antirétroviral pour lequel le virus était génotypiquement sensible (par exemple enfuvirtide).

A ce jour, il n’y a pas de résultats provenant d’études contrôlées évaluant l’effet du tipranavir sur la progression clinique du VIH.

Population pédiatrique :

Les patients pédiatriques infectés par le VIH, âgés de 2 à 18 ans, ont été étudiés dans une étude clinique, randomisée, en ouvert, multicentrique (essai 1182.14). Les patients devaient présenter une charge virale initiale d’ARN du VIH-1 d’au moins 1500 copies/ml ; ils ont été stratifiés par âge (2 à < 6 ans, 6 à < 12 ans et 12 à 18 ans) et randomisés pour recevoir l’un des deux schémas posologiques de tipranavir associé au ritonavir suivants : dose de 375 mg par m²/150 mg par m², ou dose de 290 mg par m²/115 mg par m², plus un traitement de fond constitué d’au moins deux antirétroviraux n’appartenant pas à la famille des inhibiteurs de protéase, optimisé par la réalisation initiale d’un test de résistance génotypique. Tous les patients ont reçu initialement Aptivus solution buvable. Les patients qui étaient âgés de 12 ans et plus et qui recevaient la dose maximale de 500 mg/200 mg deux fois par jour pouvaient ensuite changer pour Aptivus capsules au jour 28 de l’étude. L’étude a évalué les propriétés pharmacocinétiques, la sécurité d’emploi et la tolérance, ainsi que les réponses virologiques et immunologiques pendant les 48 semaines.

Capsules : il n’y a pas de données disponibles sur l’efficacité et la sécurité d’emploi d’Aptivus capsules chez les enfants âgés de moins de 12 ans.

Solution buvable : les données cliniques disponibles ne sont pas en faveur d’une utilisation d’Aptivus solution buvable chez les adolescents ou les adultes. En comparaison avec les capsules, l’exposition au tipranavir est plus élevée lors de l’administration de la même dose de solution buvable (cf Pharmacocinétique). De plus, la solution buvable a une teneur élevée en vitamine E. Pour ces raisons, le risque d’effets indésirables (type, fréquence et/ou sévérité) peut être plus élevé qu’avec la forme capsule. Cependant, chez les patients âgés de moins de 12 ans, la solution buvable est la seule option disponible pour le traitement par tipranavir.

Aptivus capsules et solution buvable n’étant pas bioéquivalents, les résultats obtenus avec la solution buvable ne peuvent être extrapolés aux capsules (cf Pharmacocinétique également). De plus, chez les patients ayant une surface corporelle inférieure à 1,33 m², un ajustement approprié de la dose ne peut pas être effectué avec la forme capsule. Ces éléments conduisent à la conclusion que pour Aptivus solution buvable, les bénéfices dépassent les risques uniquement chez les enfants âgés de 2 à 12 ans et sans autre alternative thérapeutique (cf Indications).

Les caractéristiques initiales et les principaux résultats d’efficacité à 48 semaines concernant les patients pédiatriques recevant Aptivus capsules ou Aptivus solution buvable sont présentés dans les tableaux ci-dessous.

Les données relatives aux 29 patients ayant changé pour les capsules au cours des 48 premières semaines sont présentées. Compte tenu des limites du schéma de l’étude (notamment, changement non randomisé autorisé sur décision du patient/du clinicien), toute comparaison entre les patients ayant reçu la forme capsule et ceux ayant reçu la solution buvable n’est pas significative.

Caractéristiques initiales des patients âgés de 12 à 18 ans ayant reçu la forme capsule :
Paramètre		Valeur
Nombre de patients		29
Âge médian (ans)		15,1
Sexe	% hommes	48,3 %
Race	% blancs	69,0 %
	% noirs	31,0 %
	% asiatiques	0,0 %
Charge virale initiale de l’ARN du VIH-1 (log₁₀ copies/ml)	Médiane (Min-Max)	4,6 (3,0-6,8)
Charge virale initiale de l’ARN du VIH-1 (log₁₀ copies/ml)	% avec charge virale > 100 000 copies/ml	27,6 %
Numération initiale des CD4+ (cellules/mm³)	Médiane (Min-Max)	330 (12-593)
Numération initiale des CD4+ (cellules/mm³)	% <= 200	27,6 %
Pourcentage initial de cellules CD4+	Médiane (Min-Max)	18,5 % (3,1 %-37,4 %)
ADI^* antérieure	% avec catégorie C	29,2 %
Antécédents thérapeutiques	% déjà traités par un ARV	96,6 %
	Nombre médian d’INTI antérieurs	5
	Nombre médian d’INNTI antérieurs	1
	Nombre médian d’IP antérieurs	3

Caractéristiques initiales des patients âgés de 2 à < 12 ans traités par Aptivus solution buvable :
Paramètre		Valeur
Nombre de patients		62
Âge médian (ans)		8,1
Sexe	% hommes	59,7 %
Race	% blancs	71,0 %
	% noirs	25,8 %
	% asiatiques	3,2 %
Charge virale initiale de l’ARN du VIH-1 (log₁₀ copies/ml)	Médiane (Min-Max)	4,8 (3,3-6,0)
Charge virale initiale de l’ARN du VIH-1 (log₁₀ copies/ml)	% avec charge virale > 100 000 copies/ml	37,1 %
Numération initiale des CD4+ (lymphocytes/mm³)	Médiane (Min-Max)	600 (24-2578)
Numération initiale des CD4+ (lymphocytes/mm³)	% <= 200	15,5 %
Pourcentage initial de cellules CD4+	Médiane (Min-Max)	21,9 % (1,5 %-44,0 %)
ADI^* antérieure	% avec catégorie C	48,4 %
Antécédents thérapeutiques	% déjà traités par un ARV	96,8 %
	Nombre médian d’INTI antérieurs	4
	Nombre médian d’INNTI antérieurs	1
	Nombre médian d’IP antérieurs	1

^* AIDS defining illness (pathologie définissant le SIDA)

Résultats principaux d’efficacité à 48 semaines chez les patients âgés de 12 à 18 ans ayant reçu la forme capsule :
Critère d’évaluation	Résultat
Nombre de patients	29
Critère d’efficacité principal : % avec charge virale < 400	31,0 %
Changement médian par rapport aux valeurs initiales du log₁₀ ARN VIH-1 (copies/ml)	– 0,79
Changement médian par rapport aux valeurs initiales de la numération des lymphocytes CD4+ (cellules/mm³)	39
Changement médian par rapport aux valeurs initiales du % de lymphocytes CD4+	3 %

Résultats principaux d’efficacité à 48 semaines chez les patients âgés de 2 à < 12 ans ayant reçu Aptivus solution buvable :
Critère d’évaluation	Résultat
Nombre de patients	62
Critère d’efficacité principal : % avec charge virale < 400	50,0 %
Changement médian par rapport à la valeur initiale du log₁₀ d’ARN VIH-1 (copies/ml)	– 2,06
Changement médian par rapport à la valeur initiale de la numération des lymphocytes CD4+ (lymphocytes/mm³)	167
Changement médian par rapport à la valeur initiale du % de lymphocytes CD4+	5 %

Analyses de la résistance au tipranavir chez les patients prétraités :

Les taux de réponse au tipranavir associé au ritonavir dans les essais RESIST ont été évalués en fonction du génotype et du phénotype pour le tipranavir à l’inclusion. Les relations entre la sensibilité phénotypique au tipranavir à l’inclusion, les mutations primaires aux IP, les mutations de la protéase aux codons 33, 82, 84 et 90, les mutations associées à la résistance au tipranavir, et la réponse au traitement par tipranavir associé au ritonavir ont été évaluées.

Il est à noter que les patients des essais RESIST avaient à l’inclusion un profil de mutation spécifique, comportant au moins une mutation primaire au niveau du gène de la protéase parmi les codons 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V ou 90M, et pas plus de deux mutations aux codons 33, 82, 84 ou 90.

Les observations suivantes ont été faites :

Mutations primaires aux IP :
Des analyses ont été conduites pour évaluer la réponse virologique en fonction du nombre de mutations primaires aux IP (tout changement au niveau des codons de la protéase 30, 32, 36, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 82, 84, 88 et 90) présentes à l’inclusion. Les taux de réponse étaient supérieurs dans le bras tipranavir associé au ritonavir par rapport au bras comparateur IP/ritonavir que les patients initient ou pas de l’enfuvirtide. Cependant, certains des patients qui n’ont pas initié un traitement par l’enfuvirtide ont commencé à avoir une perte d’efficacité antivirale entre la semaine 4 et la semaine 8.
Mutations de la protéase aux codons 33, 82, 84 et 90 :
Une diminution de la réponse virologique a été observée chez les patients dont les souches virales comportaient deux mutations ou plus au niveau des codons 33, 82, 84 ou 90 de la protéase du VIH, et qui n’avaient pas initié un traitement par enfuvirtide.
Mutations associées à la résistance au tipranavir :
La réponse virologique au traitement par tipranavir associé au ritonavir a été évaluée à l’aide d’un score de mutation associé au tipranavir basé sur le génotype à l’inclusion des patients des essais RESIST-1 et RESIST-2. Ce score (incluant les 16 acides aminés ayant été associés à une réduction de la sensibilité au tipranavir et/ou à une réduction de la réponse en terme de charge virale : 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D et 84V) a été appliqué aux séquences de la protéase virale à l’inclusion. Une corrélation entre le score de mutation au tipranavir et la réponse au traitement par tipranavir associé au ritonavir à la 48^e semaine a été établie.
Ce score a été déterminé à partir des patients sélectionnés dans les essais RESIST qui présentaient des critères d’inclusion spécifiques au niveau des mutations ; de ce fait, une extrapolation à une plus large population requiert des précautions.

A la 48^e semaine, un pourcentage plus élevé de patients recevant du tipranavir associé au ritonavir a obtenu une réponse au traitement par rapport au comparateur inhibiteur de la protéase/ritonavir, pour presque toutes les combinaisons possibles de mutations de résistance génotypique (voir le tableau ci-dessous).

Proportion de patients obtenant une réponse au traitement à la 48^e semaine (diminution confirmée de la charge virale >= 1 log₁₀ copies/ml par rapport à l’inclusion), en fonction du score de mutation au tipranavir à l’inclusion et de l’utilisation d’enfuvirtide chez les patients de RESIST.
	Initiation d’ENF	Pas d’initiation d’ENF^*
Score de mutation au TPV^**	TPV/r	TPV/r
0,1	73 %	53 %
2	61 %	33 %
3	75 %	27 %
4	59 %	23 %
>= 5	47 %	13 %
Tous les patients	61 %	29 %

ENF = Enfuvirtide ; TPV/r = Tipranavir avec ritonavir. ^* Inclus les patients qui n’ont pas reçu d’ENF et ceux qui étaient préalablement traités par ENF et l’ont continué.

^**

Mutations sur la protéase du VIH aux positions L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D ou I84V.

Diminution moyenne de la charge virale à la 48^e semaine par rapport à l’inclusion, en fonction du score de mutation au tipranavir à l’inclusion et de l’utilisation d’enfuvirtide chez les patients de RESIST.
	Initiation d’ENF	Pas d’initiation d’ENF^*
Score de mutation au TPV^**	TPV/r	TPV/r
0, 1	– 2,3	– 1,6
2	– 2,1	– 1,1
3	– 2,4	– 0,9
4	– 1,7	– 0,8
>= 5	– 1,9	– 0,6
Tous les patients	– 2,0	– 1,0

Inclus les patients qui n’ont pas reçu d’ENF et ceux qui étaient préalablement traités par ENF et l’ont continué.

^**

Mutations sur la protéase du VIH aux positions L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D ou I84V.

Résistance phénotypique au tipranavir :
La réduction de la sensibilité phénotypique au tipranavir des isolats est corrélée à la diminution de la réponse virologique. Les isolats avec un score phénotypique compris entre > 0 et 3 sont considérés comme sensibles ; les isolats avec un score compris entre > 3 et 10 ont une sensibilité diminuée ; les isolats avec un score > 10 sont résistants.

Les conclusions concernant la pertinence de mutations ou de profils de mutation particuliers sont susceptibles de modifications sur la base de données additionnelles ; il est recommandé de toujours consulter les systèmes d’interprétation actualisés lors de l’analyse des résultats des tests de résistance.

PHARMACOCINÉTIQUE

Afin d’obtenir des concentrations plasmatiques efficaces de tipranavir et un traitement quotidien en deux prises par jour, la coadministration de tipranavir avec le ritonavir à faible dose deux fois par jour est indispensable (cf Posologie et Mode d’administration). Le ritonavir agit par inhibition de l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 hépatique, de la pompe d’efflux P-glycoprotéine (P-gp) intestinale et peut-être également de l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 intestinal. Comme il a été démontré lors d’une étude d’escalade de doses conduite chez 113 volontaires sains hommes et femmes VIH-négatifs, le ritonavir augmente l’ASC_0-12h, la Cmax et la Cmin et diminue la clairance du tipranavir. La dose de 500 mg de tipranavir, coadministrée avec le ritonavir à faible dose (200 mg ; deux fois/jour), a été associé à une augmentation de 29 fois la moyenne géométrique des taux plasmatiques résiduels matinaux moyens à l’état d’équilibre, par rapport au tipranavir 500 mg 2 fois par jour, sans le ritonavir.

Absorption :: L’absorption du tipranavir chez l’homme est limitée bien qu’elle n’ait pas encore été quantifiée de façon absolue. Le tipranavir est un substrat de la P-gp, un faible inhibiteur de la P-gp et semble être également un puissant inducteur de la P-gp. Des données suggèrent que, bien que le ritonavir soit un inhibiteur de la P-gp, l’effet résultant d’Aptivus, coadministré avec le ritonavir à faible dose, à la dose de traitement proposée à l’état d’équilibre, est l’induction de la P-gp. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 1 à 5 heures après l’administration de la dose, selon la posologie utilisée. Avec des doses répétées, les concentrations plasmatiques du tipranavir sont inférieures à celles prédites par les données obtenues lors d’une administration unique, probablement en raison de l’induction des enzymes hépatiques. L’état d’équilibre est atteint chez la plupart des sujets après 7 jours de traitement. La pharmacocinétique du tipranavir, coadministré avec du ritonavir à faible dose, est linéaire à l’état d’équilibre.; L’administration concomitante de 500 mg d’Aptivus capsules deux fois par jour et de 200 mg de ritonavir 2 fois par jour pendant 2 à 4 semaines, sans restriction alimentaire, a entraîné une concentration plasmatique maximale de tipranavir (Cmax) moyenne de 94,8 µM ± 22,8 chez les femmes (n = 14) et de 77,6 µM ± 16,6 chez les hommes (n = 106), apparaissant environ 3 heures après l’administration. La concentration plasmatique résiduelle moyenne à l’état d’équilibre avant la prise du matin était de 41,6 µM ± 24,3 chez les femmes et de 35,6 µM ± 16,7 chez les hommes. L’ASC du tipranavir après un intervalle de 12 heures suivant l’administration a été en moyenne de 851 µM × h ± 309 (CL = 1,15 l/h) chez les femmes, et de 710 µM × h ± 207 (CL = 1,27 l/h) chez les hommes. La demi-vie moyenne a été de 5,5 heures (chez les femmes) ou 6,0 heures (chez les hommes).

Effets de la nourriture sur l’absorption orale :: La nourriture améliore la tolérance du tipranavir associé au ritonavir. Par conséquent, Aptivus, coadministré avec le ritonavir à faible dose, doit être administré en présence de nourriture.; L’absorption du tipranavir, coadministré avec le ritonavir à faible dose, est diminuée en présence d’antiacides (cf Interactions).

Distribution :: Le tipranavir est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99,9 %). D’après les prélèvements cliniques obtenus chez des volontaires sains et des patients VIH-1-positifs ayant reçu le tipranavir sans le ritonavir, la fraction plasmatique moyenne de tipranavir non lié a été comparable dans les deux populations (volontaires sains : 0,015 % ± 0,006 ; sujets VIH-positifs : 0,019 % ± 0,076). Les concentrations plasmatiques totales de tipranavir de ces échantillons étaient comprises entre 9 et 82 µM. La fraction non liée de tipranavir semblait indépendante de la concentration totale du médicament dans cette zone de concentrations.; Aucune étude n’a été effectuée chez l’homme pour déterminer la distribution du tipranavir dans le LCR ou le sperme.

Biotransformation :: Les études de métabolisme in vitro effectuées sur des microsomes hépatiques humains ont indiqué que l’isoenzyme CYP3A4 constitue l’isoforme CYP prédominante impliquée dans le métabolisme du tipranavir.; La clairance orale du tipranavir a diminué après l’addition de ritonavir, ce qui peut correspondre à une diminution de la clairance de premier passage de la substance au niveau gastro-intestinal et/ou hépatique.; En présence de ritonavir à faible dose, le métabolisme du tipranavir est minime. Lors d’une étude clinique menée avec du tipranavir marqué au ¹⁴C (500 mg de ¹⁴C-tipranavir avec 200 mg de ritonavir, deux fois par jour), le tipranavir inchangé a été prédominant et a représenté 98,4 % ou plus de la radioactivité plasmatique circulante totale 3, 8 ou 12 heures après l’administration. Seuls quelques métabolites ont été retrouvés dans le plasma, tous à l’état de traces (<= 0,2 % de la radioactivité plasmatique). Le tipranavir non métabolisé a également constitué la majorité de la radioactivité retrouvée dans les fèces (79,9 % de la radioactivité fécale). Dans les fèces, le métabolite fécal le plus abondant, correspondant à 4,9 % de la radioactivité retrouvée dans les selles (soit 3,2 % de la dose administrée), était un métabolite hydroxylé du tipranavir. Dans l’urine, le tipranavir inchangé n’a été retrouvé qu’à l’état de traces (0,5 % de la radioactivité urinaire). Le métabolite urinaire le plus abondant, correspondant à 11 % de la radioactivité retrouvée dans l’urine (soit 0,5 % de la dose administrée) était un glucuroconjugué du tipranavir.

Élimination :: L’administration du tipranavir marqué au ¹⁴C chez des sujets (n = 8) ayant reçu l’association 500 mg de tipranavir avec 200 mg de ritonavir deux fois par jour à l’état d’équilibre, a démontré que la majorité de la radioactivité (médiane 82,3 %) se retrouvait au niveau des fèces, alors que seulement une médiane de 4,4 % de la dose radioactive était retrouvée dans l’urine. De plus, la majeure partie de la radioactivité (56 %) était excrétée entre 24 et 96 heures après l’administration. La demi-vie moyenne d’élimination efficace de l’association tipranavir avec ritonavir (500 mg/200 mg deux fois par jour avec un repas léger) chez des volontaires sains (n = 67) et des patients adultes infectés par le VIH (n = 120) a été approximativement de 4,8 et 6,0 heures respectivement, à l’état d’équilibre.

Populations particulières :: Bien que les données actuellement disponibles soient limitées pour permettre une analyse définitive à ce stade, elles suggèrent que le profil pharmacocinétique est inchangé chez les personnes âgées et est comparable entre les races. Par opposition, l’évaluation à l’état d’équilibre des concentrations plasmatiques résiduelles du tipranavir 10-14 heures après la prise, dans les essais RESIST-1 et RESIST-2, démontre que les femmes ont généralement des concentrations de tipranavir plus élevées que les hommes. Après 4 semaines de traitement par 500 mg d’Aptivus associé à 200 mg de ritonavir (2 fois par jour), la concentration plasmatique résiduelle médiane de tipranavir était de 43,9 µM chez les femmes et de 31,1 µM chez les hommes. Cette différence des concentrations ne nécessite pas d’ajustement posologique.

Altération de la fonction rénale :: Les paramètres pharmacocinétiques du tipranavir n’ont pas été étudiés chez les patients présentant une insuffisance rénale. Cependant, la clairance rénale du tipranavir étant négligeable, une diminution de la clairance corporelle totale n’est pas attendue chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Altération de la fonction hépatique :: Dans une étude comparant 9 patients atteints d’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) et 9 témoins, l’exposition au tipranavir et au ritonavir, administrés en dose unique et en doses répétées, a augmenté chez les insuffisants hépatiques, tout en restant dans l’intervalle observé au cours des études cliniques. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance hépatique légère, mais les patients doivent être étroitement suivis (cf Posologie et Mode d’administration, Mises en garde et Précautions d’emploi).; L’influence d’une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B) ou sévère (Child-Pugh classe C) sur la pharmacocinétique du tipranavir ou du ritonavir, après administration en doses répétées, n’a pas encore été étudiée. Le tipranavir est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique modérée ou sévère (cf Posologie et Mode d’administration, Contre-indications).

Population pédiatrique :: Il a été démontré que la solution buvable a une biodisponibilité supérieure à celle de la forme capsule molle.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les études de toxicité chez l’animal ont été conduites avec le tipranavir seul chez la souris, le rat et le chien, et en association avec le ritonavir (3,75:1, m/m) chez le rat et le chien. Les études portant sur l’association du tipranavir et du ritonavir n’ont pas révélé d’effets toxiques supplémentaires comparativement à ceux observés dans les études avec le tipranavir seul.

Chez toutes les espèces étudiées, les effets prédominants de l’administration répétée de tipranavir concernaient le système gastro-intestinal (vomissements, selles molles, diarrhées) et le foie (hypertrophie). Les effets étaient réversibles à l’arrêt du traitement. Les autres modifications observées ont été des hémorragies chez le rat à fortes doses (effet spécifique aux rongeurs). Les hémorragies observées chez le rat ont été associées à une prolongation du temps de prothrombine (TP) et du temps de céphaline activée (TCA) et à une diminution de certains facteurs vitamine K dépendants. La coadministration chez le rat de tipranavir avec de la vitamine E sous forme de TPGS (succinate d’alphatocophérol de polyéthylène glycol 1000) à des doses de 2322 UI/m² et au-delà a entraîné une augmentation significative des modifications des paramètres de la coagulation, des évènements hémorragiques et des cas mortels. Il n’a pas été observé d’effet sur les paramètres de la coagulation lors d’études précliniques chez le chien. La coadministration de tipranavir et de vitamine E n’a pas été étudiée chez le chien.

La majorité de ces effets dans les études de toxicité à doses répétées est apparue à des niveaux d’exposition systémique équivalents ou même inférieurs à ceux observés chez l’homme, à la dose recommandée en clinique.

Au cours d’études in vitro, il a été montré que le tipranavir inhibait l’agrégation des plaquettes dans un modèle cellulaire in vitro utilisant des plaquettes humaines (cf Mises en garde et Précautions d’emploi) ainsi que la fixation du thromboxane A2, à des concentrations comparables à celles observées chez des patients recevant Aptivus associé au ritonavir. Les conséquences cliniques de ces résultats ne sont pas connues.

Dans une étude menée chez le rat avec le tipranavir à des niveaux d’exposition systémiques (ASC) équivalents à l’exposition chez l’homme à la dose recommandée en clinique, aucun effet indésirable sur la reproduction ou la fertilité n’a été observé. A des doses produisant chez la femelle des taux d’exposition systémique similaires ou inférieurs à ceux obtenus chez l’homme, à la dose recommandée en clinique, le tipranavir n’a pas entraîné d’effet tératogène. Chez le rat, à des niveaux d’exposition à tipranavir équivalents à 0,8 fois l’exposition chez l’homme à la dose recommandée en clinique, une toxicité foetale (diminution de l’ossification du sternum et du poids corporel) a été observée. Dans les études de développement pré et postnatales chez le rat menées avec le tipranavir, une inhibition de la croissance de la portée a été observée à des doses maternelles toxiques équivalentes à environ 0,8 fois l’exposition chez l’homme.

Des études de carcinogenèse menées avec le tipranavir chez la souris et le rat ont révélé un potentiel tumorigène spécifique pour ces espèces, considéré comme sans pertinence clinique. Le tipranavir n’a pas présenté de signes de toxicité génétique dans la batterie de tests in vitro et in vivo.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation de la capsule :: 3 ans.; A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).; Conservation en cours d’utilisation : 60 jours (à une température ne dépassant pas 25 °C) après la première ouverture du flacon. Il est conseillé au patient d’inscrire la date d’ouverture du flacon sur l’étiquette et/ou sur la boîte.

Durée de conservation de la solution buvable :: 30 mois.; Ne pas conserver à une température inférieure à 15 °C. Ne pas réfrigérer, ne pas congeler.; Conservation en cours d’utilisation : 60 jours après la première ouverture du flacon.

Il est conseillé au patient d’inscrire la date d’ouverture du flacon sur l’étiquette et/ou sur la boîte.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Solution buvable :

Avant de prendre Aptivus, il convient de vérifier que la solution buvable est limpide et de déterminer si des cristaux ou d’autres particules sont visibles au fond du flacon. Une petite quantité de cristaux peut être observée dans le flacon n’affectant pas l’activité thérapeutique ni la sécurité d’emploi du produit. Lorsque des cristaux sont visibles, ils forment généralement une couche fine comme du papier recouvrant le fond du flacon, lorsque celui-ci est stocké en position verticale. L’administration à l’aide du matériel de mesure reste précise même lorsque des cristaux sont présents. Si les cristaux forment plus qu’une fine couche au fond du flacon ou en cas d’incertitude sur la quantité de cristaux visibles, le flacon doit être renvoyé et remplacé le plus tôt possible. Les patients doivent continuer à prendre les doses habituelles de la solution buvable jusqu’à ce que le flacon soit échangé. Les patients doivent être avertis qu’il faut observer attentivement le flacon afin de détecter la présence éventuelle de cristaux.

La dose exacte doit être mesurée à l’aide de la seringue de mesure et de l’adaptateur fournis, de la manière suivante :

Ouvrir le flacon en appuyant sur le capuchon et en le tournant dans le sens inverse des aiguilles d’une montre.
Prendre la seringue, retirer le capuchon qui recouvre son extrémité (le capuchon n’est pas attaché si la seringue est utilisée pour la première fois), puis insérer la seringue dans l’adaptateur situé dans le col du flacon. Vérifier que la seringue est fermement insérée.
Renverser le flacon tête en bas, puis prélever doucement la quantité nécessaire d’Aptivus solution buvable.
Administrer Aptivus solution buvable immédiatement. Le volume maximum pouvant être prélevé en une seule fois est de 5 ml (équivalent à 500 mg de tipranavir), c’est-à-dire la dose maximale pour un enfant ayant une surface corporelle > 1,33 m².
Après avoir utilisé la seringue, remettre son capuchon en place.

Aucune exigence particulière concernant l’élimination du produit.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à une prescription initiale hospitalière annuelle. Renouvellement non restreint.
AMM	EU/1/05/315/001 ; CIP 3400936925243 (RCP rév 05.10.2010) caps.
	EU/1/05/315/002 ; CIP 3400939588384 (2009, RCP rév 05.10.2010) sol buv.


Prix :	795.02 euros (120 capsules).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.
Solution buvable : Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9280596 (capsule) : 5.923 euros.
	UCD 9339295 (solution buvable) : 225.070 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %.

BOEHRINGER INGELHEIM FRANCE
14, rue Jean-Antoine-de-Baïf. 75644 Paris cdx 13
Info médic et pharmacovigilance :
12, rue André-Huet. 51100 Reims
Info médic : Tél : 03 26 50 45 33
Pharmacovigilance : Tél : 03 26 50 47 70

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