ARACYTINE® 500 mg, 1 g, 2 g

cytarabine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Lyophilisat pour usage parentéral (IV) : Flacons de lyophilisat, boîtes unitaires.

COMPOSITION

	p flacon
Cytarabine (DCI)	500 g
ou	1 g
ou	2 g

INDICATIONS

Leucémies aiguës myéloblastiques, notamment en rechute.
Leucémies aiguës myéloblastiques dites réfractaires (rechutant en cours de traitement).
Leucémies aiguës lymphoblastiques en rechute et leucémies secondaires.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Posologie :

La cytarabine doit être administrée en milieu hospitalier, sous stricte surveillance médicale.
Elle est administrée en perfusion dans 250 ml de solution isotonique de glucose ou de solution isotonique de chlorure de sodium d’une durée de 1 à 3 heures, à une posologie de 2 à 3 g/m² toutes les 12 heures ; soit 4 à 6 g/m²/24 heures pendant 6 jours (soit 12 doses au total par cure).
La fréquence des cures est fonction du résultat thérapeutique et de la toxicité hématologique et extra-hématologique.
Des contrôles répétés, sanguins et médullaires devront être effectués, surtout en début de traitement. Les fonctions hépatiques et rénales seront également surveillées.
L’adaptation de la posologie se fait en fonction des résultats des examens sanguins et médullaires.
Habituellement, le traitement est interrompu si :
- les plaquettes sont inférieures à 50 000/mm³,
- les polynucléaires neutrophiles sont inférieurs à 1 000-1 500/mm³.
La reprise du traitement se fait dès que les chiffres des numérations le permettent et dès que les cellules blastiques réapparaissent dans le sang ou dans la moelle. Le fait d’attendre la normalisation de la numération pour reprendre le traitement est préjudiciable au contrôle ultérieur de la maladie.
Les posologies seront aussi modifiées en cas de phénomènes toxiques autres qu’hématologiques et en cas d’association à d’autres agents chimiothérapiques.

Dosages à 1 g et 2 g :: La cytarabine peut être utilisée en monothérapie et en association. Différents schémas thérapeutiques ont été utilisés. L’ARA-C, à la dose de 3 g/m² en perfusion IV de 1 à 3 heures toutes les 12 heures pendant 4 à 6 jours, a pu être associée à de l’adriamycine (30 mg/m² J₆ et J₇), à de l’asparaginase (6 000 unités/m²), à de la rubidazone, à de l’amsacrine (150 à 200 mg/m²/jour x 3), avec des résultats thérapeutiques significatifs. La toxicité hématologique est souvent plus prononcée, de même que la toxicité digestive, notamment sous forme de mucite.

Mode d’administration :

En cas d’extravasation, l’administration sera interrompue immédiatement.

Modalités de manipulation :

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l’environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d’un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L’élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 n° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

CONTRE-INDICATIONS

Absolues :

Celles communes à toute thérapeutique antimitotique.
Aplasie médullaire préexistante.
Hypersensibilité à la cytarabine.
Encéphalopathies dégénératives et toxiques, notamment après emploi du méthotrexate ou de traitement par les radiations ionisantes.
Grossesse et allaitement : cf Fertilité/Grossesse/Allaitement.
En association avec le vaccin anti-amarile.

Relatives :

Association avec les vaccins vivants atténués (sauf anti-amarile).
Association avec la phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne).

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Interactions communes à tous les cytotoxiques :

En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (acénocoumarol, fluindione, phénindione, tioclomarol, warfarine).

Contre-indiquées :

Vaccin anti-amarile : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Déconseillées :

Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne) : risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de la perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
Vaccins vivants atténués (sauf anti-amarile) : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il existe (poliomyélite).

A prendre en compte :

Immunosuppresseurs : immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Ce médicament est contre-indiqué en cas de grossesse et d’allaitement.

Grossesse :

En raison des effets tératogènes provoqués par la cytarabine chez certaines espèces animales, l’administration de celle-ci chez la femme enceinte doit être pesée en fonction du risque de malformation foetale et du bénéfice escompté chez cette patiente.

EFFETS INDÉSIRABLES

Toxicité hématologique :: Pancytopénie profonde et durable de 15 à 25 jours : la sévérité de l’aplasie est dose-dépendante ; l’utilisation de cytarabine à haute dose entraîne une aplasie médullaire plus profonde que celle observée aux doses conventionnelles. Il est donc impératif que le traitement justifiant l’emploi de ces doses soit instauré en milieu spécialisé.

Toxicité neurologique centrale :: Atteintes cérébelleuses sous forme, au minimum, de dysarthrie et d’un nystagmus, au maximum d’une grande ataxie qui peut être définitive et d’apparition retardée. Des épisodes de comas, des troubles du comportement ont aussi été rapportés. Des cas graves voire létaux ont été observés chez des malades ayant déjà reçu antérieurement d’autres traitements sur le système nerveux central (irradiation encéphalique) : on recommande de ne pas dépasser la dose unitaire, et on sera très prudent chez les patients ayant déjà reçu un traitement radiothérapique ou intrathécal.; La toxicité neurologique semble en rapport avec un débit rapide d’administration.

Toxicité cornéenne et conjonctivale :: Des atteintes réversibles de la cornée et des conjonctivites hémorragiques ont été décrites.; Ces phénomènes peuvent être prévenus ou diminués par l’instillation d’un collyre contenant des corticoïdes.

Toxicité digestive :: Nausées, vomissements, anorexie sont fréquents avec l’utilisation de la cytarabine, d’autre part, risque de stomatite et de mucite. Les nausées et vomissements sont plus fréquents à la suite d’une perfusion rapide.

Toxicité cutanée :: A type de rash ou de dermite exfoliative ; alopécie totale.

Autres rares cas de toxicité :

Ulcérations gastro-intestinales sévères avec perforation et péritonite, nécrose intestinale, colite nécrosante.
Abcès hépatique et altération fonctionnelle hépatique avec élévation de la bilirubine.
OEdème pulmonaire.
Syndrome cytarabine caractérisé par : fièvre avec myalgies, douleurs osseuses, douleurs thoraciques, rashs maculopapuleux, conjonctivite et sensation de malaise général. Ce syndrome survient dans les 6 à 12 heures suivant l’administration du produit. Il est prévenu et traité par les corticoïdes.
Une hyperuricémie secondaire à la lyse blastique peut être induite par le traitement à la cytarabine, il sera donc nécessaire de surveiller le taux d’acide urique dans le sang et les urines.

SURDOSAGE

Il n’existe pas d’antidote spécifique. La dose de 4,5 g/m² en perfusion IV d’une heure toutes les 12 heures en 12 doses provoque une toxicité du système nerveux central irréversible et létale.

PHARMACODYNAMIE

Antimétabolite spécifique de la phase S du cycle cellulaire (phase de division cellulaire).

La cytotoxicité de la cytarabine dépend de son métabolite actif, l’ARA-CTP qui, incorporé à l’ADN, en bloque la synthèse. La molécule d’ADN, comprenant de l’ARA-CTP, présente des anomalies structurales aboutissant à des perturbations du métabolisme cellulaire et altérant sa reproduction. La cytotoxicité passerait aussi par une inhibition de l’ADN polymérase et par une action sur le système des kinases.

L’utilisation de hautes doses de cytarabine a montré qu’elles permettent de vaincre la résistance des cellules leucémiques ne répondant plus aux doses conventionnelles du produit. Plusieurs mécanismes semblent intervenir pour vaincre cette résistance :

augmentation de la quantité de substrat ;
augmentation du pool intracellulaire d’ARA-CTP : il existe une corrélation positive entre la rétention intracellulaire d’ARA-CTP et le pourcentage de cellules en phase S.

PHARMACOCINÉTIQUE

Pharmacocinétique de la cytarabine utilisée à haute dose :

La pharmacocinétique de la cytarabine à haute dose (H.D. ARA-C) est bicompartimentale (modèle à 2 compartiments).

Après administration intraveineuse d’une dose de 2 à 3 g/m² toutes les 12 heures en perfusion d’une heure sur 5 à 6 jours (10 à 12 doses), les concentrations plasmatiques en fin de perfusion sont de l’ordre de : 19,96 µg/ml ± 8,02 et 35 µg/ml ± 2,8. Les concentrations plasmatiques décroissent à l’arrêt de la perfusion, selon une courbe biexponentielle. Six heures après la fin de la perfusion, les concentrations obtenues correspondent à celles mesurées au « steady-state » après une perfusion continue de 24 heures de 100 mg/m² de cytarabine.
Par comparaison avec la cinétique de la cytarabine à dose conventionnelle, les hautes doses produisent un pic 200 fois supérieur.
De même, le pic d’apparition d’ARA-U, métabolite inactif, est retardé avec les hautes doses puisqu’il n’apparaît qu’au bout de 15 minutes.
Aux doses conventionnelles :
la T ½ est de l’ordre de quelques minutes (10 en moyenne),
la T ½ B est de l’ordre de quelques heures (1 à 3).
Liaison aux protéines : 14 % de la cytarabine environ sont liés aux protéines plasmatiques.
Clairance rénale plus lente avec les hautes doses, de l’ordre de 232 ml/min/m² ± 33,4.
La cytarabine administrée par voie générale (IV) passe la barrière hémato-encéphalique : après une dose de 1 à 3 g/m² en perfusion de 1 à 3 heures, les concentrations dans le liquide céphalorachidien sont de l’ordre de 100 à 300 ng/ml.
Le produit diffuse aussi dans la salive, la rate, les reins, le tube digestif, le thymus, la moelle osseuse et les larmes. On ne sait pas si la cytarabine passe dans le lait maternel.

Activation de la cytarabine en ARA-CTP métabolite actif :

Passage de la membrane cellulaire par une diffusion facilitée selon le gradient de concentration à haute concentration, par un mécanisme utilisant un transporteur à faible concentration.
Activation enzymatique par phosphorylations successives : les enzymes qui activent l’ARA-C sont celles qui assurent l’activation du ribonucléoside naturel, la déoxycytidine.
Deux enzymes jouent un rôle important : déoxycytidine-kinase (ARA-C => ARA-CMP) et déoxycytidilate-kinase (ARA-CMP => ARA-CDP).
Le métabolite actif formé est l’ARA-CTP (arabinofuranosylcytosine triphosphate). La formation de l’ARA-CTP est une condition nécessaire à la cytotoxicité du produit mais n’est semble-t-il pas la seule ; d’autres mécanismes interviennent.

Catabolisme :: La cytarabine est dégradée en ARA-U (arabinofuranosyluracile), métabolite inactif, par la cytidine-désaminase, enzyme présente dans de nombreux tissus mais principalement dans le foie et aussi dans les cellules leucémiques et la moelle. Cette enzyme est la cible de nombreux phénomènes d’activation ou d’inhibition.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les études de toxicité chez la souris, le rat et le chien par voie orale, intraveineuse, intrapéritonéale, sous-cutanée et intra-articulaire ont montré que les organes cibles sont : le système hématopoïétique (mégaloblastose, réticulocytopénie, leucopénie, thrombocytopénie, et anémie), le cerveau (destruction des fonctions cérébrales et cérébelleuses) et dans une moindre mesure le foie (élévation modérée des enzymes hépatiques à insuffisance hépatique) et les reins (néphrotoxicité). La sévérité de la toxicité est dose-dépendante. Les autres effets observés sont : une toxicité pulmonaire, gastro-intestinale (diarrhées, ulcérations), cardiomyopathie, des conjonctivites et des rashs cutanés.

Aucune étude de fertilité n’a été réalisée, mais des effets sur la fertilité mâle ont été rapportés chez la souris.

La cytarabine est embryotoxique et tératogène (cerveau et squelette). Administrée à des rats nouveau-nés à la dose de 4 mg/kg/j, la cytarabine a provoqué des retards de développement.

La cytarabine est mutagène et clastogène.

Aucune étude de cancérogenèse n’a été réalisée.

INCOMPATIBILITÉS

Il existe une incompatibilité physicochimique de la cytarabine avec l’héparine, l’insuline, le 5-fluoro-uracile, la nafcilline, l’oxacilline, la pénicilline G, le solu-B (solution injectable de vitamines du groupe B, vitamines C et PP) et l’hémisuccinate de méthylprednisolone.

Aracytine ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités manipulation/élimination. S’assurer de la compatibilité avant de le mélanger ou de l’associer à toute autre substance.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation tous dosages :: 4 ans.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d’assurer la protection du manipulateur et de son environnement (cf Posologie et Mode d’administration).

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament réservé à l’usage hospitalier. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMM	3400956201501 (1985, RCP rév 14.12.2010) 500 mg.
	3400956201679 (1987, RCP rév 14.12.2010) 1 g.
	3400956264834 (1987, RCP rév 14.12.2010) 2 g.

Mis sur le marché en 1986 (500 mg) et 1988 (1 g et 2 g).

Collect.

PFIZER
23-25, av du Dr-Lannelongue. 75014 Paris
Tél : 01 58 07 30 00
Info médic : Tél : 01 58 07 34 40

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