ARICEPT®

donépézil

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé orodispersible à 5 mg (gravé « 5 » sur une face et « Aricept » sur l’autre ; blanc) et à 10 mg (gravé « 10 » sur une face et « Aricept » sur l’autre ; jaune) : Boîtes de 28, sous plaquettes thermoformées.

Comprimé pelliculé à 5 mg (rond, biconvexe, gravé « Aricept » sur une face et « 5 » sur l’autre ; blanc) et à 10 mg (rond, biconvexe, gravé « Aricept » sur une face et « 10 » sur l’autre ; jaune) : Boîtes de 28, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION

	p cp
Donépézil (DCI) chlorhydrate	5 mg
ou	10 mg
(soit en donépézil : 4,56 mg/cp à 5 mg ou 9,12 mg/cp à 10 mg)

Excipients :

Comprimé orodispersible : mannitol, silice colloïdale anhydre, k-carraghénine, alcool polyvinylique, oxyde de fer jaune E 172 (cp à 10 mg).

Comprimé pelliculé : Noyau : lactose monohydraté, amidon de maïs, cellulose microcristalline, hyprolose, stéarate de magnésium. Pelliculage : Cp à 5 mg : Opadry YS-1R-18134-A (talc, macrogol, hypromellose, dioxyde de titane E 171). Cp à 10 mg : Opadry jaune YS-1R-12700-A (talc, macrogol, hypromellose, dioxyde de titane E 171 et oxyde de fer jaune E 172).

Teneur en lactose monohydraté : 91,75 mg/cp pelliculé à 5 mg ; 183,50 mg/cp pelliculé à 10 mg.

INDICATIONS

Traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer dans ses formes légères à modérément sévères.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Adulte, sujet âgé :: Le traitement doit être instauré à la dose de 5 mg par jour (en prise unique). Aricept doit être administré par voie orale, le soir, avant le coucher. (Le comprimé orodispersible doit être placé sur la langue pour permettre sa désintégration avant d’être avalé, avec ou sans eau, selon la préférence du patient.) La posologie de 5 mg/jour sera maintenue pendant au moins 1 mois, durée nécessaire à l’évaluation des premières réponses cliniques au traitement et à l’atteinte de l’état d’équilibre des concentrations plasmatiques. En fonction des résultats cliniques observés après 1 mois de traitement à la dose de 5 mg/jour, la dose d’Aricept pourra être augmentée à 10 mg/jour (en une prise par jour). La posologie quotidienne maximale recommandée est de 10 mg. Les posologies supérieures à 10 mg/jour n’ont pas été étudiées dans les études cliniques.; Le traitement doit être initié et supervisé par un médecin ayant l’expérience du diagnostic et du traitement des patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Le diagnostic sera porté en accord avec les critères en vigueur (par exemple DSM IV, ICD 10). Le traitement par le donépézil ne doit être entrepris qu’en présence d’un proche pouvant s’assurer régulièrement de la prise du médicament par le patient. Le traitement d’entretien peut être poursuivi tant que le bénéfice existe pour le patient. En conséquence, le bénéfice clinique doit être réévalué de façon régulière. La réponse individuelle au traitement n’est pas prévisible.; A l’arrêt du traitement, il a été observé une réduction progressive des effets bénéfiques produits par le donépézil.

Insuffisance rénale et hépatique :: Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la clairance du chlorhydrate de donépézil n’étant pas modifiée, il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie.; En cas d’insuffisance hépatique légère à modérée, en raison d’une possible augmentation de l’exposition au donépézil (cf Pharmacocinétique), l’augmentation posologique devra être adaptée en fonction de la tolérance individuelle au produit. Il n’existe pas de données chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère.

Enfant :: L’utilisation du donépézil chez l’enfant n’est pas recommandée.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité connue au chlorhydrate de donépézil, aux dérivés de la pipéridine ou à l’un des excipients du produit.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

L’utilisation de donépézil chez des patients au stade sévère de la maladie d’Alzheimer ou souffrant d’autres types de démence ou d’autres formes de troubles de la mémoire (par exemple, déclin cognitif lié à l’âge) n’a pas été étudiée.

Anesthésie :: Le donépézil, comme tout inhibiteur de la cholinestérase, peut majorer la relaxation musculaire induite par les traitements du type succinylcholine lors d’anesthésies.

Troubles cardiovasculaires :: En raison de leur activité pharmacologique, les inhibiteurs de la cholinestérase peuvent avoir des effets vagotoniques sur le rythme cardiaque (par exemple, bradycardie). Leur incidence peut être particulièrement élevée chez les patients présentant une maladie du sinus ou d’autres anomalies de la conduction supraventriculaire telles qu’un bloc sino-auriculaire ou auriculoventriculaire.; Il a été rapporté des cas de syncope et de convulsions. Lors de l’examen de ces patients, la possibilité de bloc cardiaque ou de pauses sinusales prolongées doit être envisagée.

Troubles gastro-intestinaux :: Les patients présentant un risque particulier d’ulcère, comme par exemple ceux ayant des antécédents de maladie ulcéreuse ou recevant un traitement concomitant par des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), doivent faire l’objet d’une surveillance symptomatique attentive. Cependant, les études cliniques conduites avec le donépézil n’ont pas montré d’augmentation de l’incidence des ulcères ou des saignements gastro-intestinaux comparativement au placebo.

Troubles génito-urinaires :: Bien que non observés lors des études conduites avec le donépézil, les cholinomimétiques peuvent induire une rétention urinaire.

Troubles neurologiques :: Convulsions : les cholinomimétiques sont décrits comme potentiellement responsables de crises convulsives généralisées. Toutefois, les convulsions peuvent aussi être une manifestation de la maladie d’Alzheimer.; Les cholinomimétiques peuvent avoir le potentiel d’exacerber ou d’induire des symptômes extrapyramidaux.

Troubles bronchopulmonaires :: Du fait de leur activité cholinomimétique, les inhibiteurs de la cholinestérase doivent être prescrits avec précaution chez les malades présentant des antécédents d’asthme ou de maladie bronchopulmonaire obstructive.; L’administration concomitante de donépézil et d’autres inhibiteurs de l’acétylcholinestérase, d’agonistes ou d’antagonistes du système cholinergique est à éviter.

Insuffisance hépatique sévère :: Il n’existe pas de données chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère.

Mortalité au cours des études menées dans la démence vasculaire :: Trois études cliniques d’une durée de six mois ont été menées chez des patients répondant aux critères NINDS-AIREN de démence vasculaire (DVa) probable ou possible. Les critères NINDS-AIREN sont conçus pour identifier les patients dont la démence serait uniquement liée à des causes vasculaires et exclure les patients souffrant d’une maladie d’Alzheimer.; Dans la première étude, le taux de mortalité était de 2/198 (1,0 %) sous chlorhydrate de donépézil 5 mg, de 5/206 (2,4 %) sous chlorhydrate de donépézil 10 mg, et de 7/199 (3,5 %) sous placebo. Dans la deuxième étude, le taux de mortalité était de 4/208 (1,9 %) sous chlorhydrate de donépézil 5 mg, de 3/215 (1,4 %) sous chlorhydrate de donépézil 10 mg, et de 1/193 (0,5 %) sous placebo. Dans la troisième étude, le taux de mortalité était de 11/648 (1,7 %) sous chlorhydrate de donépézil 5 mg et de 0/326 (0 %) sous placebo. Le taux de mortalité dans les trois études réunies était plus élevé dans le groupe donépézil (1,7 %) que dans le groupe placebo (1,1 %) ; cette différence n’était toutefois pas statistiquement significative. Il apparaît que la majorité des décès chez les patients recevant soit le donépézil soit le placebo résultaient de causes vasculaires diverses, ce qui était prévisible dans cette population âgée souffrant de pathologies vasculaires préexistantes. Une analyse de tous les événements vasculaires graves ayant ou non entraîné un décès n’a pas montré de différence sur leur taux de survenue entre le groupe donépézil et le groupe placebo.; Dans des études menées avec le chlorhydrate de donépézil dans la maladie d’Alzheimer d’une part (n = 4146) et dans l’ensemble des démences, y compris les démences vasculaires, d’autre part (n total = 6888), le taux de mortalité dans les groupes placebo était plus élevé que dans les groupes donépézil.

Comprimé pelliculé :: Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Le donépézil et/ou ses métabolites n’inhibent pas le métabolisme de la théophylline, de la warfarine, de la cimétidine ou de la digoxine chez l’homme.

Le métabolisme du donépézil n’est pas modifié par l’administration concomitante de digoxine ou de cimétidine. Les études in vitro ont montré que le système du cytochrome P450 (isoenzyme 3A4 et dans une moindre mesure 2D6) est impliqué dans le métabolisme du donépézil.

Les études d’interactions médicamenteuses in vitro ont montré que le kétoconazole et la quinidine, inhibiteurs du CYP3A4 et 2D6 respectivement, inhibent le métabolisme du donépézil. En conséquence, ceux-ci et les autres inhibiteurs du CYP3A4, comme l’itraconazole et l’érythromycine, et les inhibiteurs du CYP2D6, comme la fluoxétine, pourraient inhiber le métabolisme du donépézil. Dans une étude chez le volontaire sain, les concentrations moyennes en donépézil ont été augmentées de 30 % environ par le kétoconazole.

Les inducteurs enzymatiques comme la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine et l’alcool peuvent diminuer les concentrations de donépézil. En l’absence de données quant à l’amplitude de ces effets inducteurs ou inhibiteurs, de telles associations médicamenteuses sont à utiliser avec précaution.

Le donépézil peut modifier l’activité d’autres traitements anticholinergiques. Il peut également se produire une potentialisation de l’activité cholinergique lors de la prise concomitante de produits tels que la succinylcholine, d’autres agents bloquant le système neuromusculaire ou d’agonistes cholinergiques, ou de bêtabloquants ayant une action sur la conduction cardiaque.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

On ne dispose pas de données sur l’administration du donépézil chez la femme enceinte. Les études réalisées chez l’animal n’ont pas montré d’effet tératogène mais ont mis en évidence une toxicité péri et post-natale (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel dans l’espèce humaine est inconnu.

Aricept ne doit pas être prescrit pendant la grossesse à moins d’être clairement nécessaire.

Allaitement :

Le donépézil est excrété dans le lait maternel chez le rat. Le passage du donépézil dans le lait maternel n’est pas documenté et il n’y a pas d’étude chez la femme allaitante. En conséquence, les femmes qui reçoivent du donépézil ne doivent pas allaiter.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Le donépézil a une influence mineure à modérée sur la capacité à la conduite automobile et à l’utilisation de machines.

La maladie d’Alzheimer peut être à l’origine d’une altération de l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. De plus, le donépézil peut induire une fatigue, des vertiges et des crampes musculaires, notamment lors de l’instauration ou de l’augmentation posologique. L’aptitude à poursuivre la conduite automobile ou l’utilisation de machines complexes des patients atteints de la maladie d’Alzheimer traités par donépézil doit être régulièrement évaluée par le médecin traitant.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables le plus souvent observés ont été : diarrhées, crampes musculaires, fatigue, nausées, vomissements et insomnie.

Les effets indésirables qui ont été rapportés plus d’une fois sont classés ci-dessous par système-organe et par fréquence comme définies ci-après : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100), rare (>= 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000) et fréquence inconnue (impossible à estimer avec les données disponibles).

Infections :

Fréquent : rhume.

Métabolisme et nutrition :

Fréquent : anorexie.

Psychiatrie :

Fréquent : hallucinations^**, agitation^**, agressivité^**.

Système nerveux :

Fréquent : syncope^*, vertiges, insomnie.
Peu fréquent : convulsions^*.
Rare : symptômes extrapyramidaux.

Cardiaque :

Peu fréquent : bradycardie.
Rare : bloc sino-auriculaire, bloc auriculoventriculaire.

Gastro-intestinal :

Très fréquent : diarrhée, nausée.
Fréquent : vomissements, troubles abdominaux.
Peu fréquent : hémorragies gastro-intestinales, ulcère gastrique et duodénal.

Hépatobiliaire :

Rare : atteinte hépatique incluant hépatites^***.

Peau et phanères :

Fréquent : rash, prurit.

Musculosquelettique :

Fréquent : crampes musculaires.

Urogénital :

Fréquent : incontinence urinaire.

Généraux :

Très fréquent : céphalée.
Fréquent : fatigue, douleurs.

Examen biologique :

Peu fréquent : légère augmentation des concentrations sériques en créatinine kinase musculaire.

Traumatisme et empoisonnement :

Fréquent : accident.

^* Lors de l’examen des patients ayant présenté syncope ou convulsions, la possibilité de bloc cardiaque ou de pause sinusale prolongée doit être envisagée (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).

^** Les cas rapportés d’hallucinations, d’agitation et d’agressivité ont régressé lors de la réduction de la dose ou de l’arrêt du traitement.

^*** En cas d’hépatite d’étiologie inconnue, l’arrêt d’Aricept doit être envisagé.

SURDOSAGE

La dose létale médiane de chlorhydrate de donépézil après administration unique par voie orale chez la souris et chez le rat est estimée, respectivement, à 45 et 32 mg/kg, soit environ 225 et 160 fois la posologie maximale recommandée chez l’homme (10 mg/jour). Des signes dose-dépendants de stimulation cholinergique ont été observés chez l’animal, dont une réduction de la motricité spontanée, une prostration, une démarche chancelante, un larmoiement, des convulsions cloniques, une dépression respiratoire, une salivation, un myosis, une fasciculation et une baisse de la température corporelle.

Le surdosage par les inhibiteurs de la cholinestérase peut donner lieu à des crises cholinergiques caractérisées par des nausées sévères, des vomissements, une salivation, une transpiration, une bradycardie, une hypotension, une dépression respiratoire, un collapsus et des convulsions. Une faiblesse musculaire croissante est possible, qui peut conduire au décès si les muscles respiratoires sont atteints.

En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique. Des anticholinergiques tertiaires, telle l’atropine, peuvent être utilisés comme antidote lors d’un surdosage par le donépézil. L’administration intraveineuse de sulfate d’atropine est recommandée à la dose initiale de 1,0 et 2,0 mg IV, à renouveler si nécessaire en adaptant la dose en fonction de la réponse clinique. Des réponses atypiques au niveau de la pression artérielle et du rythme cardiaque ont pu être observées avec d’autres cholinomimétiques lors d’administration concomitante avec des anticholinergiques quaternaires comme le glycopyrrolate. L’élimination par dialyse (hémodialyse, dialyse péritonéale ou hémofiltration) du donépézil et/ou de ses métabolites n’est pas documentée.

PHARMACODYNAMIE

Médicaments de la démence, anticholinestérasique (code ATC : N06DA02).

Le donépézil est un inhibiteur spécifique et réversible de l’acétylcholinestérase, cholinestérase prédominante dans le cerveau. Il présente, in vitro, une activité inhibitrice sur l’acétylcholinestérase 1000 fois supérieure à celle qu’il a sur la butyrylcholinestérase, cholinestérase prédominante hors du système nerveux central.

Maladie d’Alzheimer :

Chez les patients présentant une maladie d’Alzheimer qui ont été inclus dans les études cliniques, l’administration d’une dose unique quotidienne de 5 ou 10 mg de donépézil a produit une inhibition de l’activité de l’acétylcholinestérase (mesurée dans les membranes des hématies) respectivement de 63,6 % et de 77,3 %, mesurée à l’état d’équilibre juste avant la prise suivante. Il a été montré que l’inhibition de l’acétylcholinestérase (AChE) dans les globules rouges par le donépézil est corrélée au changement sur l’ADAS-Cog, échelle sensible de mesure de certains paramètres de la cognition. La possibilité que le donépézil modifie le cours de l’affection neuropathologique sous-jacente n’a pas été étudiée. En conséquence, le donépézil ne peut être considéré comme ayant un effet sur la progression de la maladie.

L’efficacité du traitement par donépézil a été étudiée lors de 4 essais cliniques contrôlés contre placebo, 2 essais d’une durée de 6 mois et 2 essais d’une durée de 1 an.

Une analyse a été conduite au terme de 6 mois d’essai clinique de traitement par le donépézil sur une combinaison de trois critères d’efficacité : ADAS-Cog (échelle de mesure de la performance cognitive), l’impression clinique globale de changement évalué par un clinicien et l’entourage (CIBIC – échelle de mesure de la fonction globale) et la sous-échelle des activités de vie quotidienne de la CDR (échelle de mesure des activités du patient liées à la vie en société, aux activités domestiques, à ses passe-temps et à son hygiène personnelle).

Les patients qui ont satisfait aux critères suivants ont été considérés comme répondeurs au traitement.

Répondeurs :

Amélioration d’au moins 4 points sur l’échelle ADAS-Cog.
Pas de détérioration sur l’échelle CIBIC.
Pas de détérioration sur la sous-échelle d’activités de la vie quotidienne de la CDR.

	Pourcentage de répondeurs
	Population en « intention de traiter » n = 365	Population évaluable n = 352
Placebo	10 %	10 %
Aricept 5 mg	18 %^*	18 %^*
Aricept 10 mg	21 %^*	22 %^**

^* p < 0,05.

^** p < 0,01.

Le donépézil conduit à une augmentation dose-dépendante et statistiquement significative du pourcentage des patients considérés comme répondeurs au traitement.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 3 à 4 heures environ après administration orale. Les concentrations plasmatiques et l’aire sous la courbe augmentent proportionnellement à la dose. La demi-vie d’élimination terminale (T ½) est d’environ 70 heures et l’état d’équilibre est donc atteint graduellement par l’administration répétée de prises uniques quotidiennes. L’état d’équilibre est atteint en 3 semaines environ après l’instauration du traitement. A l’état d’équilibre, les concentrations plasmatiques de donépézil et l’activité pharmacologique qui lui est associée présentent une faible variabilité au cours de la journée.; L’alimentation n’a pas d’influence sur l’absorption du chlorhydrate de donépézil.

Distribution :: Le donépézil est lié aux protéines plasmatiques humaines à environ 95 %. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques du métabolite 6-O-déméthyldonépézil n’est pas connu. La distribution du donépézil dans les différents tissus de l’organisme n’est pas complètement documentée.; Cependant, au cours d’une étude chez le volontaire sain de sexe mâle, environ 28 % d’une dose unique de 5 mg de donépézil marqué au ¹⁴C ne sont pas retrouvés 240 heures après administration unique, ce qui suggère la persistance, au-delà de 10 jours, du donépézil et/ou de ses métabolites dans l’organisme.

Métabolisme, excrétion :: Le donépézil est excrété dans les urines, à la fois sous forme inchangée et sous forme de métabolites issus de l’action du cytochrome P450 qui n’ont pas tous été identifiés. Après administration d’une dose unique de 5 mg de donépézil marqué au ¹⁴C, la radioactivité plasmatique, exprimée en pourcentage de la dose administrée, a été principalement présente sous forme de donépézil inchangé (30 %), de 6-O-déméthyl-donépézil (11 %, seul métabolite présentant une activité similaire à celle du donépézil), de dérivé oxyde-N-cis-donépézil (9 %), de dérivé 5-O-déméthyl-donépézil (7 %) et de forme glucuronoconjuguée du dérivé 5-O-déméthyl-donépézil (3 %). Environ 57 % de la radioactivité totale ont été retrouvés dans les urines (17 % sous forme inchangée) et 14,5 % dans les fèces, ce qui suggère que la voie d’élimination principale se fonde sur la biotransformation et l’excrétion urinaire. Il n’y a pas d’arguments en faveur d’un second cycle entéro-hépatique du donépézil et/ou d’un de ses métabolites.; Le chlorhydrate de donépézil a une demi-vie plasmatique de 70 heures environ.; Le sexe, la race et le tabagisme n’ont pas d’influence clinique significative sur les concentrations plasmatiques du donépézil. La pharmacocinétique du donépézil n’a pas été formellement étudiée chez le volontaire sain âgé ou chez les patients souffrant de la maladie d’Alzheimer ou de démence vasculaire. Toutefois, les taux plasmatiques moyens chez ces patients concordent étroitement avec ceux observés chez le volontaire sain jeune.; Chez l’insuffisant hépatique léger à modéré, l’aire sous la courbe (ASC) moyenne et la concentration maximale (Cmax) moyenne à l’état d’équilibre peuvent être augmentées de 48 % et 39 % respectivement (cf Posologie/Mode d’administration).

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les nombreuses études effectuées chez l’animal ont démontré que le donépézil provoque peu d’effets autres que les effets pharmacologiques attendus, compatibles avec son activité de stimulation cholinergique (cf Surdosage).

Le donépézil n’est pas mutagène sur les tests sur bactérie et sur cellule de mammifère. Des effets clastogènes ont été observés in vitro à des concentrations très fortement toxiques pour la cellule elle-même et plus de 3000 fois supérieures à la concentration plasmatique à l’état d’équilibre. Le donépézil n’a pas montré d’effet clastogène ou d’autres effets génotoxiques dans le test du micronoyau in vivo chez la souris. Les études de carcinogenèse à long terme n’ont pas révélé de potentiel carcinogène chez le rat ou la souris.

Le chlorhydrate de donépézil n’a pas d’effet sur la fertilité chez le rat et ne présente pas d’effet tératogène chez le rat et le lapin, mais a un léger effet sur le nombre d’embryons mort-nés et le taux de survie des nouveau-nés lorsqu’il est administré à des rates gravides à une dose 50 fois supérieure à la posologie chez l’homme (cf Grossesse/Allaitement).

CONDITIONS DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Surveillance particulière nécessaire pendant le traitement.
Prescription initiale annuelle réservée aux médecins spécialistes en neurologie, en psychiatrie, aux médecins spécialistes titulaires du diplôme d’études spécialisées complémentaires de gériatrie et aux médecins spécialistes ou qualifiés en médecine générale titulaires de la capacité de gérontologie.
AMM	3400937306096 (2006 rév 24.10.2007) cp orodispers 5 mg.
	3400937306447 (2006 rév 24.10.2007) cp orodispers 10 mg.
	3400934449093 (1997 rév 25.10.2007) cp pellic 5 mg.
	3400934449505 (1997 rév 25.10.2007) cp pellic 10 mg.


Prix :	80.66 euros (28 comprimés orodispersibles à 5 mg).
	80.66 euros (28 comprimés orodispersibles à 10 mg).
	80.66 euros (28 comprimés pelliculés 5 mg).
	80.66 euros (28 comprimés pelliculés 10 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Laboratoire EISAI
Tour Manhattan
5/6, place de l’Iris. 92095 Paris-La Défense 2
Info médic : Tél : 01 47 67 00 05

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