ATRIPLA®

éfavirenz, emtricitabine, ténofovir disoproxil

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 600 mg/200 mg/245 mg (oblong, biconvexe ; gravé « 123 » sur une face ; rose) : Flacon de 30, avec fermeture de sécurité enfant, boîte unitaire.

COMPOSITION

	p cp
Éfavirenz (DCI)	600 mg
Emtricitabine (DCI)	200 mg
Ténofovir (DCI) disoproxil fumarate exprimé en ténofovir disoproxil	245 mg

Excipients : Noyau : croscarmellose sodique, hyprolose, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, laurylsulfate sodique. Pelliculage : oxyde de fer noir, oxyde de fer rouge, macrogol 3350, polyvinyl alcool, talc, dioxyde de titane.

Teneur en sodium : 1 mmol (23,6 mg)/cp.

INDICATIONS

Atripla est une association fixe d’éfavirenz, d’emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil, indiquée pour le traitement de l’infection par le virus-1 de l’immunodéficience humaine (VIH-1) chez l’adulte contrôlé virologiquement (avec un taux d’ARN-VIH-1 < 50 copies/ml) par une association d’antirétroviraux en cours depuis plus de trois mois. Les patients ne doivent pas avoir présenté d’échec virologique avec un traitement antirétroviral antérieur et il doit être établi que ces patients n’ont pas archivé, avant l’initiation de leur premier traitement antirétroviral, de souches virales mutantes conférant une résistance significative à l’un des trois composants d’Atripla (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Pharmacodynamie).

La démonstration du bénéfice d’Atripla est principalement basée sur les données à 48 semaines d’une étude clinique dans laquelle les patients présentant un contrôle virologique stable, traités par association d’antirétroviraux, ont changé leur traitement pour Atripla (cf Pharmacodynamie). Aucune donnée issue d’études cliniques n’est actuellement disponible avec Atripla chez les patients naïfs de tout traitement ou lourdement prétraités.

Il n’y a pas de données disponibles sur l’association d’Atripla avec d’autres agents antirétroviraux.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Le traitement doit être initié par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).

Posologie :

Adulte :: La dose recommandée d’Atripla est d’un comprimé à prendre une fois par jour par voie orale.

Enfant et adolescent :: Atripla ne doit pas être utilisé chez l’enfant en dessous de 18 ans compte tenu de l’absence de données concernant la sécurité d’emploi et l’efficacité.

Personnes âgées :: Atripla doit être administré avec prudence chez les patients âgés (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Adaptation posologique :: Une administration supplémentaire d’éfavirenz de 200 mg/jour (800 mg au total) peut être envisagée lorsque la rifampicine est coadministrée avec Atripla (cf Interactions).

Insuffisance rénale :: Atripla n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine [ClCr] < 50 ml/min). Les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère nécessitent une adaptation de l’intervalle d’administration de l’emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil qui ne peut être obtenue avec le comprimé de l’association fixe (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Pharmacocinétique).

Insuffisance hépatique :: La pharmacocinétique d’Atripla n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients présentant une maladie hépatique légère (Child-Pugh-Turcotte [CPT], classe A) peuvent être traités par la posologie habituellement recommandée d’Atripla (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d’emploi, Pharmacocinétique). Les effets indésirables, notamment ceux liés à l’éfavirenz affectant le système nerveux, devront être suivis avec attention chez ces patients (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d’emploi).

Si Atripla est arrêté chez des patients co-infectés par le VIH et le VHB, ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d’exacerbation de l’hépatite (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Il est important de prendre Atripla régulièrement afin de ne pas oublier une prise. En cas d’oubli d’une prise d’Atripla dans les 12 heures suivant l’heure de prise habituelle, les patients doivent être informés de prendre immédiatement la dose manquée. Si l’oubli a été noté plus de 12 heures après l’heure de prise habituelle, les patients doivent être informés de ne pas prendre la dose manquée et de prendre leur dose suivante à l’heure habituelle.

Si l’arrêt de l’administration de l’un des composants d’Atripla est indiqué ou si une modification de dose est nécessaire, des formulations individuelles d’éfavirenz, d’emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil sont disponibles. Consulter le Résumé des caractéristiques du produit de ces médicaments.

En cas d’arrêt du traitement par Atripla, il faut tenir compte de la longue demi-vie de l’éfavirenz (cf Pharmacocinétique) ainsi que des longues demi-vies intracellulaires du ténofovir et de l’emtricitabine. En raison de la variabilité interindividuelle de ces paramètres et en raison de la possibilité du développement de résistances, les recommandations actuelles pour la prise en charge thérapeutique du VIH doivent être consultées, et le motif de l’arrêt du traitement doit être pris en considération.

Mode d’administration :

Il est recommandé d’avaler le comprimé d’Atripla en entier, avec de l’eau.

Il est recommandé de prendre Atripla à jeun, car la prise concomitante de nourriture peut augmenter l’exposition à l’éfavirenz et peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Effets indésirables). Afin d’améliorer la tolérance de l’éfavirenz en termes d’effets indésirables sur le système nerveux, il est recommandé de prendre le médicament au coucher (cf Effets indésirables).

Il est attendu qu’après administration d’Atripla à jeun, l’exposition au ténofovir sera inférieure d’environ 35 % à celle du composant individuel fumarate de ténofovir disoproxil pris avec de la nourriture (cf Pharmacocinétique). Chez les patients virologiquement contrôlés, on peut s’attendre à ce que la pertinence clinique de cette diminution soit limitée (cf Pharmacodynamie). Des données supplémentaires sur la traduction clinique de la diminution de l’exposition pharmacocinétique sont attendues.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients.
Insuffisance hépatique sévère (CPT, classe C) : cf Pharmacocinétique.
Atripla ne doit pas être administré simultanément avec la terfénadine, l’astémizole, le cisapride, le midazolam, le triazolam, le pimozide, le bépridil, ou les alcaloïdes de l’ergot de seigle (par exemple, l’ergotamine, la dihydroergotamine, l’ergonovine et le méthylergonovine) en raison de la fixation compétitive de l’éfavirenz sur le cytochrome P450 (CYP) 3A4 qui est susceptible d’inhiber leur métabolisme et d’engendrer des effets indésirables potentiellement graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital (par exemple, troubles du rythme, sédation prolongée ou détresse respiratoire) : cf Interactions.
Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ne doivent pas être utilisées en association avec Atripla en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de réduction de l’efficacité clinique de l’éfavirenz : cf Interactions.
L’éfavirenz diminue significativement les concentrations plasmatiques du voriconazole et le voriconazole augmente significativement les concentrations plasmatiques de l’éfavirenz. Atripla étant une association fixe, la dose d’éfavirenz ne peut être modifiée ; en conséquence, le voriconazole et Atripla ne doivent pas être coadministrés : cf Interactions.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Mise en garde générale :: En tant qu’association médicamenteuse fixe, Atripla ne doit pas être coadministré avec d’autres médicaments contenant l’un des composants actifs de la préparation, à savoir l’éfavirenz, l’emtricitabine ou le fumarate de ténofovir disoproxil. En raison de similarités avec l’emtricitabine, Atripla ne doit pas être coadministré avec d’autres analogues de la cytidine, tels que la lamivudine (cf Interactions). Atripla ne doit pas être coadministré avec l’adéfovir dipivoxil.; Les données actuellement disponibles montrent que, chez les patients recevant un traitement antirétroviral à base d’IP, le changement de traitement pour Atripla pourrait entraîner une diminution de la réponse thérapeutique (cf Pharmacodynamie). Ces patients doivent être surveillés attentivement à la recherche d’une augmentation de la charge virale et d’effets indésirables, puisque le profil de sécurité d’emploi de l’éfavirenz diffère de celui des inhibiteurs de protéase.

Acidose lactique :: Une acidose lactique, associée habituellement à une stéatose hépatique, a été rapportée après administration d’analogues nucléosidiques. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) incluent des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleur abdominale), une sensation de malaise général, une perte d’appétit, une perte de poids, des symptômes respiratoires (respiration rapide et/ou profonde) ou neurologiques (incluant un déficit moteur). L’acidose lactique entraîne une mortalité élevée et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale. L’acidose lactique apparaît généralement après quelques, voire plusieurs mois de traitement.; Le traitement par les analogues nucléosidiques doit être interrompu en cas d’hyperlactatémie symptomatique et d’acidose métabolique/lactique, d’hépatomégalie évolutive ou d’élévation rapide des transaminases.; L’administration d’analogues nucléosidiques se fera avec une prudence particulière chez tous les patients (notamment les femmes obèses) ayant une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque connu d’atteinte hépatique et de stéatose hépatique (y compris la prise de certains médicaments et d’alcool). Une co-infection par le virus de l’hépatite C et le traitement par un interféron alpha et la ribavirine peuvent représenter un risque particulier.; Les patients à risque élevé devront faire l’objet d’une étroite surveillance.

Infections opportunistes :: Le développement d’infections opportunistes ou d’autres complications liées à l’infection par le VIH reste possible sous Atripla ou tout autre traitement antirétroviral. Une surveillance clinique étroite par un médecin expérimenté dans le traitement de l’infection par le VIH et les maladies associées demeure donc nécessaire.

Transmission du VIH :: Les patients devront être informés qu’il n’a pas été prouvé que les traitements antirétroviraux, y compris Atripla, préviennent le risque de transmission du virus VIH par contact sexuel ou par contamination sanguine. Les précautions adaptées doivent être prises.

Maladie hépatique :: La pharmacocinétique, la sécurité d’emploi et l’efficacité d’Atripla n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique (cf Pharmacocinétique). Atripla est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (cf Contre-indications) et n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Étant donné que l’éfavirenz est principalement métabolisé par le système du cytochrome P450 (CYP450), Atripla doit être administré avec prudence chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique légère. Ces patients doivent être surveillés attentivement à la recherche d’effets indésirables liés à la prise d’éfavirenz, en particulier les symptômes affectant le système nerveux. Des examens de laboratoire devront être effectués à intervalles réguliers pour évaluer la fonction hépatique de ces patients (cf Posologie et Mode d’administration).; Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique y compris une hépatite chronique active ont, au cours d’un traitement par association d’antirétroviraux, une fréquence plus élevée d’anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée. En cas d’aggravation confirmée de l’atteinte hépatique ou d’élévation persistante des transaminases sériques au-delà de cinq fois la limite supérieure de la normale, l’intérêt de maintenir un traitement par Atripla doit être réévalué en prenant en compte le risque potentiel de toxicité hépatique. Chez de tels patients, l’interruption ou l’arrêt définitif du traitement doit être envisagé (cf Effets indésirables).; Une surveillance des enzymes hépatiques est aussi recommandée chez les patients traités par d’autres médicaments présentant une toxicité hépatique.

Événements hépatiques :: Des cas d’insuffisance hépatique rapportés après commercialisation ont également été observés chez des patients ne présentant pas de maladie hépatique préexistante ni aucun autre facteur de risque identifiable (cf Effets indésirables). Une surveillance des enzymes hépatiques doit être envisagée chez tous les patients, indépendamment de troubles préexistants de la fonction hépatique ou d’autres facteurs de risque.

Patients co-infectés par le VIH et le virus de l’hépatite B (VHB) ou C (VHC) :: Les patients atteints d’une hépatite chronique B ou C et traités par association d’antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.; Les médecins doivent se référer aux recommandations actuelles pour la prise en charge thérapeutique optimale de l’infection par le VIH chez les patients co-infectés par le VHB.; En cas de coadministration d’un traitement antiviral de l’hépatite B ou C, consulter le Résumé des caractéristiques du produit de ces médicaments.; La sécurité d’emploi et l’efficacité d’Atripla n’ont pas été étudiées dans le traitement de l’infection chronique à VHB. Des études pharmacodynamiques ont montré que l’emtricitabine et le ténofovir, administrés seuls et en association, étaient actifs sur le VHB (cf Pharmacodynamie). Une expérience clinique limitée suggère que l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil ont une activité anti-VHB quand ils sont administrés dans le cadre d’une association antirétrovirale pour contrôler l’infection par le VIH. L’arrêt du traitement par Atripla chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à des exacerbations aiguës sévères de l’hépatite. Les patients co-infectés par le VIH et le VHB arrêtant le traitement par Atripla doivent être étroitement surveillés aux plans clinique et biologique pendant au moins quatre mois après l’arrêt d’un traitement par Atripla. Si nécessaire, une reprise du traitement contre l’hépatite B pourra s’imposer. Chez les patients atteints d’une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l’arrêt du traitement n’est pas recommandé car l’exacerbation post-traitement de l’hépatite pourrait entraîner une décompensation hépatique.

Symptômes psychiatriques :: Des effets indésirables psychiatriques ont été rapportés chez des patients traités par l’éfavirenz. Les patients présentant des antécédents de troubles psychiatriques semblent présenter un risque accru de survenue de ces effets indésirables psychiatriques graves. En particulier, une dépression sévère était plus fréquente chez les patients présentant des antécédents dépressifs. Des cas de dépressions sévères, de décès par suicide, de délires et de comportements pseudopsychotiques ont également été rapportés après commercialisation. Les patients doivent être informés que s’ils ressentent des symptômes tels qu’une dépression sévère, une psychose ou des idées suicidaires, ils doivent contacter leur médecin immédiatement, qui évaluera si ces symptômes peuvent être liés à la prise de l’éfavirenz, et dans ce cas, si le risque de poursuivre le traitement l’emporte sur les bénéfices (cf Effets indésirables).

Symptômes affectant le système nerveux :: Des symptômes incluant, entre autres, sensations vertigineuses, insomnie, somnolence, troubles de la concentration et rêves anormaux sont des effets indésirables fréquemment rapportés par les patients recevant 600 mg par jour d’éfavirenz au cours d’études cliniques. Des sensations vertigineuses ont aussi été observées dans des études cliniques sur l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil. Des céphalées ont été rapportées dans des études cliniques avec l’emtricitabine (cf Effets indésirables). Les symptômes affectant le système nerveux associés à l’éfavirenz apparaissent généralement durant les deux premiers jours de traitement et disparaissent en général après les 2 à 4 premières semaines de traitement. Les patients doivent être informés qu’en cas de survenue de ces symptômes fréquents, ceux-ci ont des chances de s’améliorer avec la poursuite du traitement et ne préjugent pas de la survenue ultérieure de symptômes psychiatriques plus rares.

Épilepsie :: Des convulsions ont été observées chez des patients recevant de l’éfavirenz, généralement chez des patients ayant des antécédents connus d’épilepsie. Les patients recevant de manière concomitante des médicaments anticonvulsivants principalement métabolisés par le foie, tels que la phénytoïne, la carbamazépine et le phénobarbital, peuvent nécessiter un contrôle régulier de leurs concentrations plasmatiques. Dans une étude d’interaction de médicaments, les concentrations plasmatiques de carbamazépine ont diminué lors de sa coadministration avec l’éfavirenz (cf Interactions). Des précautions doivent être prises chez tout patient ayant des antécédents d’épilepsie.

Insuffisance rénale :: Atripla n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère. Les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère ont besoin d’une adaptation de posologie pour l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil qui ne peut être obtenue avec le comprimé de l’association fixe (cf Posologie et Mode d’administration, Pharmacocinétique). L’utilisation d’Atripla doit être évitée en cas d’utilisation concomitante ou récente d’un médicament néphrotoxique. Dans le cas où l’utilisation concomitante d’Atripla et d’un médicament néphrotoxique (par exemple, les aminosides, l’amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir, l’interleukine-2) est inévitable, la fonction rénale doit être surveillée chaque semaine (cf Interactions).; Des cas d’atteinte rénale, d’insuffisance rénale, d’augmentation de créatinine, d’hypophosphatémie et de tubulopathie proximale (y compris syndrome de Fanconi) ont été rapportés dans le cadre de l’utilisation de fumarate de ténofovir disoproxil dans la pratique clinique (cf Effets indésirables).; Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les patients avant l’initiation du traitement par Atripla et également de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) toutes les 4 semaines pendant la première année, puis tous les 3 mois. Chez les patients présentant un antécédent ou à risque d’altération de la fonction rénale, y compris les patients ayant présenté des événements rénaux alors qu’ils recevaient de l’adéfovir dipivoxil, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale doit être envisagée.; Si le taux de phosphate sérique est < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou si la clairance de la créatinine est diminuée à < 50 ml/min chez un patient recevant Atripla, l’évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine, et devra comporter des dosages de la glycémie, de la kaliémie et de la glycosurie (cf Effets indésirables,« tubulopathie proximale »). Atripla étant une association de médicaments et l’intervalle posologique des composants individuels de l’association ne pouvant être modifié, le traitement par Atripla doit être interrompu chez les patients qui présentent une clairance de la créatinine confirmée inférieure à 50 ml/min ou le taux de phosphate sérique inférieur à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Si l’arrêt de l’administration de l’un des composants d’Atripla est indiqué ou si une modification de dose est nécessaire, des formulations individuelles d’éfavirenz, d’emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil sont disponibles.

Réactions cutanées :: Des rashs légers à modérés ont été rapportés avec les composants individuels d’Atripla. Les rashs associés à l’éfavirenz régressent généralement avec la poursuite du traitement. L’usage d’antihistaminiques et/ou de corticostéroïdes appropriés est susceptible d’améliorer la tolérance et d’accélérer la résolution des rashs. Des rashs sévères accompagnés de phlyctènes, de desquamation ou d’ulcérations ont été rapportés chez moins de 1 % des patients traités par l’éfavirenz (cf Effets indésirables). L’incidence de l’érythème polymorphe ou du syndrome de Stevens-Johnson a été de 0,1 % environ. Le traitement par Atripla doit être interrompu chez les patients présentant un rash sévère accompagné de phlyctènes, de desquamation, de lésions muqueuses ou de fièvre. L’expérience, chez des patients ayant reçu l’éfavirenz après avoir cessé d’utiliser d’autres antirétroviraux de la classe des INNTI, est limitée. Atripla n’est pas recommandé chez les patients ayant un antécédent de réaction cutanée menaçant le pronostic vital (par exemple syndrome de Stevens-Johnson) alors qu’ils prenaient un INNTI.

Lipodystrophie et anomalies métaboliques :: Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l’origine de ces anomalies n’est pas complètement élucidé. L’hypothèse d’une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase (IPs) d’une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTIs) d’autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tels qu’un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu’une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L’examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée aux dosages effectués à jeun des lipides sériques et de la glycémie. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée (cf Effets indésirables).

Effet de la nourriture :: L’administration d’Atripla avec de la nourriture peut augmenter l’exposition à l’éfavirenz (cf Pharmacocinétique) et peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (cf Effets indésirables). Il est recommandé de prendre Atripla à jeun, de préférence au coucher.

Dysfonctionnement mitochondrial :: Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vivo et in vitro, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés à des analogues nucléosidiques in utero et/ou en période post-natale. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables sont souvent transitoires. Des troubles neurologiques d’apparition tardive ont été rapportés (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n’est pas établi à ce jour. Tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, y compris les enfants séronégatifs pour le VIH, devra faire l’objet d’un suivi clinique et biologique et d’un bilan approfondi à la recherche d’un éventuel dysfonctionnement mitochondrial, devant tout signe ou symptôme évocateur. Ces données ne modifient pas les recommandations nationales actuelles quant à l’utilisation d’un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-foetale du VIH.

Syndrome de restauration immunitaire :: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci (anciennement appelé Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement être instauré si nécessaire.

Ostéonécrose :: L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Os :: Au cours d’une étude clinique contrôlée de 144 semaines comparant le fumarate de ténofovir disoproxil à la stavudine, en association à la lamivudine et à l’éfavirenz, chez des patients naïfs de traitement antirétroviral, de légères diminutions de la densité minérale osseuse au niveau de la hanche et du rachis ont été observées dans les deux groupes de traitement. A 144 semaines, les diminutions de la densité minérale osseuse au niveau du rachis et les modifications des marqueurs osseux par rapport à l’initiation du traitement étaient significativement plus importantes dans le groupe fumarate de ténofovir disoproxil. Les diminutions de la densité minérale osseuse au niveau de la hanche étaient significativement plus importantes dans ce groupe jusqu’à 96 semaines. Cependant le risque de fractures n’a pas été augmenté et il n’a pas été constaté d’anomalies osseuses ayant des répercussions cliniques au cours des 144 semaines.; Les anomalies osseuses (pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures) peuvent être associées à une tubulopathie rénale proximale (cf Effets indésirables). La suspicion d’anomalies osseuses doit imposer une consultation appropriée.

Autres agents antirétroviraux :: Il n’y a pas de données disponibles concernant la sécurité d’emploi et l’efficacité d’Atripla administré en association avec d’autres agents antirétroviraux.

Didanosine :: La coadministration d’Atripla et de didanosine n’est pas recommandée étant donné que l’exposition à la didanosine est significativement augmentée en cas de coadministration avec le fumarate de ténofovir disoproxil (cf Interactions).

Patients infectés par une souche de VIH-1 présentant des mutations :: Atripla doit être évité chez les patients porteurs de souches du VIH-1 présentant la mutation K65R, M184V/I ou K103N (cf Indications, Pharmacodynamie).

Personnes âgées :: Un nombre insuffisant de patients âgés a été évalué au cours des études cliniques avec les composants d’Atripla pour permettre de déterminer si ces patients répondent différemment des patients plus jeunes. La prudence est recommandée lors de la prescription d’Atripla à des personnes âgées, pour lesquelles une diminution de la fonction hépatique ou rénale est observée plus fréquemment.

Excipients :: Ce médicament contient du sodium (cf Composition). A prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Aucune étude d’interactions médicamenteuses n’a été réalisée avec Atripla. Étant donné qu’Atripla contient de l’éfavirenz, de l’emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil, toutes les interactions qui ont été identifiées avec ces agents de façon individuelle peuvent se produire avec Atripla. Les études d’interaction avec ces agents n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Atripla étant une association fixe, le médicament ne doit pas être coadministré avec d’autres médicaments contenant l’un de ses composants, à savoir l’éfavirenz, l’emtricitabine ou le fumarate de ténofovir disoproxil. En raison de similarités avec l’emtricitabine, Atripla ne doit pas être coadministré avec d’autres analogues de la cytidine tels que la lamivudine. Atripla ne doit pas être coadministré avec l’adéfovir dipivoxil.

L’éfavirenz est un inducteur du CYP3A4 et inhibe certaines isoenzymes du CYP450 dont CYP3A4 (cf Pharmacocinétique). D’autres composés qui sont des substrats de CYP3A4 sont susceptibles de voir leurs concentrations plasmatiques diminuer lorsqu’ils sont coadministrés avec l’éfavirenz. L’exposition à l’éfavirenz risque également d’être modifiée lorsque ce produit est administré en association à d’autres médicaments ou aliments (par exemple, le jus de pamplemousse) susceptibles d’affecter l’activité du CYP3A4. Des études in vitro et des études d’interactions pharmacocinétiques ont montré que le potentiel d’interactions liées au CYP450 impliquant l’emtricitabine ou le fumarate de ténofovir disoproxil avec d’autres médicaments est faible.

Interaction avec les tests pour cannabinoïdes :: L’éfavirenz ne se lie pas aux récepteurs des cannabinoïdes. Lors de tests urinaires, des faux positifs ont été rapportés chez des volontaires non infectés ayant reçu de l’éfavirenz. Ces faux positifs ont été observés uniquement avec la méthode THC Multi-Concentrations de CEDIA DAU qui est utilisée pour le dépistage, et pas avec les autres tests pour les cannabinoïdes, y compris les tests utilisés pour confirmation de résultats positifs.

Contre-indications d’utilisation concomitante :

Atripla ne doit pas être administré en association avec la terfénadine, l’astémizole, le cisapride, le midazolam, le triazolam, le pimozide, le bépridil, ou les alcaloïdes de l’ergot de seigle (par exemple l’ergotamine, la dihydroergotamine, l’ergonovine et le méthylergonovine) car l’inhibition de leur métabolisme peut donner lieu à des événements graves, pouvant mettre en jeu le pronostic vital (cf Contre-indications).
Voriconazole : la coadministration de doses standards d’éfavirenz et de voriconazole est contre-indiquée. Atripla étant une association fixe, la dose d’éfavirenz ne peut être modifiée ; en conséquence, le voriconazole et Atripla ne doivent pas être coadministrés (cf Contre-indicationset tableau 1).
Millepertuis (Hypericum perforatum) : la coadministration d’Atripla et de millepertuis ou de préparation à base de plantes contenant du millepertuis est contre-indiquée. Les concentrations plasmatiques d’éfavirenz peuvent être diminuées par l’utilisation concomitante de millepertuis en raison d’une induction par le millepertuis des enzymes métabolisant les médicaments et/ou des protéines de transport. Si le patient prend déjà du millepertuis, celui-ci doit être arrêté, une vérification de la charge virale doit être faite ainsi que, si possible, un dosage des concentrations d’éfavirenz. Les concentrations d’éfavirenz peuvent augmenter à l’arrêt du millepertuis. L’effet inducteur du millepertuis peut persister au moins 2 semaines après l’arrêt du traitement (cf Contre-indications).

Utilisation concomitante non recommandée :

Atazanavir/ritonavir : les données disponibles permettant de faire une recommandation posologique pour atazanavir/ritonavir en association avec Atripla sont insuffisantes. Par conséquent, la coadministration d’atazanavir/ritonavir et d’Atripla n’est pas recommandée (cf tableau 1).
Didanosine : la coadministration d’Atripla et de didanosine n’est pas recommandée (cf Mises en garde et Précautions d’emploi et tableau 1).
Médicaments éliminés par voie rénale : étant donné que l’emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par le rein, la coadministration d’Atripla et de médicaments qui réduisent la fonction rénale ou exercent une compétition pour la sécrétion tubulaire active (par exemple, le cidofovir) peut augmenter les concentrations sériques d’emtricitabine, de ténofovir et/ou des médicaments coadministrés.
L’utilisation d’Atripla doit être évitée en cas d’utilisation concomitante ou récente d’un médicament néphrotoxique. Certains exemples incluent, entre autres, les aminosides, l’amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l’interleukine-2 (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Autres interactions :

Les interactions entre les composants d’Atripla et les inhibiteurs de protéase, les agents antirétroviraux autres que les inhibiteurs de protéase et les autres médicaments non antirétroviraux sont listées dans le tableau 1 ci-dessous (« ^ » représente une augmentation, « V » une diminution, « <-> » l’absence de changement, « b.i.d » signifie deux fois par jour, « q.d » une fois par jour et « q8h » toutes les 8 heures). S’ils sont disponibles, les intervalles de confiance à 90 % sont indiqués entre parenthèses.

Tableau 1 : Interactions entre les composants individuels d’Atripla et d’autres médicaments
Médicament par classes thérapeutiques	Effets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l’ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance à 90 % si disponibles (mécanisme)
ANTI-INFECTIEUX
Antirétroviraux
Inhibiteurs de protéase
Atazanavir/Ritonavir/Fumarate de ténofovir disoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.)	Atazanavir : ASC : V 25 % (V 42 à V 3) Cmax : V 28 % (V 50 à ^ 5) Cmin : V 26 % (V 46 à ^ 10) La coadministration d’atazanavir/ritonavir et de ténofovir a donné lieu à une exposition accrue au ténofovir. Des concentrations plus importantes de ténofovir pourraient potentialiser les effets indésirables liés au ténofovir, y compris les troubles rénaux.
Atazanavir/Ritonavir/Éfavirenz (400 mg q.d./100 mg q.d./600 mg q.d., tous administrés avec de la nourriture)	Atazanavir (pm) : ASC : <-> ^* (V 9 % à V 10 %) Cmax : ^ 17 %^* (^ 8 à ^ 27) Cmin : V 42 %^* (V 31 à V 51)
Atazanavir/Ritonavir/Éfavirenz (400 mg q.d./200 mg q.d./600 mg q.d., tous administrés avec de la nourriture)	Atazanavir (pm) : ASC : <-> ^/^* (V 10 % à ^ 26 %) Cmax : <-> ^/^* (V 5 % à ^ 26 %) Cmin : ^ 12 %^/^* (V 16 à ^ 49) (induction du CYP3A4). ^* Comparé à l’atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg q.d. le soir sans éfavirenz. Cette diminution de la Cmin d’atazanavir pourrait avoir un impact négatif sur l’efficacité de l’atazanavir. ^** Sur la base de comparaisons historiques. La coadministration d’éfavirenz avec l’atazanavir/ritonavir n’est pas recommandée.
Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabine	Interaction non étudiée.
Recommandation concernant la coadministration avec Atripla⁽¹⁾ : La coadministration d’atazanavir/ritonavir et Atripla n’est pas recommandée.
Darunavir/Ritonavir/Éfavirenz (300 mg b.i.d.^/100 mg b.i.d./600 mg q.d.) ^ Dose inférieure à la dose recommandée.	Darunavir : ASC : V 13 % Cmin : V 31 % (induction du CYP3A4) Éfavirenz : ASC : ^ 21 % Cmin : ^ 17 % (inhibition du CYP3A4)
Darunavir/Ritonavir/Fumarate de ténofovir disoproxil (300 mg b.i.d.^/100 mg b.i.d./300 mg q.d.) ^ Dose inférieure à la dose recommandée.	Darunavir : ASC : <-> Cmin : <-> Ténofovir : ASC : ^ 22 % Cmin : ^ 37 %
Darunavir/Ritonavir/Emtricitabine	Interaction non étudiée. Aucune interaction n’est attendue car les voies d’élimination sont différentes.
Recommandation concernant la coadministration avec Atripla⁽¹⁾ : La signification clinique des modifications de concentrations de darunavir et d’éfavirenz n’a pas été établie. Des résultats similaires sont attendus avec la dose approuvée de darunavir/ritonavir de 600/100 mg b.i.d. Le darunavir/ritonavir doit être utilisé avec prudence en association avec Atripla. Voir la ligne « Ritonavir » ci-dessous. Une surveillance de la fonction rénale peut être indiquée, en particulier chez les patients atteints d’une maladie systémique ou rénale sous-jacente ou chez ceux prenant des médicament néphrotoxiques.
Fosamprénavir/Ritonavir/Éfavirenz (700 mg b.i.d./100 mg b.i.d./600 mg q.d.)	Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative.
Fosamprénavir/Ritonavir/Emtricitabine	Interaction non étudiée.
Fosamprénavir/Ritonavir/Fumarate de ténofovir disoproxil	Interaction non étudiée.
Recommandation concernant la coadministration avec Atripla⁽¹⁾ : Atripla et le fosamprénavir/ritonavir peuvent être coadministrés sans ajustement posologique. Voir la ligne « Ritonavir » ci-dessous.
Indinavir/Éfavirenz (800 mg q8h/200 mg q.d.)	Éfavirenz : ASC : <-> Cmax : <-> Cmin : <-> Indinavir : ASC : V 31 % (V 8 à V 47) Cmin : V 40 % Une baisse similaire de l’exposition à l’indinavir a été observée lorsque 1000 mg d’indinavir ont été administrés q8h avec 600 mg d’éfavirenz q.d. (induction du CYP3A4) Pour la coadministration d’éfavirenz avec une faible dose de ritonavir en association avec un inhibiteur de protéase, voir la rubrique « Ritonavir » ci-dessous.
Indinavir/Emtricitabine (800 mg q8h/200 mg q.d.)	Indinavir : ASC : <-> Cmax : <-> Emtricitabine : ASC : <-> Cmax : <->
Indinavir/Fumarate de ténofovir disoproxil (800 mg q8h/300 mg q.d.)	Indinavir : ASC : <-> Cmax : <-> Ténofovir : ASC : <-> Cmax : <->
Recommandation concernant la coadministration avec Atripla⁽¹⁾ : Les données disponibles sont insuffisantes pour faire une recommandation posologique pour l’administration d’indinavir avec Atripla. Bien que la signification clinique de la diminution des concentrations d’indinavir ne soit pas établie, l’ampleur de l’interaction pharmacocinétique observée doit être prise en considération lorsque le traitement associe l’éfavirenz, un composant d’Atripla, et l’indinavir.
Lopinavir/Ritonavir/Fumarate de ténofovir disoproxil (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./300 mg q.d.)	Lopinavir/Ritonavir : ASC : <-> Cmax : <-> Cmin : <-> Ténofovir : ASC : ^ 32 % (^ 25 à ^ 38) Cmax : <-> Cmin : ^ 51 % (^ 37 à ^ 66) Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient potentialiser les effets indésirables liés au ténofovir, y compris les troubles rénaux.
Lopinavir/Ritonavir en capsules molles ou solution buvable/Éfavirenz	Diminution substantielle de l’exposition au lopinavir, nécessitant une adaptation de la posologie du lopinavir/ritonavir. Lors de l’association avec de l’éfavirenz et deux INTIs, l’association lopinavir/ritonavir en capsules molles à la dose de 533/133 mg deux fois par jour a conduit à des concentrations plasmatiques de lopinavir similaires à celles obtenues avec le lopinavir/ritonavir en capsules molles à la dose de 400/100 mg deux fois par jour sans éfavirenz (données historiques).
Lopinavir/Ritonavir en comprimés/Éfavirenz
(400/100 mg b.i.d./600 mg q.d.)	Concentrations du lopinavir : V 30-40 %
(500/125 mg b.i.d./600 mg q.d.)	Concentrations du lopinavir : similaires à lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour sans éfavirenz. Une adaptation de la posologie du lopinavir/ritonavir est nécessaire en cas de coadministration avec l’éfavirenz. Pour la coadministration d’éfavirenz avec une faible dose de ritonavir en association avec un inhibiteur de protéase, voir ci-dessous la rubrique « Ritonavir ».
Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabine	Interaction non étudiée.
Recommandation concernant la coadministration avec Atripla⁽¹⁾ : Les données disponibles sont insuffisantes pour faire une recommandation posologique pour l’administration de lopinavir/ritonavir avec Atripla. La coadministration de lopinavir/ritonavir et Atripla n’est pas recommandée.
Ritonavir/Éfavirenz (500 mg b.i.d./600 mg q.d.)	Ritonavir : Matin ASC : ^ 18 % (^ 6 à ^ 33) Soir ASC : <-> Matin Cmax : ^ 24 % (^ 12 à ^ 38) Soir Cmax : <-> Matin Cmin : ^ 42 % (^ 9 à ^ 86) Soir Cmin : ^ 24 % (^ 3 à ^ 50) Éfavirenz : ASC : ^ 21 % (^ 10 à ^ 34) Cmax : ^ 14 % (^ 4 à ^ 26) Cmin : ^ 25 % (^ 7 à ^ 46) (inhibition du métabolisme oxydatif médié par les CYP) L’administration d’éfavirenz et de ritonavir, 500 mg ou 600 mg deux fois par jour, n’était pas bien tolérée (survenue par exemple de sensations vertigineuses, nausées, paresthésie et élévation des enzymes hépatiques). Il n’y a pas suffisamment de données disponibles sur la tolérance de l’éfavirenz administré avec de faibles doses de ritonavir (100 mg une ou deux fois par jour).
Ritonavir/Emtricitabine	Interaction non étudiée.
Ritonavir/Fumarate de ténofovir disoproxil	Interaction non étudiée.
Recommandation concernant la coadministration avec Atripla⁽¹⁾ : La coadministration de ritonavir à une dose de 600 mg et d’Atripla n’est pas recommandée. Lors de l’utilisation d’Atripla avec de faibles doses de ritonavir, la possibilité d’une augmentation de l’incidence des effets indésirables liés à l’éfavirenz doit être prise en compte du fait de possibles interactions pharmacodynamiques.
Saquinavir/Ritonavir/Éfavirenz	Interaction non étudiée. Pour la coadministration avec une faible dose de ritonavir en association avec un inhibiteur de protéase, voir ci-dessus la rubrique « Ritonavir ».
Saquinavir/Ritonavir/Fumarate de ténofovir disoproxil	Il n’y a eu aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative lors de la co-administration du fumarate de ténofovir disoproxil avec le saquinavir potentialisé par ritonavir.
Saquinavir/Ritonavir/Emtricitabine	Interaction non étudiée.
Recommandation concernant la coadministration avec Atripla⁽¹⁾ : Les données disponibles sont insuffisantes pour faire une recommandation posologique pour l’administration de saquinavir/ritonavir avec Atripla. La coadministration de saquinavir/ritonavir et d’Atripla n’est pas recommandée. L’utilisation d’Atripla associé au saquinavir comme seul inhibiteur de protéase n’est pas recommandée.
Antagoniste du CCR5
Maraviroc/Éfavirenz (100 mg b.i.d./600 mg q.d.)	Maraviroc : ASC_12h : V 45 % (V 38 à V 51) Cmax : V 51 % (V 37 à V 62) Les concentrations d’éfavirenz n’ont pas été mesurées. Aucun effet attendu.
Maraviroc/Fumarate de ténofovir disoproxil (300 mg b.i.d./300 mg q.d.)	Maraviroc : ASC_12h : <-> Cmax : <-> Les concentrations d’éfavirenz n’ont pas été mesurées. Aucun effet attendu.
Maraviroc/Emtricitabine	Interaction non étudiée.
Recommandation concernant la coadministration avec Atripla⁽¹⁾ : Consulter le résumé des caractéristiques du produit du médicament contenant le maraviroc.
Inhibiteur de l’intégrase (transfert de brin)
Raltégravir/Éfavirenz (400 mg en dose unique/-)	Raltégravir : ASC : V 36 % C_12h : V 21 % Cmax : V 36 % (induction de UGT1A1)
Raltégravir/Fumarate de ténofovir disoproxil (400 mg b.i.d./-)	Raltégravir : ASC : ^ 49 % C_12h : ^ 3 % Cmax : ^ 64 % (mécanisme d’interaction inconnu) Ténofovir : ASC : V 10 % C_12h : V 13 % Cmax : V 23 %
Raltégravir/Emtricitabine	Interaction non étudiée.
Recommandation concernant la coadministration avec Atripla⁽¹⁾ : Atripla et le raltégravir peuvent être coadministrés sans ajustement posologique.
INTIs et INNTIs
INTIs/Éfavirenz	Aucune étude d’interaction spécifique n’a été réalisée avec l’éfavirenz et des INTIs autres que la lamivudine, la zidovudine et le fumarate de ténofovir disoproxil. Aucune interaction cliniquement significative n’a été identifiée ni n’est attendue puisque les INTIs sont métabolisés par une autre voie que l’éfavirenz et ne devraient pas entrer en compétition avec les mêmes enzymes métaboliques et voies d’élimination.
Recommandation concernant la coadministration avec Atripla⁽¹⁾ : En raison de la similitude entre la lamivudine et l’emtricitabine, un composant d’Atripla, Atripla ne doit pas être coadministré avec la lamivudine (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
INNTIs/Éfavirenz	Interaction non étudiée.
Recommandation concernant la coadministration avec Atripla⁽¹⁾ : Étant donné que l’utilisation de deux INNTIs n’a pas montré de bénéfice en termes d’efficacité et de sécurité d’emploi, la coadministration d’Atripla et d’un autre INNTI n’est pas recommandée.
Didanosine/Fumarate de ténofovir disoproxil	La coadministration de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine entraîne une augmentation de 40 à 60 % de l’exposition systémique à la didanosine pouvant augmenter le risque d’effets indésirables liés à la didanosine. De rares cas de pancréatite et d’acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés. La coadministration de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, pouvant être due à une interaction intracellulaire augmentant les concentrations de didanosine phosphorylée (c’est-à-dire active). Dans plusieurs associations testées, la coadministration d’un plus faible dosage de didanosine à 250 mg et de fumarate de ténofovir disoproxil a été associée à des taux élevés d’échec virologique.
Didanosine/Éfavirenz	Interaction non étudiée.
Didanosine/Emtricitabine	Interaction non étudiée.
Recommandation concernant la coadministration avec Atripla⁽¹⁾ : La coadministration d’Atripla et de didanosine n’est pas recommandée (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Antibiotiques
Clarithromycine/Éfavirenz (500 mg b.i.d./400 mg q.d.)	Clarithromycine : ASC : V 39 % (V 30 à V 46) Cmax : V 26 % (V 15 à V 35) Métabolite 14-hydroxy-clarithromycine : ASC : ^ 34 % (^ 18 à ^ 53) Cmax : ^ 49 % (^ 32 à ^ 69) Éfavirenz : ASC : <-> Cmax : ^ 11 % (^ 3 à ^ 19) (induction du CYP3A4) Un rash s’est développé chez 46 % des volontaires non infectés lors d’un traitement associant l’éfavirenz à la clarithromycine.
Clarithromycine/Emtricitabine	Interaction non étudiée.
Clarithromycine/Fumarate de ténofovir disoproxil	Interaction non étudiée.
Recommandation concernant la coadministration avec Atripla⁽¹⁾ : La signification clinique de ces variations de concentrations plasmatiques de clarithromycine n’est pas connue. Un traitement alternatif à la clarithromycine (par exemple azithromycine) peut être envisagé. D’autres antibiotiques macrolides, comme l’érythromycine, n’ont pas été étudiés en association avec Atripla.
Antimycobactériens
Rifabutine/Éfavirenz (300 mg q.d./600 mg q.d.)	Rifabutine : ASC : V 38 % (V 28 à V 47) Cmax : V 32 % (V 15 à V 46) Cmin : V 45 % (V 31 à V 56) Éfavirenz : ASC : <-> Cmax : <-> Cmin : V 12 % (V 24 à ^ 1) (induction du CYP3A4)
Rifabutine/Emtricitabine	Interaction non étudiée.
Rifabutine/Fumarate de ténofovir disoproxil	Interaction non étudiée.
Recommandation concernant la coadministration avec Atripla⁽¹⁾ : La dose journalière de rifabutine doit être augmentée de 50 % si elle est administrée en association avec Atripla. Il faudra envisager de doubler la dose de rifabutine lorsqu’elle est administrée 2 ou 3 fois par semaine en association avec Atripla.
Rifampicine/Éfavirenz (600 mg q.d./600 mg q.d.)	Éfavirenz : ASC : V 26 % (V 15 à V 36) Cmax : V 20 % (V 11 à V 28) Cmin : V 32 % (V 15 à V 46) (induction du CYP3A4 et du CYP2B6)
Rifampicine/Fumarate de ténofovir disoproxil (600 mg q.d./300 mg q.d.)	Rifampicine : ASC : <-> Cmax : <-> Ténofovir : ASC : <-> Cmax : <->
Rifampicine/Emtricitabine	Interaction non étudiée.
Recommandation concernant la coadministration avec Atripla⁽¹⁾ : En cas de prise concomitante d’Atripla avec la rifampicine, une administration supplémentaire de 200 mg/jour (soit 800 mg au total) d’éfavirenz pourrait entraîner une exposition comparable à une posologie journalière de 600 mg d’éfavirenz prise sans rifampicine. L’effet clinique de cet ajustement posologique n’a pas été évalué de façon appropriée. Lors de l’ajustement posologique il faut prendre en compte la tolérance et la réponse virologique individuelles (cf Pharmacocinétique). Aucun ajustement posologique de rifampicine n’est recommandé lors de la coadministration avec Atripla.
Agents antifongiques
Itraconazole/Éfavirenz (200 mg b.i.d./600 mg q.d.)	Itraconazole : ASC : V 39 % (V 21 à V 53) Cmax : V 37 % (V 20 à V 51) Cmin : V 44 % (V 27 à V 58) (diminution des concentrations d’itraconazole : induction du CYP3A4) Hydroxy-itraconazole : ASC : V 37 % (V 14 à V 55) Cmax : V 35 % (V 12 à V 52) Cmin : V 43 % (V 18 à V 60) Éfavirenz : ASC : <-> Cmax : <-> Cmin : <->
Itraconazole/Emtricitabine	Interaction non étudiée.
Itraconazole/Fumarate de ténofovir disoproxil	Interaction non étudiée.
Recommandation concernant la coadministration avec Atripla⁽¹⁾ : Aucune recommandation posologique ne pouvant être faite pour l’itraconazole utilisé en association avec Atripla, un autre traitement antifongique devra être envisagé.
Posaconazole/Éfavirenz (-/400 mg q.d.)	Posaconazole : ASC : V 50 % Cmax : V 45 % (induction de UDP-G)
Posaconazole/Emtricitabine	Interaction non étudiée.
Posaconazole/Fumarate de ténofovir disoproxil	Interaction non étudiée.
Recommandation concernant la coadministration avec Atripla⁽¹⁾ : L’utilisation concomitante de posaconazole et d’Atripla doit être évitée, à moins que les bénéfices ne l’emportent sur le risque
Voriconazole/Éfavirenz (200 mg b.i.d./400 mg q.d.)	Voriconazole : ASC : V 77 % Cmax : V 61 % Éfavirenz : ASC : ^ 44 % Cmax : ^ 38 % (inhibition compétitive du métabolisme oxydatif) La coadministration de doses standards d’éfavirenz et de voriconazole est contre-indiquée (cf Contre-indications).
Voriconazole/Emtricitabine	Interaction non étudiée.
Voriconazole/Fumarate de ténofovir disoproxil	Interaction non étudiée.
Recommandation concernant la coadministration avec Atripla⁽¹⁾ : Atripla étant une association fixe, la dose d’éfavirenz ne peut être modifiée ; en conséquence, le voriconazole et Atripla ne doivent pas être coadministrés.
ANTICONVULSIVANTS
Carbamazépine/Éfavirenz (400 mg q.d./600 mg q.d.)	Carbamazépine : ASC : V 27 % (V 20 à V 33) Cmax : V 20 % (V 15 à V 24) Cmin : V 35 % (V 24 à V 44) Éfavirenz : ASC : V 36 % (V 32 à V 40) Cmax : V 21 % (V 15 à V 26) Cmin : V 47 % (V 41 à V 53) (diminution des concentrations de carbamazépine : induction du CYP3A4 ; diminution des concentrations d’éfavirenz : induction du CYP3A4 et du CYP2B6) La coadministration de posologies plus élevées d’éfavirenz ou de carbamazépine n’a pas été étudiée.
Carbamazépine/Emtricitabine	Interaction non étudiée.
Carbamazépine/Fumarate de ténofovir disoproxil	Interaction non étudiée.
Recommandation concernant la coadministration avec Atripla⁽¹⁾ : Aucune recommandation posologique ne peut être faite pour l’utilisation d’Atripla avec la carbamazépine. Un autre traitement anticonvulsivant devra être envisagé. Les concentrations plasmatiques de carbamazépine devront être surveillées régulièrement.
Phénytoïne, Phénobarbital, et autres anticonvulsivants qui sont des substrats des isoenzymes CYP450	Interaction non étudiée avec l’éfavirenz, l’emtricitabine, ou le fumarate de ténofovir disoproxil. Avec l’éfavirenz, il peut y avoir une réduction ou une augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne, de phénobarbital ou d’autres médicaments anticonvulsivants qui sont des substrats des isoenzymes CYP450.
Recommandation concernant la coadministration avec Atripla⁽¹⁾ : Lorsque Atripla est coadministré avec un anticonvulsivant qui est un substrat des isoenzymes CYP450, des contrôles réguliers des concentrations d’anticonvulsivants devront être effectués.
Acide valproïque/Éfavirenz (250 mg b.i.d./600 mg q.d.)	Aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’éfavirenz. Les données disponibles sont limitées mais elles suggèrent l’absence d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’acide valproïque.
Acide valproïque/Emtricitabine	Interaction non étudiée.
Acide valproïque/Fumarate de ténofovir disoproxil	Interaction non étudiée.
Recommandation concernant la coadministration avec Atripla⁽¹⁾ : Atripla et l’acide valproïque peuvent être coadministrés sans ajustement posologique. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance visant à prévenir les épisodes épileptiques.
Vigabatrine/Éfavirenz Gabapentine/Éfavirenz	Interaction non étudiée. Aucune interaction cliniquement significative n’est attendue puisque la vigabatrine et la gabapentine sont éliminées exclusivement sous forme inchangée par voie urinaire et ne devraient pas entrer en compétition avec les mêmes enzymes métaboliques et voies d’élimination que l’éfavirenz.
Vigabatrine/Emtricitabine Gabapentine/Emtricitabine	Interaction non étudiée.
Vigabatrine/Fumarate de ténofovir disoproxil Gabapentine/Fumarate de ténofovir disoproxil	Interaction non étudiée.
Recommandation concernant la coadministration avec Atripla⁽¹⁾ : Atripla et la vigabatrine ou la gabapentine peuvent être coadministrés sans ajustement posologique.
ANTICOAGULANTS
Warfarine/Éfavirenz	Interaction non étudiée. L’éfavirenz est susceptible d’augmenter ou de diminuer les concentrations plasmatiques et les effets de la warfarine.
Recommandation concernant la coadministration avec Atripla⁽¹⁾ : Un ajustement posologique de la warfarine peut être nécessaire en cas de coadministration avec Atripla.
ANTIDÉPRESSEURS
Inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRSs)
Sertraline/Éfavirenz (50 mg q.d./600 mg q.d.)	Sertraline : ASC : V 39 % (V 27 à V 50) Cmax : V 29 % (V 15 à V 40) Cmin : V 46 % (V 31 à V 58) Éfavirenz : ASC : <-> Cmax : ^ 11 % (^ 6 à ^ 16) Cmin : <-> (induction du CYP3A4)
Sertraline/Emtricitabine	Interaction non étudiée.
Sertraline/Fumarate de ténofovir disoproxil	Interaction non étudiée.
Recommandation concernant la coadministration avec Atripla⁽¹⁾ : En cas de coadministration avec Atripla, l’augmentation de la dose de sertraline doit être guidée par la réponse clinique.
Paroxétine/Éfavirenz (20 mg q.d./600 mg q.d.)	Paroxétine : ASC : <-> Cmax : <-> Cmin : <-> Éfavirenz : ASC : <-> Cmax : <-> Cmin : <->
Paroxétine/Emtricitabine	Interaction non étudiée.
Paroxétine/Fumarate de ténofovir disoproxil	Interaction non étudiée.
Recommandation concernant la coadministration avec Atripla⁽¹⁾ : Atripla et la paroxétine peuvent être coadministrés sans ajustement posologique.
Fluoxétine/Éfavirenz	Interaction non étudiée. Puisque la fluoxétine présente un profil métabolique similaire à la paroxétine, c’est-à-dire un effet inhibiteur puissant sur le CYP2D6, une absence d’interaction est également attendue pour la fluoxétine.
Fluoxétine/Emtricitabine	Interaction non étudiée.
Fluoxétine/Fumarate de ténofovir disoproxil	Interaction non étudiée.
Recommandation concernant la coadministration avec Atripla⁽¹⁾ : Atripla et la fluoxétine peuvent être coadministrés sans ajustement posologique.
AGENTS CARDIOVASCULAIRES
Inhibiteurs des canaux calciques
Diltiazem/Éfavirenz (240 mg q.d./600 mg q.d.)	Diltiazem : ASC : V 69 % (V 55 à V 79) Cmax : V 60 % (V 50 à V 68) Cmin : V 63 % (V 44 à V 75) Désacétyl diltiazem : ASC : V 75 % (V 59 à V 84) Cmax : V 64 % (V 57 à V 69) Cmin : V 62 % (V 44 à V 75) N-monodesméthyl diltiazem : ASC : V 37 % (V 17 à V 52) Cmax : V 28 % (V 7 à V 44) Cmin : V 37 % (V 17 à V 52) Éfavirenz : ASC : ^ 11 % (^ 5 à ^ 18) Cmax : ^ 16 % (^ 6 à ^ 26) Cmin : ^ 13 % (^ 1 à ^ 26) (induction du CYP3A4) L’augmentation des paramètres pharmacocinétiques de l’éfavirenz n’est pas considérée comme cliniquement significative.
Diltiazem/Emtricitabine	Interaction non étudiée.
Diltiazem/Fumarate de ténofovir disoproxil	Interaction non étudiée.
Recommandation concernant la coadministration avec Atripla⁽¹⁾ : Un ajustement posologique du diltiazem en cas de coadministration avec Atripla doit être guidé par la réponse clinique (se référer au Résumé des caractéristiques du produit du diltiazem).
Vérapamil, Félodipine, Nifédipine et Nicardipine	Interaction non étudiée avec l’éfavirenz, l’emtricitabine ou le fumarate de ténofovir disoproxil. Quand l’éfavirenz est coadministré avec un inhibiteur des canaux calciques qui est un substrat de l’enzyme CYP3A4, il existe un risque potentiel de réduction de la concentration plasmatique de l’inhibiteur des canaux calciques.
Recommandation concernant la coadministration avec Atripla⁽¹⁾ : Un ajustement posologique des inhibiteurs des canaux calciques en cas de coadministration avec Atripla doit être guidé par la réponse clinique (se référer au Résumé des caractéristiques du produit de l’inhibiteur des canaux calciques).
HYPOLIPÉMIANTS
Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase
Atorvastatine/Éfavirenz (10 mg q.d./600 mg q.d.)	Atorvastatine : ASC : V 43 % (V 34 à V 50) Cmax : V 12 % (V 1 à V 26) 2-hydroxy atorvastatine : ASC : V 35 % (V 13 à V 40) Cmax : V 13 % (V 0 à V 23) 4-hydroxy atorvastatine : ASC : V 4 % (V 0 à V 31) Cmax : V 47 % (V 9 à V 51) Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase sous forme active totale : ASC : V 34 % (V 21 à V 41) Cmax : V 20 % (V 2 à V 26)
Atorvastatine/Emtricitabine	Interaction non étudiée.
Atorvastatine/Fumarate de ténofovir disoproxil	Interaction non étudiée.
Recommandation concernant la coadministration avec Atripla⁽¹⁾ : Les taux de cholestérol devront être surveillés régulièrement. Des ajustements posologiques de l’atorvastatine peuvent être nécessaires en cas de coadministration avec Atripla (voir le résumé des caractéristiques du produit de l’atorvastatine).
Pravastatine/Éfavirenz (40 mg q.d./600 mg q.d.)	Pravastatine : ASC : V 40 % (V 26 à V 57) Cmax : V 18 % (V 59 à ^ 12)
Pravastatine/Emtricitabine	Interaction non étudiée.
Pravastatine/Fumarate de ténofovir disoproxil	Interaction non étudiée.
Recommandation concernant la coadministration avec Atripla⁽¹⁾ : Les taux de cholestérol devront être surveillés régulièrement. Des ajustements posologiques de la pravastatine peuvent être nécessaires en cas de coadministration avec Atripla (voir le résumé des caractéristiques du produit de la pravastatine).
Simvastatine/Éfavirenz (40 mg q.d./600 mg q.d.)	Simvastatine : ASC : V 69 % (V 62 à V 73) Cmax : V 76 % (V 63 à V 79) Simvastatine sous forme acide : ASC : V 58 % (V 39 à V 68) Cmax : V 51 % (V 32 à V 58) Totalité des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase sous forme active : ASC : V 60 % (V 52 à V 68) Cmax : V 62 % (V 55 à V 78) (induction du CYP3A4) La coadministration de l’éfavirenz avec l’atorvastatine, la pravastatine ou la simvastatine n’a pas modifié l’ASC ou la Cmax de l’éfavirenz.
Simvastatine/Emtricitabine	Interaction non étudiée.
Simvastatine/Fumarate de ténofovir disoproxil	Interaction non étudiée.
Recommandation concernant la coadministration avec Atripla⁽¹⁾ : Les taux de cholestérol devront être surveillés régulièrement. Des ajustements posologiques de la simvastatine peuvent être nécessaires en cas de coadministration avec Atripla (voir le résumé des caractéristiques du produit de la simvastatine).
Rosuvastatine/Éfavirenz	Interaction non étudiée. La rosuvastatine est en grande partie excrétée sous forme inchangée dans les fèces. Par conséquent, aucune interaction avec l’éfavirenz n’est attendue.
Rosuvastatine/Emtricitabine	Interaction non étudiée.
Rosuvastatine/Fumarate de ténofovir disoproxil	Interaction non étudiée.
Recommandation concernant la coadministration avec Atripla⁽¹⁾ : Atripla et la rosuvastatine peuvent être coadministrés sans ajustement posologique.
CONTRACEPTIFS HORMONAUX
En prise orale :
Éthinylestradiol + Norgestimate/Éfavirenz (0,035 mg + 0,25 mg q.d./600 mg q.d.)	Éthinylestradiol : ASC : <-> Cmax : <-> Cmin : V 8 % (^ 14 à V 25) Norelgestromine (métabolite actif) : ASC : V 64 % (V 62 à V 67) Cmax : V 46 % (V 39 à V 52) Cmin : V 82 % (V 79 à V 85) Lévonorgestrel (métabolite actif) : ASC : V 83 % (V 79 à V 87) Cmax : V 80 % (V 77 à V 83) Cmin : V 86 % (V 80 à V 90) (induction du métabolisme) Éfavirenz : aucune interaction cliniquement significative La signification clinique de ces effets n’est pas connue.
Éthinylestradiol/Fumarate de ténofovir disoproxil (-/300 q.d.)	Éthinylestradiol : ASC : <-> Cmax : <-> Ténofovir : ASC : <-> Cmax : <->
Norgestimate/Éthinylestradiol/Emtricitabine	Interaction non étudiée.
Recommandation concernant la coadministration avec Atripla⁽¹⁾ : Il est impératif d’utiliser une méthode de contraception mécanique fiable en plus des contraceptifs hormonaux (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).
Injectable :
Acétate de dépomédroxyprogestérone (DMPA)/Éfavirenz (150 mg de DMPA en dose unique IM)	Dans une étude d’interaction médicamenteuse de 3 mois, aucune différence significative des paramètres pharmacocinétiques du MPA n’a été mise en évidence entre les sujets recevant un traitement antirétroviral contenant de l’éfavirenz et ceux ne bénéficiant d’aucun traitement antirétroviral. D’autres investigateurs ont observé des résultats similaires, bien que les concentrations plasmatiques du MPA aient été plus variables dans la seconde étude. Dans les deux études, les concentrations plasmatiques de la progestérone chez les sujets recevant de l’éfavirenz et du DMPA étaient restées faibles, ce qui était compatible avec la suppression de l’ovulation
DMPA/Fumarate de ténofovir disoproxil	Interaction non étudiée.
DMPA/Emtricitabine	Interaction non étudiée.
Recommandation concernant la coadministration avec Atripla⁽¹⁾ : Étant donné le peu d’informations disponibles, il est impératif d’utiliser une méthode de contraception mécanique fiable en plus des contraceptifs hormonaux (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).
Implant :
Étonogestrel/Éfavirenz	Interaction non étudiée. Une exposition réduite à l’étonogestrel peut être attendue (induction du CYP3A4). Quelques échecs de la contraception par l’étonogestrel chez les patientes exposées à l’éfavirenz ont été rapportés après commercialisation.
Étonogestrel/Fumarate de ténofovir disoproxil	Interaction non étudiée.
Étonogestrel/Emtricitabine	Interaction non étudiée.
Recommandation concernant la coadministration avec Atripla⁽¹⁾ : Il est impératif d’utiliser une méthode de contraception mécanique fiable en plus des contraceptifs hormonaux (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).
IMMUNOSUPPRESSEURS
Immunosuppresseurs métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, ciclosporine, tacrolimus, sirolimus)/Éfavirenz	Interaction non étudiée. V de l’exposition à l’immunosuppresseur possible (induction du CYP3A4). On ne s’attend pas à ce que les immunosuppresseurs aient un impact sur l’exposition à l’éfavirenz.
Tacrolimus/Emtricitabine/Fumarate de ténofovir disoproxil (0,1 mg/kg q.d./ 200 mg/300 mg q.d.)	Tacrolimus : ASC : <-> Cmax : <-> C_24h : <-> Emtricitabine : ASC : <-> Cmax : <-> C_24h : <-> Fumarate de ténofovir disoproxil : ASC : <-> Cmax : <-> C_24h : <->
Recommandation concernant la coadministration avec Atripla⁽¹⁾ : Un ajustement posologique de l’immunosuppresseur peut être nécessaire. Il est recommandé de surveiller étroitement les concentrations de l’immunosuppresseur pendant au moins deux semaines (jusqu’à ce que des concentrations stables soient atteintes) lors de l’instauration ou de l’arrêt du traitement avec Atripla.
OPIACÉS
Méthadone/Éfavirenz (35-100 mg q.d./600 mg q.d.)	Méthadone : ASC : V 52 % (V 33 à V 66) Cmax : V 45 % (V 25 à V 59) (induction du CYP3A4) Dans une étude chez des toxicomanes infectés par le VIH, la coadministration d’éfavirenz et de méthadone a montré une diminution des concentrations plasmatiques de méthadone et des symptômes de sevrage aux opiacés sont survenus. La dose de méthadone a été augmentée de 22 % en moyenne pour atténuer les symptômes de sevrage.
Méthadone/Fumarate de ténofovir disoproxil (40-110 mg q.d./300 mg q.d.)	Méthadone : ASC : <-> Cmax : <-> Cmin : <-> Ténofovir : ASC : <-> Cmax : <-> Cmin : <->
Méthadone/Emtricitabine	Interaction non étudiée.
Recommandation concernant la coadministration avec Atripla⁽¹⁾ : Les patients recevant conjointement de la méthadone et Atripla doivent être surveillés pour l’apparition de symptômes de sevrage et leur dose de méthadone doit être augmentée de façon adaptée afin d’atténuer ces symptômes.
Buprénorphine/Naloxone/Éfavirenz	Buprénorphine : ASC : V 50 % Norbuprénorphine : ASC : V 71 % Éfavirenz : aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative.
Buprénorphine/Naloxone/Emtricitabine	Interaction non étudiée.
Buprénorphine/Naloxone/Fumarate de ténofovir disoproxil	Interaction non étudiée.
Recommandation concernant la coadministration avec Atripla⁽¹⁾ : Malgré la diminution de l’exposition à la buprénorphine, aucun patient n’a présenté de symptômes de sevrage. Un ajustement posologique de la buprénorphine peut ne pas être nécessaire en cas de coadministration avec Atripla.

⁽¹⁾ Atripla : éfavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg.

Études conduites avec d’autres médicaments :: Aucune interaction pharmacocinétique, cliniquement significative, n’a été retrouvée lorsque l’éfavirenz était associé aux substances suivantes : azithromycine, cétirizine, fosamprénavir/ritonavir, lorazépam, nelfinavir, zidovudine, anti-acides à base d’hydroxyde d’aluminium/magnésium, famotidine ou fluconazole. Le potentiel d’interaction avec l’éfavirenz et d’autres antifongiques azolés, comme le kétoconazole n’a pas été étudié.; Aucune interaction pharmacocinétique, cliniquement significative, n’a été retrouvée lorsque l’emtricitabine a été administrée avec la stavudine, la zidovudine ou le famciclovir. Aucune interaction pharmacocinétique, cliniquement significative, n’a été retrouvée lorsque le fumarate de ténofovir disoproxil a été coadministré avec l’emtricitabine, le nelfinavir ou la ribavirine.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Atripla ne doit pas être utilisé lors de la grossesse à moins d’une nécessité absolue (il n’existe pas d’autres options thérapeutiques appropriées).

Femmes en âge de procréer :

Les femmes traitées par Atripla doivent éviter toute grossesse. Une méthode de contraception mécanique devra toujours être utilisée en association avec d’autres méthodes contraceptives (par exemple contraceptif oral ou autre contraceptif hormonal) pendant le traitement par Atripla. En raison de la longue demi-vie de l’éfavirenz, il est recommandé d’utiliser des mesures contraceptives adéquates pendant 12 semaines après l’arrêt du traitement par Atripla. Les femmes en âge de procréer devront effectuer un test de grossesse avant l’initiation du traitement par Atripla.

Grossesse :

Il n’existe pas d’études adéquates ou bien contrôlées avec Atripla ou ses composants chez les femmes enceintes. Dans l’expérience après commercialisation provenant du registre des grossesses sous antirétroviraux, les issues de plus de 400 grossesses avec exposition à l’éfavirenz au cours du premier trimestre, lors d’une association thérapeutique antirétrovirale, ont été rapportées de façon prospective sans malformation spécifique observée. Un faible nombre de cas d’anomalie de fermeture du tube neural, dont des myéloméningocèles, ont été rapportés dans ce registre. La plupart de ces anomalies de fermeture du tube neural étaient des cas isolés rapportés rétrospectivement. Un lien de causalité ne peut être exclu mais n’a pas été établi. Les études sur l’éfavirenz effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, notamment des effets tératogènes prononcés (cf Sécurité préclinique).

Allaitement :

Des études sur les rats ont montré que l’éfavirenz et le ténofovir étaient excrétés dans le lait maternel et que l’éfavirenz y atteignait des concentrations bien supérieures à celles retrouvées dans le plasma maternel. Il n’est pas connu si l’éfavirenz, l’emtricitabine ou le ténofovir sont excrétés dans le lait maternel humain. En raison à la fois du risque potentiel de transmission du VIH et d’effets indésirables graves chez les enfants allaités, l’allaitement maternel doit être déconseillé aux femmes qui reçoivent Atripla.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Cependant des sensations vertigineuses ont été rapportées au cours de traitements par l’éfavirenz, l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil. L’éfavirenz peut également provoquer des troubles de la concentration et/ou une somnolence. Les patients doivent être informés que s’ils présentent ces symptômes ils doivent éviter d’entreprendre des tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite ou l’utilisation de machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Résumé du profil de sécurité d’emploi :: La combinaison de l’éfavirenz, de l’emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil a été étudiée chez 460 patients, soit avec le comprimé de l’association fixe Atripla (étude AI266073), soit avec les composants individuels d’Atripla (étude GS-01-934). Les effets indésirables correspondaient de manière générale à ceux observés dans les études précédemment effectuées avec chacun des composants individuels. Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés et dont la relation au traitement par Atripla a été considérée comme possible ou probable parmi les patients traités jusqu’à 48 semaines dans l’étude AI266073 étaient des affections psychiatriques (16 %), des affections du système nerveux (13 %) et des affections gastro-intestinales (7 %).; Des réactions cutanées sévères, telles que le syndrome de Stevens-Johnson et l’érythème polymorphe, des effets indésirables neuropsychiatriques (incluant dépression sévère, décès par suicide, comportements pseudopsychotiques, épilepsie), des événements hépatiques sévères, des cas de pancréatite et d’acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés.; De rares cas d’effets indésirables de type insuffisance rénale, atteinte rénale et tubulopathie rénale proximale (y compris syndrome de Fanconi), entraînant parfois des anomalies osseuses (pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), ont également été rapportés. Il est recommandé de surveiller la fonction rénale chez les patients recevant Atripla (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).; L’arrêt du traitement par Atripla chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à des exacerbations aiguës sévères de l’hépatite (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).; L’administration d’Atripla avec de la nourriture peut augmenter l’exposition à l’éfavirenz et peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Pharmacocinétique).

Tableau récapitulatif des effets indésirables :

Les effets indésirables provenant des études cliniques et de l’expérience après commercialisation avec Atripla et chacun des composants individuels d’Atripla dans des associations d’antirétroviraux figurent dans le tableau 2 ci-dessous par classe d’organes, par fréquence et par composant d’Atripla auquel les effets indésirables sont imputables. Au sein de chaque groupe de fréquence-classe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. On distingue les effets indésirables très fréquents (cas rapportés >= 1/10), fréquents (>= 1/100, < 1/10), peu fréquents (>= 1/1000, < 1/100), ou rares (>= 1/10 000, < 1/1000).

Effets indésirables associés à l’utilisation d’Atripla :

Les effets indésirables considérés comme possiblement ou probablement liés à Atripla au cours de l’étude AI266073 (sur 48 semaines ; n = 203), et qui n’ont pas été associés à l’un des composants individuels d’Atripla, comprennent :

Fréquent : anorexie.
Peu fréquent : sécheresse buccale ; incohérence du discours ; augmentation de l’appétit ; diminution de la libido ; myalgie.

Tableau 2 : Effets indésirables associés à Atripla listés par composants d’Atripla auxquels les effets indésirables sont imputables
	Atripla
	Éfavirenz	Emtricitabine	Fumarate de ténofovir disoproxil
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Fréquent		Neutropénie
Peu fréquent		Anémie⁽¹⁾
Affections du système immunitaire :
Fréquent		Réaction allergique
Peu fréquent	Hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Très fréquent			Hypophosphatémie⁽²⁾
Fréquent		Hyperglycémie, hypertriglycéridémie
Peu fréquent			Hypokaliémie⁽²⁾
Rare			Acidose lactique⁽³⁾
Affections psychiatriques :
Fréquent	Dépression (sévère dans 1,6 % des cas)⁽³⁾, anxiété⁽³⁾, rêves anormaux⁽³⁾, insomnie⁽³⁾	Rêves anormaux, insomnie
Peu fréquent	Tentative de suicide⁽³⁾, idée suicidaire⁽³⁾, psychose⁽³⁾, réaction maniaque⁽³⁾, réaction paranoïaque⁽³⁾, hallucination⁽³⁾, euphorie⁽³⁾, labilité émotionnelle⁽³⁾, état confusionnel⁽³⁾, comportement agressif⁽³⁾
Rare	Suicide⁽³⁾⁽⁴⁾, Délire⁽³⁾⁽⁴⁾, Névrose⁽³⁾⁽⁴⁾
Affections du système nerveux :
Très fréquent		Céphalées	Sensations vertigineuses
Fréquent	Troubles cérébelleux de la coordination et de l’équilibre⁽³⁾, somnolence (2,0 %)⁽³⁾, céphalées (5,7 %)⁽³⁾, trouble de l’attention (3,6 %)⁽³⁾, sensations vertigineuses (8,5 %)⁽³⁾	Sensations vertigineuses	Céphalées
Peu fréquent	Convulsion⁽³⁾, amnésie⁽³⁾, troubles de la pensée⁽³⁾, ataxie⁽³⁾, troubles de la coordination⁽³⁾, agitation⁽³⁾, tremblements
Affections oculaires :
Peu fréquent	Vision trouble
Affections de l’oreille et du labyrinthe :
Peu fréquent	Acouphènes, vertiges
Affections vasculaires :
Peu fréquent	Bouffées vasomotrices
Affections gastro-intestinales :
Très fréquent		Diarrhées, nausées	Diarrhées, vomissements, nausées
Fréquent	Diarrhées, vomissements, douleur abdominale, nausées	Augmentation de l’amylase, y compris de l’amylase pancréatique, augmentation de la lipase sérique, vomissements, douleur abdominale, dyspepsie	Douleur abdominale, distension abdominale, flatulence
Peu fréquent	Pancréatite		Pancréatite⁽³⁾
Affections hépatobiliaires :
Fréquent		Augmentation du taux sérique d’ASAT et/ou augmentation du taux sérique d’ALAT, hyperbilirubinémie	Augmentation du taux de transaminases
Peu fréquent	Hépatite aiguë
Rare	Insuffisance hépatique⁽³⁾⁽⁴⁾		Stéatose hépatique⁽³⁾, hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Très fréquent	Rash (modéré à sévère : 11,6 % ; tous les grades : 18 %)⁽³⁾		Rash
Fréquent	Prurit	Éruption vésiculobulleuse, éruption pustuleuse, éruption maculopapuleuse, rash, prurit, urticaire, dyschromie cutanée (augmentation de la pigmentation)⁽¹⁾
Peu fréquent	Syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe⁽³⁾, rash sévère (< 1 %)	Angioedème⁽⁴⁾
Rare	Dermatite photo-allergique		Angioedème
Affections musculosquelettiques et systémiques :
Très fréquent		Augmentation de la créatine kinase
Peu fréquent			Rhabdomyolyse⁽²⁾, faiblesse musculaire⁽²⁾
Rare			Ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures)⁽²⁾⁽⁴⁾, myopathie⁽²⁾
Affections du rein et des voies urinaires :
Peu fréquent			Augmentation de la créatinine, protéinurie
Rare			Insuffisance rénale (aiguë et chronique), nécrose tubulaire aiguë, tubulopathie rénale proximale, y compris syndrome de Fanconi, néphrite (y compris néphrite interstitielle aiguë)⁽⁴⁾, diabète insipide néphrogénique
Affections des organes de reproduction et du sein :
Peu fréquent	Gynécomastie
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
Très fréquent			Asthénie
Fréquent	Fatigue	Douleur, asthénie

⁽¹⁾ L’anémie a été fréquente et la dyschromie cutanée (augmentation de la pigmentation) a été très fréquente lors de l’administration d’emtricitabine à des patients pédiatriques.

⁽²⁾ Cet effet indésirable peut survenir à la suite d’une tubulopathie rénale proximale. En dehors de cette situation, il n’est pas considéré comme imputable au fumarate de ténofovir disoproxil.

⁽³⁾ Cf ci-après : « Description de certains effets indésirables » pour plus de précisions.

⁽⁴⁾ Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la pharmacovigilance après commercialisation pour l’éfavirenz, ou l’emtricitabine, ou le fumarate de ténofovir disoproxil. La catégorie de fréquence de cet effet indésirable a été estimée d’après un calcul statistique basé sur le nombre total de patients traités par l’éfavirenz dans les études cliniques (n = 3969) ou traités par l’emtricitabine lors des études cliniques randomisées contrôlées (n = 1563) ou traités par le fumarate de ténofovir disoproxil dans les études cliniques randomisées contrôlées et dans le cadre du programme d’accès étendu (n = 7319).

Description de certains effets indésirables :

Rash :: Dans les études cliniques avec l’éfavirenz, les rashs ont été généralement de type maculopapuleux d’intensité légère à modérée, et apparaissent lors des deux premières semaines du traitement par l’éfavirenz. Chez la plupart des patients, ces rashs ont disparu au bout d’un mois malgré la poursuite de l’éfavirenz. Il est possible de réadministrer Atripla après une interruption du traitement pour cause de rash. Il est recommandé d’utiliser des antihistaminiques et/ou des corticostéroïdes appropriés lors de la reprise d’Atripla.

Symptômes psychiatriques :: Les patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques ont un risque accru d’effets indésirables psychiatriques graves (présentés dans la colonne « Éfavirenz » du tableau 2).

Symptômes affectant le système nerveux :: Les symptômes affectant le système nerveux sont fréquents avec l’éfavirenz, l’un des composants d’Atripla. Dans les études cliniques contrôlées avec l’éfavirenz, des symptômes affectant le système nerveux, d’intensité modérée à sévère, ont été observés chez 19 % (intensité sévère 2 %) des patients ; 2 % des patients ont interrompu leur traitement en raison de ces symptômes. Ils apparaissent généralement durant les deux premiers jours du traitement avec l’éfavirenz et disparaissent souvent après les 2 à 4 premières semaines de traitement. Ils peuvent survenir plus fréquemment lorsqu’Atripla est pris concomitamment avec de la nourriture, du fait d’une possible augmentation des concentrations plasmatiques d’éfavirenz (cf Pharmacocinétique). La prise au coucher semble améliorer la tolérance à ces symptômes (cf Posologie et Mode d’administration).

Insuffisance hépatique avec l’éfavirenz :: Des cas d’insuffisance hépatique ont été rapportés après commercialisation, incluant des cas chez des patients ne présentant pas de maladie hépatique préexistante ni aucun autre facteur de risque identifiable, et pour lesquels une évolution fulminante, avec une progression dans quelques cas vers une transplantation ou le décès, a parfois été rapportée.

Insuffisance rénale :: Atripla pouvant provoquer une toxicité rénale, il est recommandé de surveiller la fonction rénale (cf supra « Résumé du profil de sécurité d’emploi » et Mises en garde et Précautions d’emploi).

Interactions avec la didanosine :: La coadministration d’Atripla avec la didanosine n’est pas recommandée car elle entraîne une augmentation de 40 à 60 % de l’exposition systémique de la didanosine pouvant majorer le risque d’effets indésirables liés à la didanosine (cf Interactions). De rares cas de pancréatite et d’acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés.

Acidose lactique et hépatomégalie sévère avec stéatose :: Des cas d’acidose lactique, généralement associés à une stéatose hépatique, ont été rapportés lors de l’administration d’analogues nucléosidiques. Le traitement par les analogues nucléosidiques doit être interrompu en cas d’hyperlactatémie symptomatique et d’acidose métabolique/lactique, d’hépatomégalie évolutive ou d’élévation rapide des transaminases (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Lipides, lipodystrophie et anomalies métaboliques :: Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que l’hypertriglycéridémie, l’hypercholestérolémie, la résistance à l’insuline, l’hyperglycémie et l’hyperlactatémie (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).; Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétrocervical (bosse de bison) : cf Mises en garde et Précautions d’emploi.

Syndrome de restauration immunitaire :: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Ostéonécrose :: Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Population pédiatrique :: Les données de sécurité d’emploi actuellement disponibles chez les enfants âgés de moins de 18 ans sont insuffisantes. L’utilisation d’Atripla n’est pas recommandée dans cette population (cf Posologie et Mode d’administration).

Autres populations particulières :

Personnes âgées :: Atripla n’a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés sont plus susceptibles de présenter une fonction hépatique ou rénale diminuée. L’administration d’Atripla à des patients âgés devra donc se faire avec une prudence particulière (cf Posologie et Mode d’administration).

Patients présentant une insuffisance rénale :: Le fumarate de ténofovir disoproxil pouvant provoquer une toxicité rénale, il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale chez les patients présentant une insuffisance rénale légère traités par Atripla (cf Posologie et Mode d’administration, Mises en garde et Précautions d’emploi, Pharmacocinétique).

Patients VIH co-infectés par le VHB ou le VHC :: Seul un nombre limité de patients étaient co-infectés par le VHB (n = 13) ou le VHC (n = 26) dans l’étude GS-01-934. Le profil des effets indésirables de l’éfavirenz, de l’emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients co-infectés par le VIH/VHB ou le VIH/VHC était comparable à celui observé chez les patients infectés par le VIH sans co-infection. Toutefois, comme attendu pour cette population de patients, les élévations des taux d’ASAT et d’ALAT ont été plus fréquentes que dans la population générale infectée par le VIH.

Exacerbation de l’hépatite après l’arrêt du traitement :: Chez les patients infectés par le VIH et coinfectés par le VHB, des manifestations cliniques et biologiques de l’hépatite peuvent être observées après l’arrêt du traitement (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

SURDOSAGE

Certains patients ayant pris par erreur 600 mg d’éfavirenz deux fois par jour ont signalé une aggravation des symptômes affectant le système nerveux. Un patient a éprouvé des contractions musculaires involontaires.

En cas de surdosage le patient devra être surveillé pour rechercher d’éventuels signes de toxicité (cf Effets indésirables) et un traitement symptomatique adapté devra au besoin être mis en oeuvre.

L’administration de charbon activé est susceptible de faciliter l’élimination de l’éfavirenz non absorbé. L’éfavirenz n’a pas d’antidote spécifique. L’éfavirenz étant fortement lié aux protéines, il est peu probable qu’une dialyse entraîne une élimination significative du produit dans le sang.

On peut éliminer jusqu’à 30 % de la dose d’emtricitabine et environ 10 % de la dose de ténofovir par hémodialyse. Il n’est pas connu si l’emtricitabine ou le ténofovir peuvent être éliminés par dialyse péritonéale.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux pour le traitement de l’infection par le VIH, association de substances (code ATC : J05AR06).

Mécanisme d’action :: L’éfavirenz est un INNTI du VIH-1. L’éfavirenz inhibe de manière non compétitive la transcriptase inverse (TI) du VIH-1 et il n’inhibe pas de manière significative la transcriptase inverse du virus de l’immunodéficience humaine-2 (VIH-2), et les acides désoxyribonucléiques (ADN) polymérases alpha, ß, gamma et delta cellulaires.; L’emtricitabine est un analogue nucléosidique de la cytidine. Le fumarate de ténofovir disoproxil est converti in vivo en ténofovir, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide), analogue de l’adénosine monophosphate.; L’emtricitabine et le ténofovir sont phosphorylés par des enzymes cellulaires pour former respectivement l’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate. Des études in vitro ont montré que l’emtricitabine et le ténofovir peuvent être totalement phosphorylés lors de leur association au sein des cellules. L’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate inhibent de façon compétitive la transcriptase inverse du VIH-1, aboutissant à l’arrêt de l’élongation de la chaîne d’ADN.; L’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate sont de faibles inhibiteurs des polymérases de l’ADN des mammifères et aucun signe de toxicité mitochondriale n’a été observé in vitro et in vivo.

Activité antivirale in vitro :: L’éfavirenz a montré une activité antivirale contre la plupart des isolats de sous-type non B (sous-types A, AE, AG, C, D, F, G, J et N), mais a présenté une activité antivirale réduite contre les virus du groupe O. L’emtricitabine a présenté une activité antivirale contre les sous-types A, B, C, D, E, F et G du VIH-1. Le ténofovir a présenté une activité antivirale contre les sous-types A, B, C, D, E, F, G et O du VIH-1. L’emtricitabine et le ténofovir ont tous deux montré une activité spécifique de la souche contre le VIH-2 et une activité antivirale contre le VHB.; Dans les études d’association évaluant l’activité antivirale in vitro des associations éfavirenz plus emtricitabine, éfavirenz plus ténofovir, et emtricitabine plus ténofovir, des effets antiviraux additifs, voire synergiques ont été observés.

Résistance :: La résistance à l’éfavirenz peut être sélectionnée in vitro et entraîner des substitutions simples ou multiples d’acides aminés de la TI du VIH-1, y compris L100I, V108I, V179D et Y181C. K103N était la substitution la plus fréquente de la TI sur les isolats viraux de patients présentant une remontée de leur charge virale pendant les études cliniques de l’éfavirenz. Des substitutions de la TI au niveau des codons 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ou 225 ont également été observées, mais à des fréquences moindres, et le plus souvent uniquement associées à la mutation K103N. Les profils de résistance croisée de l’éfavirenz, de la névirapine et de la delavirdine in vitro ont montré que la substitution K103N confère une perte de sensibilité aux trois INNTIs.; La possibilité de résistance croisée entre l’éfavirenz et les INTIs est faible en raison des sites de liaison différents utilisés sur la cible et des différents mécanismes d’action. La possibilité de résistance croisée entre l’éfavirenz et les IPs est faible car ces molécules font appel à des cibles enzymatiques différentes.; Une résistance à l’emtricitabine ou au ténofovir a été observée in vitro et chez certains patients infectés par le VIH-1 suite au développement d’une substitution M184V ou M184I de la TI avec l’emtricitabine ou une substitution K65R de la TI avec le ténofovir. Aucune autre voie de résistance à l’emtricitabine ou au ténofovir n’a été identifiée. Les virus résistants à l’emtricitabine porteurs de la mutation M184V/I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, la stavudine, le ténofovir et la zidovudine. La mutation K65R peut également être sélectionnée par l’abacavir et la didanosine ; elle se traduit par une diminution de la sensibilité à ces agents et à la lamivudine, à l’emtricitabine et au ténofovir. Le fumarate de ténofovir disoproxil ne doit pas être administré chez les patients infectés par une souche de VIH-1 porteuse de la mutation K65R. Les souches virales présentant les deux mutations K65R et M184V/I restent pleinement sensibles à l’éfavirenz.; Les patients dont le VIH-1 exprimait au moins 3 mutations associées aux analogues de la thymidine (TAMs) comprenant une substitution soit M41L, soit L210W de la TI, ont présenté une sensibilité réduite au traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil.

Résistance in vivo (patients naïfs de tout traitement antirétroviral) :

Il n’y a actuellement que des données extrêmement limitées concernant la résistance des patients traités par Atripla. Cependant, au cours d’une étude clinique, en ouvert, randomisée de 144 semaines (GS-01-934) chez des patients naïfs de tout traitement antirétroviral, dans laquelle l’éfavirenz, l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil étaient utilisés sous leur forme individuelle (ou utilisés comme éfavirenz et une association fixe d’emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil [Truvada] de la semaine 96 à la semaine 144), un génotypage a été effectué sur des isolats plasmatiques de VIH-1 provenant de tous les patients ayant un ARN-VIH-1 > à 400 copies/ml confirmé à 144 semaines ou ayant dû arrêter le médicament en cas de sortie d’étude prématurée (cf paragraphe « Expérience clinique »).

Au cours des 144 semaines :

La mutation M184V/I est survenue pour 2 isolats sur 19 (10,5 %) analysés, provenant de patients du groupe éfavirenz + emtricitabine + fumarate de ténofovir disoproxil, et pour 10 isolats sur 29 (34,5 %) analysés provenant du groupe éfavirenz + lamivudine/zidovudine (p < 0,05, test exact de Fisher comparant le groupe emtricitabine + fumarate de ténofovir disoproxil au groupe lamivudine/zidovudine parmi tous les patients).
Aucun des virus analysés ne contenait la mutation K65R.
Une résistance génotypique à l’éfavirenz, avec de façon prédominante la mutation K103N, s’est développée pour les virus de 13 patients sur 19 (68 %) du groupe éfavirenz + emtricitabine + fumarate de ténofovir disoproxil, et pour les virus de 21 patients sur 29 (72 %) du groupe éfavirenz + lamivudine/zidovudine.
Le tableau 3 résume le développement de mutation de résistance.

Tableau 3 : Développement de résistances dans l’étude GS-01-934 sur les 144 semaines
	Éfavirenz + emtricitabine + fumarate de ténofovir disoproxil (N = 244)	Éfavirenz + lamivudine/zidovudine (N = 243)
Analyse des résistances à la semaine 144	19	31
Génotypes sous traitement	19 (100 %)	29 (100 %)
Résistances à l’éfavirenz⁽¹⁾	13 (68 %)	21 (72 %)
K103N	8 (42 %)	18^* (62 %)
K101E	3 (16 %)	3 (10 %)
G190A/S	2 (10,5 %)	4 (14 %)
Y188C/H	1 (5 %)	2 (7 %)
V108I	1 (5 %)	1 (3 %)
P225H	0	2 (7 %)
M184V/I	2 (10,5 %)	10^* (34,5 %)
K65R	0	0
TAMs⁽²⁾	0	2 (7 %)

^* p < 0,05, test exact de Fisher comparant le groupe éfavirenz + emtricitabine + fumarate de ténofovir disoproxil au groupe éfavirenz + lamivudine/zidovudine parmi tous les patients.

⁽¹⁾ Les autres mutations de résistance à l’éfavirenz comprenaient les mutations A98G (n = 1), K103E (n = 1), V179D (n = 1) et M230L (n = 1).

⁽²⁾ Les mutations associées aux analogues de la thymidine (TAMs) comprenaient les mutations D67N (n = 1) et K70R (n = 1).

Consulter le Résumé des caractéristiques du produit de ces composants individuels pour des informations supplémentaires concernant la résistance in vivo à ces médicaments.

Expérience clinique :

Dans une étude clinique, en ouvert, randomisée de 144 semaines (GS-01-934), des patients infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu soit éfavirenz, emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil une fois par jour, soit une association fixe de lamivudine et zidovudine (Combivir) deux fois par jour associée à l’éfavirenz une fois par jour (consulter le Résumé des caractéristiques du produit de Truvada). Les patients ayant terminé les 144 semaines de traitement dans l’étude clinique GS-01-934, quel que soit leur groupe de traitement, se sont vus proposer l’option de continuer leur traitement avec Atripla à jeun, dans une phase ouverte d’extension de l’étude. Les données préliminaires à 24 semaines sont disponibles pour un total de 286 patients ayant changé pour un traitement par Atripla : 160 d’entre eux avaient reçu préalablement éfavirenz, emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil, et 126 avaient reçu préalablement Combivir et éfavirenz. Après passage sous Atripla le contrôle virologique a été maintenu chez la majorité des patients quelque soit le groupe de traitement initial. Chez 91 % des patients les concentrations plasmatiques d’ARN-VIH-1 sont restées < 50 copies/ml et chez 97 % elles sont restées < 400 copies/ml, après 24 semaines de traitement par Atripla (analyse en intention de traiter [ITT, intention to treat], donnée manquante = échec).

L’étude AI266073 était une étude clinique, en ouvert, randomisée de 48 semaines menée sur des patients infectés par le VIH, comparant l’efficacité d’Atripla à celle d’un traitement antirétroviral associant au moins deux inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTIs) à un inhibiteur de protéase ou un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI), mais toutefois pas un traitement contenant tous les composants d’Atripla (éfavirenz, emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil). Atripla a été administré à jeun (cf Posologie et Mode d’administration). Les patients n’avaient jamais présenté d’échec virologique lors d’un traitement antirétroviral antérieur, n’avaient pas de mutations du VIH-1 connues conférant une résistance à l’un des trois composants d’Atripla, et étaient virologiquement contrôlés depuis au moins trois mois à l’initiation du traitement par Atripla. Les patients devaient soit changer pour un traitement par Atripla (N = 203), soit poursuivre leur traitement antirétroviral en cours (N = 97). Les données recueillies sur 48 semaines ont montré que les niveaux élevés de contrôle virologique, comparables à ceux observés avec le traitement original, étaient maintenus chez les patients ayant changé leur traitement pour Atripla (cf tableau 4).

Tableau 4 : Données d’efficacité à 48 semaines de l’étude AI266073 dans laquelle Atripla était administré à des patients virologiquement contrôlés sous traitement par association d’antirétroviraux
Critère	Groupe de traitement		Différence entre Atripla et le traitement original (IC 95 %)
Critère	Atripla (N = 203) n/N (%)	Conservation du traitement original (N = 97) n/N (%)
	Patients ayant un ARN-VIH-1 < 50 copies/ml
RVP (KM)	94,5 %	85,5 %	8,9 % (- 7,7 % à 25,6 %)
M = Exclus	179/181 (98,9 %)	85/87 (97,7 %)	1,2 % (- 2,3 % à 6,7 %)
M = Échec	179/203 (88,2 %)	85/97 (87,6 %)	0,5 % (- 7,0 % à 9,3 %)
LOCF modifiée	190/203 (93,6 %)	94/97 (96,9 %)	– 3,3 % (- 8,3 % à 2,7 %)
	Patients ayant un ARN-VIH-1 < 200 copies/ml
RVP (KM)	98,4 %	98,9 %	– 0,5 % (- 3,2 % à 2,2 %)
M = Exclus	181/181 (100 %)	87/87 (100 %)	0 % (- 2,4 % à 4,2 %)
M = Échec	181/203 (89,2 %)	87/97 (89,7 %)	– 0,5 % (- 7,6 % à 7,9 %)

RVP (KM) : réponse virologique pure évaluée d’après la méthode de Kaplan Meier (KM)

M : données manquantes

LOCF modifiée : analyse post hoc considérant comme des échecs les patients en échec virologique ou ayant arrêté le traitement du fait d’effets indésirables ; pour les autres sorties d’étude, la méthode LOCF (last observation carried forward, méthode de la dernière observation rapportée) a été utilisée.

Lorsque les deux strates ont été analysées séparément, le taux de réponse dans la strate correspondant au traitement préalable par IP était numériquement plus bas pour les patients ayant changé leur traitement pour Atripla (RVP = Réponse virologique pure [analyse de sensibilité] de, respectivement, 92,4 % et 94,0 % pour Atripla et pour les patients ayant conservé leur traitement original ; soit une différence [IC 95 %] de – 1,6 % [- 10,0 %, 6,7 %]). Dans la strate correspondant au traitement préalable par INNTI, le taux de réponse était, respectivement, de 98,9 % et 97,4 % pour Atripla et pour les patients ayant conservé leur traitement original ; soit une différence (IC 95 %) de 1,4 % (- 4,0 %, 6,9 %).

Une tendance similaire a été observée lors de l’analyse d’un sous-groupe de patients prétraités qui présentaient un taux d’ARN-VIH-1 < 75 copies/ml à l’initiation du traitement dans le cadre d’une étude de cohorte rétrospective (données recueillies sur 20 mois, cf tableau 5).

Tableau 5 : Maintien d’une réponse virologique pure (% Kaplan Meier (erreur type) [IC 95 %]) en fonction du type de traitement antirétroviral antérieur, à la semaine 48, chez des patients prétraités qui présentaient un taux d’ARN-VIH-1 < 75 copies/ml à l’initiation du traitement et qui ont changé leur traitement pour Atripla (base de données patient Kaiser Permanente)
Traitement antérieur par les composants d’Atripla (N = 299)	Traitement antérieur à base d’INNTI (N = 104)	Traitement antérieur à base d’IP (N = 34)
98,9 % (0,6 %) [96,8 %, 99,7 %]	98,0 % (1,4 %) [92,3 %, 99,5 %]	93,4 % (4,5 %) [76,2 %, 98,3 %]

Aucune donnée issue d’études cliniques n’est actuellement disponible avec Atripla chez les patients naïfs de tout traitement ou lourdement prétraités. Il n’y a aucune expérience clinique avec Atripla chez des patients connaissant un échec virologique lors d’un traitement antirétroviral de première intention ou en association avec d’autres agents antirétroviraux.

Patients co-infectés par le VIH et le VHB :: L’expérience clinique limitée chez des patients co-infectés par le VIH et le VHB suggère que le traitement par l’emtricitabine ou le fumarate de ténofovir disoproxil dans le cadre d’une association antirétrovirale ayant pour objectif le contrôle de l’infection par le VIH résulte également en une réduction du taux d’ADN du VHB (réductions respectives de 3 log₁₀ et de 4 à 5 log₁₀) : cf Mises en garde et Précautions d’emploi.

PHARMACOCINÉTIQUE

Les formes pharmaceutiques individuelles d’éfavirenz, d’emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil ont été utilisées pour déterminer la pharmacocinétique de l’éfavirenz, de l’emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil administrés séparément chez des patients infectés par le VIH. La bioéquivalence d’un comprimé pelliculé d’Atripla d’une part et d’un comprimé pelliculé d’éfavirenz dosé à 600 mg plus une gélule d’emtricitabine dosée à 200 mg plus un comprimé pelliculé de ténofovir disoproxil dosé à 245 mg (équivalent à 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil) administrés ensemble d’autre part, a été établie après administration d’une dose unique à des sujets sains à jeun au cours de l’étude GS-US-177-0105 (cf tableau 6).

Tableau 6 : Résumé des données pharmacocinétiques de l’étude GS-US-177-0105
	Paramètres
	Cmax (ng/ml)	ASC0-last (ng.h/ml)	ASCinf (ng.h/ml)	T½ (h)
Éfavirenz (n = 45) :
– Test	2264,3 (26,8)	125 623,6 (25,7)	146 074,9 (33,1)	180,6 (45,3)
– Référence	2308,6 (30,3)	132 795,7 (27,0)	155 518,6 (34,6)	182,5 (38,3)
– GMR (%) (IC 90 %)	98,79 (92,28 ; 105,76)	95,84 (90,73 ; 101,23)	95,87 (89,63 ; 102,55)
Emtricitabine (n = 45) :
– Test	2130,6 (25,3)	10 682,6 (18,1)	10 854,9 (17,9)	14,5 (53,8)
– Référence	2384,4 (20,4)	10 874,4 (14,9)	11 054,3 (14,9)	14,6 (47,8)
– GMR (%) (IC 90 %)	88,84 (84,02 ; 93,94)	97,98 (94,90 ; 101,16)	97,96 (94,86 ; 101,16)
Fumarate de ténofovir disoproxil (n = 45) :
– Test	325,1 (34,2)	1948,8 (32,9)	2314,0 (29,2)	18,9 (20,8)
– Référence	352,9 (29,6)	1969,0 (32,8)	2319,4 (30,3)	17,8 (22,6)
– GMR (%) (IC 90 %)	91,46 (84,64 ; 98,83)	99,29 (91,02 ; 108,32)	100,45 (93,22 ; 108,23)

Test : comprimé unique de l’association fixe, pris à jeun.

Référence : dose unique d’un comprimé de 600 mg d’éfavirenz, d’une gélule de 200 mg d’emtricitabine et d’un comprimé de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil pris à jeun.

Les valeurs indiquées pour Test et Référence sont des valeurs moyennes (% coefficient de variation).

GMR : geometric least-squares mean ratio (rapport moyen des moindres carrés géométriques) ; IC : intervalle de confiance.

Absorption :: Chez des patients infectés par le VIH, les Cmax d’éfavirenz ont été atteintes au bout de cinq heures et les concentrations à l’état d’équilibre au bout de six à sept jours. Chez 35 patients recevant une fois par jour 600 mg d’éfavirenz, la Cmax mesurée à l’état d’équilibre était de 12,9 µM ± 3,7 (29 %) [moyenne ± écart type (ET) (coefficient de variation [% CV])], la Cmin mesurée à l’état d’équilibre était de 5,6 µM ± 3,2 (57 %), et l’ASC de 184 µM.h ± 73 (40 %).; L’emtricitabine est rapidement absorbée avec des Cmax mesurées 1 à 2 heures après l’administration de la dose. Après administration réitérée par voie orale d’emtricitabine à 20 patients infectés par le VIH, la Cmax mesurée à l’état d’équilibre était de 1,8 µg/ml ± 0,7 (moyenne ± ET) (39 % CV), la Cmin mesurée à l’état d’équilibre était de 0,09 µg/ml ± 0,07 (80 %) et l’ASC était de 10,0 µg.h/ml ± 3,1 (31 %) pour un intervalle de dose de 24 heures.; Après administration orale d’une dose unique de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil à jeun, à des patients infectés par le VIH-1, les concentrations maximales de ténofovir ont été atteintes en une heure et les valeurs de la Cmax et l’ASC (moyenne ± ET) [% CV] étaient respectivement de 296 ng/ml ± 90 (30 %) et de 2287 ng.h/ml ± 685 (30 %). La biodisponibilité orale du ténofovir provenant du fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients à jeun était approximativement de 25 %.

Effet de la nourriture :: Atripla n’a pas été évalué en présence de nourriture.; L’administration de gélules d’éfavirenz avec un repas riche en graisses a augmenté les valeurs moyennes de l’ASC et de la Cmax d’éfavirenz respectivement de 28 % et 79 %, en comparaison avec l’administration à jeun. Comparé à l’administration à jeun, l’administration de fumarate de ténofovir disoproxil et d’emtricitabine, associés soit avec un repas riche en graisses soit avec un repas léger a augmenté les valeurs moyennes de l’ASC et de la Cmax du ténofovir respectivement de 35 % et de 15 %, sans modifier les expositions à l’emtricitabine.; Il est recommandé de prendre Atripla à jeun, car la prise concomitante de nourriture peut augmenter l’exposition à l’éfavirenz et entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Effets indésirables). Il est attendu qu’après administration d’Atripla à jeun, l’exposition au ténofovir sera inférieure d’environ 35 % à celle du composant individuel fumarate de ténofovir disoproxil pris avec de la nourriture. Les données à 48 semaines issues d’une étude clinique (AI266073) ont montré le maintien de la suppression virologique chez des patients contrôlés virologiquement recevant un traitement par association d’antirétroviraux, et qui ont changé pour Atripla avec une recommandation d’administration d’Atripla à jeun.

Distribution :: L’éfavirenz est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (> 99 %), principalement à l’albumine.; La liaison de l’emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines, mesurée in vitro, est < à 4 % et est indépendante des concentrations sur l’intervalle 0,02 à 200 µg/ml. Après administration intraveineuse, le volume de distribution de l’emtricitabine est approximativement de 1,4 l/kg. Après administration orale, l’emtricitabine est largement distribué dans tout l’organisme. Le rapport moyen de la concentration plasmatique à la concentration sanguine était approximativement de 1,0 et le rapport moyen de la concentration dans le sperme à la concentration plasmatique était approximativement de 4,0.; La liaison du ténofovir aux protéines plasmatiques ou sériques humaines, mesurée in vitro, est < à 0,7 % et 7,2 %, respectivement, sur l’intervalle des concentrations du ténofovir de 0,01 à 25 µg/ml. Après administration intraveineuse, le volume de distribution du ténofovir était approximativement de 800 ml/kg. Après administration orale, le ténofovir est largement distribué dans tout l’organisme.

Biotransformation :: Des études réalisées chez l’homme et des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont montré que l’éfavirenz était principalement métabolisé par le système du cytochrome P450 en métabolites hydroxylés avec glucuronidation ultérieure de ces métabolites hydroxylés. Ces métabolites sont essentiellement inactifs contre le VIH-1. Les études in vitro suggèrent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables du métabolisme de l’éfavirenz et que ce dernier inhibe les isoenzymes 2C9, 2C19 et 3A4 du cytochrome P450. Dans des études in vitro, l’éfavirenz n’a pas inhibé le CYP2E1 et a inhibé les CYP2D6 et CYP1A2 uniquement à des concentrations bien supérieures à celles obtenues cliniquement.; L’exposition plasmatique à l’éfavirenz peut être augmentée chez des patients présentant la variante génétique homozygote G516T de l’isoenzyme CYP2B6. Les implications cliniques de cette association sont inconnues ; néanmoins, la possibilité d’une augmentation de la fréquence et de la sévérité des effets indésirables liés à l’éfavirenz ne peut être exclue.; Il a été montré que l’éfavirenz induit les enzymes du cytochrome P450, résultant dans l’induction de son propre métabolisme. Chez les volontaires non infectés, l’administration réitérée de 200 à 400 mg par jour, pendant 10 jours, s’est traduite par une accumulation inférieure (de 22 à 42 %) à celle prévue et des demi-vies d’élimination plus courtes de 40 à 55 heures (la demi-vie d’élimination après une dose unique est de 52 à 76 heures).; Le métabolisme de l’emtricitabine est limité. La biotransformation de l’emtricitabine comporte l’oxydation de la fonction thiol avec formation de 3′-sulfoxyde diastéréomères (environ 9 % de la dose) et conjugaison avec l’acide glucuronique pour former le 2′-O-glucuronide (environ 4 % de la dose). Les études in vitro ont montré que ni le fumarate de ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats pour les enzymes du CYP450. Ni l’emtricitabine ni le ténofovir n’ont inhibé in vitro le métabolisme médié par chacune des principales isoenzymes du CYP450 humain, impliquées dans la biotransformation des médicaments. L’emtricitabine n’a pas non plus inhibé l’uridine-5′-diphosphoglucuronyl transférase, l’enzyme responsable de la glucuronidation.

Élimination :: L’éfavirenz possède une demi-vie d’élimination terminale relativement longue, d’au moins 52 heures après administration de doses uniques, (voir également les données de l’étude de bioéquivalence décrite ci-dessus), et de 40 à 55 heures après administration réitérée. Environ 14 à 34 % d’une dose radiomarquée d’éfavirenz sont retrouvés dans les urines et moins de 1 % de la dose d’éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines.; Après administration orale, la demi-vie d’élimination de l’emtricitabine est d’environ 10 heures. L’emtricitabine est principalement excrétée par les reins, avec récupération complète de la dose dans les urines (environ 86 %) et les fèces (environ 14 %). 13 % de la dose de l’emtricitabine ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. La clairance systémique d’emtricitabine a été en moyenne de 307 ml/min.; Après administration orale, la demi-vie d’élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ. Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif, environ 70 à 80 % de la dose excrétée se retrouvant sous forme inchangée dans les urines après administration intraveineuse. La clairance apparente du ténofovir a été estimée à environ 307 ml/min. La clairance rénale a été estimée à environ 210 ml/min, ce qui est supérieur au taux de filtration glomérulaire. Cette mesure montre que la sécrétion tubulaire active représente une part importante de l’élimination du ténofovir.

Age, sexe et origine ethnique :: Les paramètres pharmacocinétiques de l’emtricitabine et du ténofovir ne diffèrent pas en fonction du sexe. Bien que des données limitées suggèrent que les femmes ainsi que les patients d’origine asiatique et des îles pacifiques soient susceptibles d’avoir une exposition à l’éfavirenz supérieure, ces derniers ne semblent pas présenter une tolérance moindre à l’éfavirenz.; Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée avec l’éfavirenz, l’emtricitabine ou le ténofovir chez les personnes âgées (de plus de 65 ans).; Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée avec Atripla chez les enfants et les adolescents (cf Posologie et Mode d’administration).

Insuffisance rénale :: La pharmacocinétique de l’éfavirenz, de l’emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil, après coadministration des formes pharmaceutiques individuelles ou d’Atripla, n’a pas été étudiée chez des patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale.; Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés après administration de doses uniques des formes individuelles de 200 mg d’emtricitabine ou de 245 mg de ténofovir disoproxil à des patients non infectés par le VIH et présentant divers degrés d’insuffisance rénale. Le degré d’insuffisance rénale était défini en fonction de la valeur initiale de la clairance de la créatinine (fonction rénale normale : clairance de la créatinine > 80 ml/min ; insuffisance rénale légère : clairance de la créatinine = 50 à 79 ml/min ; insuffisance rénale modérée : clairance de la créatinine = 30 à 49 ml/min et insuffisance rénale sévère : clairance de la créatinine = 10 à 29 ml/min).; L’exposition moyenne (% CV) à l’emtricitabine a augmenté de 12 µg.h/ml (25 %) chez les sujets à fonction rénale normale à 20 µg.h/ml (6 %), 25 µg.h/ml (23 %) et 34 µg.h/ml (6 %) chez les patients atteints respectivement d’insuffisance rénale légère, modérée et sévère.; L’exposition moyenne au ténofovir (% CV) a augmenté de 2185 ng.h/ml (12 %) chez les patients ayant une fonction rénale normale à 3064 ng.h/ml (30 %), 6009 ng.h/ml (42 %) et 15 985 ng.h/ml (45 %) chez les patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère, modérée et sévère.; Chez des patients présentant une insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse, l’exposition moyenne à l’emtricitabine et au ténofovir a augmenté de façon substantielle entre les dialyses sur 72 heures atteignant 53 µg.h/ml (19 %) d’emtricitabine et sur 48 heures atteignant 42 857 ng.h/ml (29 %) de ténofovir.; La pharmacocinétique de l’éfavirenz n’a pas été étudiée chez les patients insuffisants rénaux. Toutefois, moins de 1 % d’une dose d’éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines donc l’impact de l’insuffisance rénale sur l’exposition à l’éfavirenz devrait être minime.; Atripla n’est pas recommandé chez les patients qui présentent une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine < 50 ml/min). Ces patients nécessitent un ajustement de l’intervalle d’administration de l’emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil qui ne peut être obtenu avec le comprimé de l’association fixe (cf Posologie et Mode d’administration, Mises en garde et Précautions d’emploi).

Insuffisance hépatique :: La pharmacocinétique d’Atripla n’a pas été étudiée chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique. Atripla doit être administré avec prudence aux patients qui présentent une insuffisance hépatique légère (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d’emploi).; Atripla ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère (cf Contre-indications) et n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Dans une étude avec une dose unique d’éfavirenz, la demi-vie de l’éfavirenz était deux fois plus importante chez le seul patient étudié qui présentait une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh-Turcotte, classe C), ce qui indique la possibilité d’une accumulation bien supérieure. Une étude avec prises répétées d’éfavirenz n’a montré aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l’éfavirenz chez les patients présentant une maladie hépatique légère (Child-Pugh-Turcotte, classe A) par rapport au groupe témoin. Les données n’étaient pas suffisantes pour déterminer si l’insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh-Turcotte, classe B ou C) a un effet sur la pharmacocinétique de l’éfavirenz.; La pharmacocinétique de l’emtricitabine n’a pas été étudiée chez des patients non infectés par le VHB présentant divers degrés d’insuffisance hépatique. D’une manière générale, la pharmacocinétique de l’emtricitabine chez les patients infectés par le VHB a été comparable à celle retrouvée chez les sujets sains et chez les patients infectés par le VIH.; Une dose unique de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil a été administrée à des patients non infectés par le VIH présentant différents degrés d’insuffisance hépatique, définis selon la classification de CPT. La pharmacocinétique du ténofovir n’a pas été altérée de façon substantielle chez les patients ayant une insuffisance hépatique, suggérant qu’il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie du fumarate de ténofovir disoproxil chez ces sujets.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Des malformations ont été observées chez 3 des 20 foetus/nouveau-nés de singes cynomolgus traités par éfavirenz ayant reçu des doses entraînant des concentrations plasmatiques en éfavirenz similaires à celles observées chez l’homme. Une anencéphalie et une anophtalmie unilatérale avec hypertrophie secondaire de la langue ont été observées chez un foetus et une microphtalmie a été décelée chez un deuxième foetus, tandis qu’un troisième a présenté une fente palatine. Chez les rats, l’éfavirenz a induit des résorptions foetales. Aucune malformation n’a été observée chez les foetus de rates et de lapines traitées par l’éfavirenz.

Les études conventionnelles de recherche de la toxicité pour la reproduction et le développement menées avec l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Les études de carcinogénicité menées sur l’éfavirenz ont montré une augmentation de l’incidence des tumeurs hépatiques et pulmonaires chez les souris femelles, mais pas chez les souris mâles. Le mécanisme de développement des tumeurs et la pertinence clinique chez l’homme ne sont pas connus. Les études de carcinogénicité menées sur l’éfavirenz chez les souris mâles et chez les rats mâles et femelles se sont révélées négatives. Bien que le potentiel carcinogène chez l’homme ne soit pas connu, ces données suggèrent que le bénéfice clinique attendu de l’éfavirenz soit supérieur au risque carcinogène chez l’homme.

Le fumarate de ténofovir disoproxil n’a montré aucun potentiel carcinogène lors d’une étude à long terme de carcinogénicité par voie orale chez le rat. Une étude de carcinogénicité à long terme par voie orale chez la souris a révélé une faible incidence de tumeurs duodénales, considérées comme probablement liées aux concentrations locales importantes dans le tractus gastro-intestinal à la dose de 600 mg/kg/jour. Bien que le mécanisme de développement de ces tumeurs soit incertain, ces résultats ne semblent pas être cliniquement pertinents chez l’homme.

L’emtricitabine n’a montré aucun potentiel carcinogène lors des études de carcinogénicité à long terme chez le rat et la souris.

L’éfavirenz et l’emtricitabine ont donné des résultats négatifs lors des études conventionnelles de génotoxicité. Le fumarate de ténofovir disoproxil a été positif dans deux des trois études de génotoxicité in vitro, mais négatif dans le test in vivo du micronoyau. L’association d’emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil a été positive dans le test in vitro de lymphome de souris, avec des résultats comparables à ceux obtenus avec le fumarate de ténofovir disoproxil seul. L’association d’emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil a été négative dans le test bactérien d’induction de mutation inverse (test d’Ames).

Une hyperplasie biliaire a été observée chez des singes cynomolgus ayant reçu, sur des périodes >= à un an, une dose d’éfavirenz conduisant à des valeurs moyennes d’ASC environ 2 fois supérieures à celles observées chez l’homme ayant reçu la dose recommandée. L’hyperplasie biliaire a régressé à l’arrêt du traitement. Une fibrose biliaire a été observée chez les rats. Des convulsions de courte durée ont été observées chez certains singes recevant de l’éfavirenz sur des périodes >= à un an, à des doses conduisant à des valeurs plasmatiques d’ASC 4 à 13 fois supérieures à celles observées chez l’homme ayant reçu la dose recommandée (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Effets indésirables).

Les études précliniques sur le fumarate de ténofovir disoproxil conduites chez le rat, le chien et le singe ont révélé des effets sur l’os et une diminution de la concentration en phosphate sérique. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant une ostéomalacie (singes) et une réduction de la densité minérale osseuse (rats et chiens). Les résultats obtenus au cours des études réalisées chez le rat et le singe indiquent une diminution substance-dépendante de l’absorption intestinale de phosphate avec une réduction secondaire potentielle de la densité minérale osseuse. Les mécanismes de ces toxicités ne sont pas entièrement compris.

Une étude d’un mois chez le chien avec l’association d’emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil n’a pas montré d’exacerbation des effets toxicologiques par rapport aux composants administrés séparément.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle. Renouvellement non restreint.
AMM	EU/1/07/430/001 ; CIP 3400938306996 (RCP rév 20.12.2010).


Prix :	783.25 euros (30 comprimés).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9308679 (comprimé) : 23.333 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %.

GILEAD Sciences
65, quai Georges-Gorse
92100 Boulogne-Billancourt
Tél : 01 46 09 41 00 (standard)
Tél : 01 46 09 42 02 (service clientèle)
Fax : 01 46 09 41 72
Tél (n° Vert) : 08 00 44 53 23

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