AZADOSE®

azithromycine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 600 mg (blanc) : Boîte de 8, sous plaquette thermoformée.

COMPOSITION

	p cp
Azithromycine (DCI)	600 mg
(sous forme dihydratée : 628,93 mg/cp)

Excipients : Noyau : amidon prégélatinisé, hydrogénophosphate de calcium, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, laurylsulfate de sodium. Pelliculage : Opadry blanc (lactose, hypromellose, dioxyde de titane, triacétine).

INDICATIONS

Prophylaxie des infections à Mycobacterium avium-intracellulare (MAC), chez les patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et présentant un taux de lymphocytes CD4 inférieur à 100/mm³.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Posologie :

Adulte :
Pour la prophylaxie des infections à MAC chez les patients infectés par le VIH, la posologie est de 1200 mg une fois par semaine.
Sujet âgé :
La même posologie sera recommandée.
Insuffisance rénale :
La même posologie sera utilisée en cas d’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine > 40 ml/min).
Il n’y a pas de données disponibles pour les patients atteints d’une insuffisance rénale plus sévère (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Insuffisance hépatique :
La dose de 1200 mg par semaine sera utilisée en cas d’insuffisance hépatique légère à modérée (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Enfant :
L’efficacité et la tolérance de l’azithromycine dans la prophylaxie des infections à MAC n’ont pas été étudiées chez l’enfant. D’après les données de pharmacocinétique disponibles chez l’enfant, une dose de 20 mg/kg devrait représenter la même exposition que la dose de 1200 mg chez l’adulte, mais avec une concentration maximale supérieure.

Mode d’administration :

Azadose sera administré en dose unique. Les comprimés peuvent être pris pendant ou en dehors des repas. Cependant, l’administration avant un repas peut permettre d’améliorer la tolérance gastro-intestinale du produit.

CONTRE-INDICATIONS

Absolues :

Insuffisance hépatique sévère.
Antécédents d’allergie à l’azithromycine ou aux autres macrolides.
Vasoconstricteurs de l’ergot de seigle et cisapride (cf Interactions).

Relatives :

Bromocriptine (cf Interactions).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Il n’est pas utile d’ajuster la posologie chez les patients atteints d’une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine supérieure à 40 ml/min). En l’absence de données chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 40 ml/min, la prescription d’azithromycine doit être prudente.
Chez les patients avec une insuffisance hépatique moyenne (classe A) à modérée (classe B), il n’y a pas eu de changement marqué de la cinétique sérique de l’azithromycine par rapport à celle de patients aux fonctions hépatiques normales.
Chez ces patients, on constate une augmentation de l’élimination urinaire, peut être pour compenser la clairance hépatique réduite. C’est pourquoi aucun ajustement de la posologie n’est recommandé chez les patients avec une insuffisance hépatique moyenne à modérée.
Cependant, parce que le foie est la principale voie d’élimination de l’azithromycine, la prescription d’azithromycine n’est pas recommandée chez les patients avec une insuffisance hépatique importante ni chez les patients atteints de cholestase sévère.
Comme avec l’érythromycine et d’autres macrolides, de rares réactions allergiques graves à type d’oedème de Quincke et de réactions anaphylactiques ont été rapportées.
La possibilité d’une récurrence des manifestations après l’arrêt du traitement symptomatique nécessite la prolongation de la surveillance et éventuellement du traitement.
En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.
Des cas d’allongement de l’intervalle QT et d’épisodes de torsades de pointes ont été observés avec l’azithromycine en association ou en monothérapie. Son utilisation chez des patients présentant un QT long congénital, une hypokaliémie, une bradycardie ou traités par d’autres médicaments allongeant le QT devra être prudente.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :

Azithromycine et médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes (voir aussi associations déconseillées) :: Pour l’azithromycine, des observations isolées mentionnent des cas d’allongement du QT et des torsades de pointes. Bien que les données disponibles à ce jour ne permettent pas de valider une majoration de ce risque en cas d’association avec d’autres médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes, il semble toutefois plus prudent d’éviter ce type d’association.

Contre-indiquées :

Alcaloïdes de l’ergot de seigle vasoconstricteurs (dihydroergotamine, ergotamine) : ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (diminution de l’élimination hépatique des alcaloïdes de l’ergot de seigle).
Cisapride : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Déconseillées :

Alcaloïdes de l’ergot de seigle dopaminergiques (bromocriptine, cabergoline, lisuride, pergolide) Augmentation des concentrations plasmatiques de l’agoniste dopaminergique avec accroissement possible de son activité ou apparition de signes de surdosage.
Colchicine Augmentation des effets indésirables de la colchicine aux conséquences potentiellement fatales.
Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes (antiarythmiques de classe Ia [quinidine, hydroquinidine, disopyramide], antiarythmiques de classe III [amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide], certains neuroleptiques [amisulpride, chlorpromazine, cyamémazine, dropéridol, fluphénazine, halopéridol, lévomépromazine, pimozide, pipampérone, pipotiazine, sultopride, sulpiride, tiapride], autres [bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, luméfantrine, méthadone, moxifloxacine, mizolastine, pentamidine, sertindole, spiramycine IV, vincamine IV] : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si cela est possible, préférer un autre antibiotique. Si l’association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG.

Nécessitant des précautions d’emploi : Problèmes particuliers du déséquilibre de l’INR : de nombreux cas d’augmentation de l’activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l’âge et l’état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l’INR. Cependant, certaines classes d’antibiotiques sont davantage impliquées : il s’agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

Ciclosporine : risque d’augmentation des concentrations sanguines de ciclosporine et de la créatininémie. Dosage des concentrations sanguines de ciclosporine, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant le traitement et après son arrêt.
Anticoagulants oraux : augmentation de l’effet de l’anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l’anticoagulant oral pendant le traitement par le macrolide et après son arrêt.

Associations possibles :

Zidovudine : chez les patients HIV positifs traités par la zidovudine, lors d’une étude cinétique où l’azithromycine était donnée en association à raison d’un gramme par semaine en une seule prise, aucune modification des paramètres cinétiques de la zidovudine et de son métabolite glucuronide n’a été montrée. Seule une réduction du temps pour atteindre la concentration maximale d’azithromycine a été notée chez certains patients.
Didanosine : l’azithromycine ne modifie pas la pharmacocinétique de la didanosine.
Efavirenz : l’administration concomitante d’une dose unique de 600 mg d’azithromycine et de 400 mg d’efavirenz une fois par jour pendant 7 jours n’a pas entraîné d’interactions pharmacocinétiques significatives sur le plan clinique.
Indinavir : l’administration concomitante d’une dose unique de 1200 mg d’azithromycine n’a pas eu d’effet statistiquement significatif sur les propriétés pharmacocinétiques de l’indinavir, administré trois fois par jour pendant cinq jours à la dose de 800 mg.
Triméthoprime/sulfaméthoxazole : l’administration concomitante de triméthoprime et de sulfaméthoxazole (160 mg /800 mg) pendant 7 jours, et d’azithromycine 1200 mg au 7^e jour, n’a eu aucun effet significatif sur les concentrations maximales, l’exposition totale ou l’excrétion urinaire du triméthoprime ou du sulfaméthoxazole. Les concentrations sériques d’azithromycine ont été similaires à celles observées dans d’autres études.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

1^er trimestre :: II est préférable, par mesure de précaution, de ne pas utiliser l’azithromycine au cours du 1^er trimestre de la grossesse. En effet, bien que les données animales chez le rongeur ne mettent pas en évidence d’effet malformatif, les données cliniques sont insuffisantes.

A partir du 2^e trimestre :: En raison du bénéfice attendu, l’utilisation de l’azithromycine peut être envisagée à partir du 2^e trimestre de la grossesse si besoin. En effet, bien que limitées, les données cliniques sont rassurantes en cas d’exposition au-delà du 1^er trimestre.

Allaitement :

En l’absence de données sur le passage dans le lait maternel, l’allaitement est à éviter.

EFFETS INDÉSIRABLES

Infections et infestations : candidose.
Affections hématologiques et du système lymphatique : des cas isolés de thrombocytopénie ont été rapportés.
Affections du système immunitaire : réactions d’hypersensibilité, exceptionnellement oedème de Quincke.
Affections psychiatriques : de rares cas d’agressivité, nervosité, agitation et anxiété ont été rapportés.
Affections du système nerveux : sensations vertigineuses, de rares cas de convulsions ont été rapportés. Rares cas de dysgueusies et/ou dysosmie pouvant aller jusqu’à l’agueusie et/ou l’anosmie.
Affections de l’oreille et du labyrinthe : des cas de troubles de l’audition avec acouphène ou surdité, réversibles dans la majorité des cas, ont été rapportés.
Affections cardiaques : rares cas d’allongement de l’intervalle QT et de torsades de pointes.
Affections gastro-intestinales : nausées, vomissements, dyspepsie, diarrhée (rarement sévère), gêne abdominale, pancréatite. De rares cas de colites pseudomembraneuses ont été rapportés.
Affections hépatobiliaires : augmentation des enzymes hépatiques réversible à l’arrêt du traitement. Rares cas de nécrose hépatique et d’insuffisance hépatique ayant rarement engagé le pronostic vital. Cependant, aucun lien de causalité n’a pu être établi. Des cas isolés d’hépatite cholestatique ont été rapportés.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané : rash cutané, photosensibilité, urticaire, prurit.
Affections musculosquelettiques et systémiques : arthralgies.

SURDOSAGE

Il n’existe pas de données.

Conduite à tenir : lavage gastrique et traitement symptomatique.

PHARMACODYNAMIE

Antimycobactérien (J : anti-infectieux généraux à usage systémique).

L’azithromycine est un antibiotique de la classe des azalides (famille des macrolides). Il s’agit d’un dérivé de l’érythromycine A comprenant un atome d’azote dans le cycle lactone. Le nom chimique est le 9-déoxy-9a-aza-9a-méthyl-9a-homoérythromycine A. Poids moléculaire : 749.0.

Spectre d’activité antibactérienne :

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire, et ces dernières, des résistantes :

S <= 0,5 mg/l et R > 4 mg/l.

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu’une orientation sur les probabilités de la sensibilité d’une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, la fréquence de la résistance acquise en France (> 10 % ; valeurs extrêmes) est indiquée entre parenthèses :

Espèces sensibles :

Aérobies à Gram + : Bacillus cereus, Corynebacterium diphtheriae, entérocoques (50 – 70 %), Rhodococcus equi, staphylococcus méti-S, staphylococcus méti-R^* (70 – 80 %), streptococcus B, streptococcus non groupable (30 – 40 %), Streptococcus pneumoniae (35 – 70 %), Streptococcus pyogenes (16 – 31 %).
Aérobies à Gram – : Bordetella pertussis, Branhamella catarrhalis, campylobacter, legionella, moraxella.
Anaérobies : actinomyces, bacteroides (30 – 60 %), eubacterium, mobiluncus, peptostreptococcus (30 – 40 %), porphyromonas, prevotella, Propionibacterium acnes.
Autres : Borrelia burgdorferi, chlamydia, coxiella, leptospires, Mycoplasma pneumoniae, Treponema pallidum.

Espèces modérément sensibles (in vitro de sensibilité intermédiaire) :

Aérobies à Gram – : haemophilus, Neisseria gonorrhoeae.
Anaérobies : Clostridium perfringens.
Autres : Ureaplasma urealyticum.

Espèces résistantes :

Aérobies à Gram + : Corynebacterium jeikeium, Nocardia asteroides.
Aérobies à Gram – : acinetobacter, entérobactéries, pseudomonas.
Anaérobies : fusobacterium.
Autres : Mycoplasma hominis.

^* la fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l’ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

L’azithromycine possède une activité in vitro et in vivo sur Mycobacterium avium intracellulare.

PHARMACOCINÉTIQUE

Après administration orale, l’azithromycine est largement distribuée dans tout l’organisme. La biodisponibilité est d’environ 37 %. La prise de comprimés d’azithromycine pendant un repas riche en graisses ne diminue pas la biodisponibilité de façon significative. Le pic plasmatique est atteint en 2 à 3 heures.
La demi-vie terminale d’élimination plasmatique, qui reflète la demi-vie de déplétion tissulaire, est de 2 à 4 jours.
Les études de pharmacocinétique ont montré des concentrations tissulaires plus importantes que les concentrations plasmatiques jusqu’à 50 fois la concentration plasmatique maximale, reflétant une importante liaison tissulaire.
Des concentrations importantes d’azithromycine ont pu être observées dans les poumons, les amygdales et la prostate, alors que les concentrations sériques ne sont plus détectables. La moyenne des concentrations maximales intraleucocytaires, site de l’infection à mycobacterium, est de 140 µg/ml et reste à des valeurs supérieures à 32 µg/ml pendant environ 60 heures après l’administration orale de 1 200 mg en une seule prise.
Environ 12 % de la dose administrée par voie IV est éliminée par le rein en 3 jours, la majorité dans les 24 premières heures. De très fortes concentrations d’azithromycine inchangée se retrouvent dans la bile, avec 10 métabolites par N- et O-déméthylation, par hydroxylation de la désoxyamine et du noyau glycane, et par clivage du conjugué.
Une comparaison des dosages par HPLC et microbiologiques dans les tissus suggérerait que les métabolites n’ont pas d’activité antimicrobienne.
Chez l’animal, des concentrations importantes d’azithromycine ont été observées dans les phagocytes. Dans les modèles expérimentaux, des concentrations plus importantes d’azithromycine sont libérées par les phagocytes stimulés que par ceux qui ne le sont pas. Dans les modèles animaux, il en résulte une augmentation de la concentration d’azithromycine au niveau du site d’infection.
Chez les sujets âgés (> 65 ans) volontaires, les valeurs des AUC à 5 jours sont très légèrement supérieures à celles des volontaires jeunes (< 40 ans), sans signification clinique.
De ce fait, il n’y a pas lieu de modifier la posologie chez le sujet âgé.
Le profil pharmacocinétique de l’azithromycine chez le patient souffrant d’une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine > 40 ml/min) ne change pas significativement par rapport à ceux ayant une fonction rénale normale. Il n’y a pas de données sur les insuffisances rénales plus sévères.
Il n’y a pas eu de changement marqué du profil pharmacocinétique de l’azithromycine en cas d’insuffisance hépatique légère (classe A) à modérée (classe B). Il semblerait alors que l’élimination urinaire augmente, peut-être pour compenser la réduction de la clairance hépatique.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Dans les études de toxicité à doses répétées conduites chez le rat et le chien, une phospholipidose (accumulation de phospholipides intracellulaires) a été observée dans plusieurs tissus (rétine, foie, ganglion de la racine dorsale, vésicule biliaire, reins, plexus choroïde, rate, pancréas). Une phospholipidose a été observée à un degré similaire dans les tissus de rats et de chiens nouveau-nés. Cet effet était réversible après l’arrêt du traitement. La signification de ces résultats chez l’animal et chez l’homme est inconnue.

L’azithromycine ne s’est pas montrée génotoxique dans une batterie d’études appropriées. Les études de toxicité vis-à-vis des fonctions de reproduction n’ont pas mis en évidence d’effet délétère sur le développement embryofoetal chez la souris et le rat, et sur le développement post-natal chez le rat.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 2 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas les 30 °C.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400934333729 (1997, RCP rév 21.06.2010).


Prix :	58.72 euros (8 comprimés).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

PFIZER
23-25, av du Dr-Lannelongue. 75014 Paris
Tél : 01 58 07 30 00
Info médic : Tél : 01 58 07 34 40

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