BONDRONAT®

acide ibandronique

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution à diluer (transparente, incolore) pour perfusion (IV) à 2 mg : Flacon de 2 ml, boîte unitaire.

Solution à diluer (limpide, incolore) pour perfusion (IV) à 6 mg : Flacon de 6 ml, boîte unitaire.

Modèle hospitalier : Boîte de 5.

COMPOSITION

	p flacon
Acide ibandronique (DCI)	2 mg
ou	6 mg
(sous forme de sel monosodique monohydraté : 2,25 mg/fl 2 ml ; 6,75 mg/fl 6 ml)

Excipients (communs) : chlorure de sodium, acide acétique (99 %), acétate de sodium, eau ppi.

INDICATIONS

Prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, complications osseuses nécessitant une radiothérapie ou une chirurgie) chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses.
Traitement de l’hypercalcémie induite par des tumeurs avec ou sans métastases.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Le traitement par Bondronat doit être initié seulement par des médecins ayant l’expérience de la prise en charge des cancers.

Voie intraveineuse.

A usage unique. Seule une solution limpide exempte de particules doit être utilisée.

Prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses :: La dose recommandée pour la prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses est de 6 mg par voie IV administré toutes les 3 à 4 semaines. La dose doit être perfusée pendant au moins 15 minutes. Pour la perfusion, le contenu du(des) flacon(s) doit être ajouté uniquement à 100 ml de solution isotonique de chlorure de sodium ou 100 ml de solution de glucose à 5 %.; Une durée de perfusion plus courte (c’est-à-dire 15 minutes) doit être pratiquée uniquement chez les patients présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère. Il n’y a pas de données disponibles décrivant l’utilisation d’une durée de perfusion plus courte chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min. Les prescripteurs doivent se référer au paragraphe « Insuffisants rénaux » pour connaître les recommandations sur la posologie et l’administration de Bondronat chez ces patients.

Traitement de l’hypercalcémie induite par des tumeurs :

Avant le traitement par Bondronat, le patient doit être correctement hydraté, au besoin avec du chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). La sévérité de l’hypercalcémie et le type de tumeur doivent être pris en compte. En général, les patients présentant des métastases osseuses ostéolytiques nécessitent des doses inférieures à celles des patients présentant une hypercalcémie d’origine humorale.

Chez la plupart des patients ayant une hypercalcémie sévère (calcémie corrigée en fonction de l’albumine^* >= 3 mmol/l ou >= 12 mg/dl), la posologie est de 4 mg en dose unique.

Chez les patients ayant une hypercalcémie modérée (calcémie corrigée en fonction de l’albumine < 3 mmol/l ou < 12 mg/dl), la posologie efficace est de 2 mg. La posologie la plus élevée utilisée au cours des essais cliniques était de 6 mg, mais cette posologie n’apporte pas de bénéfice supplémentaire en termes d’efficacité.

^* Remarque : la calcémie corrigée en fonction de l’albumine est calculée comme suit :
calcémie corrigée en fonction de l’albumine (mmol/l) = calcémie (mmol/l) – [0,02 x albumine (g/l)] + 0,8
ou
calcémie corrigée en fonction de l’albumine (mg/dl) = calcémie (mg/dl) + 0,8 x [4 – albumine (g/dl)].

Pour convertir la calcémie corrigée en fonction de l’albumine de mmol/l en mg/dl, multiplier par 4.

Dans la plupart des cas, une calcémie élevée peut être ramenée à la normale en l’espace de 7 jours. Le délai médian de rechute (retour de la calcémie corrigée en fonction de l’albumine à une valeur supérieure à 3 mmol/l) était de 18 à 19 jours aux doses de 2 et 4 mg. Le délai médian de rechute était de 26 jours pour une dose de 6 mg.

Un nombre limité de patients (50 patients) a reçu une seconde perfusion pour hypercalcémie. En cas d’hypercalcémie récidivante ou d’efficacité insuffisante, il est possible de renouveler le traitement.

Bondronat solution à diluer pour perfusion doit être administré en perfusion intraveineuse.

A cette fin, le contenu des flacons doit être ajouté à 500 ml de solution isotonique de chlorure de sodium (ou 500 ml de solution de glucose à 5 %), le mélange devant être perfusé en l’espace de 2 heures.

L’administration accidentelle par voie intra-artérielle de préparations non expressément destinées à cette voie de même qu’une administration périveineuse étant susceptibles de causer des lésions tissulaires, il faut veiller à administrer Bondronat solution à diluer pour perfusion par voie intraveineuse.

Insuffisants hépatiques :: Aucune modification de la posologie n’est nécessaire (cf Pharmacocinétique).

Insuffisants rénaux :

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (50 <= Clcr < 80 ml/min). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (30 <= Clcr < 50 ml/min) ou sévère (Clcr < 30 ml/min), et atteints d’un cancer du sein et de métastases osseuses, traités pour la prévention des complications osseuses, les recommandations de posologie décrites ci-dessous doivent être suivies (cf Pharmacocinétique) :

Clairance de la créatinine (ml/min)	Posologie/Temps de perfusion^*	Volume de perfusion^**
50 <= Clcr < 80	6 mg/15 min	100 ml
30 <= Clcr < 50	4 mg/1 h	500 ml
< 30	2 mg/1 h	500 ml

^* administration toutes les 3 à 4 semaines

^** solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou solution de glucose à 5 %

Une durée de perfusion de 15 minutes n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’un cancer avec une clairance de la créatinine < 50 ml/min.

Personnes âgées :: Aucune modification de la posologie n’est nécessaire.

Enfants et adolescents :: Bondronat n’est pas recommandé chez les patients âgés de moins de 18 ans compte tenu de l’insuffisance de données d’efficacité et de tolérance.

CONTRE-INDICATIONS

Hypocalcémie (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
La prudence est recommandée chez les patients présentant une hypersensibilité connue à d’autres bisphosphonates.
Bondronat ne doit pas être administré aux enfants.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Les études cliniques n’ont pas mis en évidence de détérioration de la fonction rénale lors d’un traitement au long cours par Bondronat. Néanmoins, en fonction de l’état clinique du patient, la fonction rénale, la calcémie, la phosphatémie et la magnésémie doivent être surveillées chez les patients traités par Bondronat.

En l’absence de données cliniques, des recommandations posologiques ne peuvent être données chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

L’hyperhydratation doit être évitée chez les patients présentant un risque d’insuffisance cardiaque.

L’hypocalcémie et les autres troubles du métabolisme osseux et minéral doivent être efficacement traités avant de débuter le traitement des métastases osseuses par Bondronat. Il est important d’assurer à tous les patients des apports adaptés en calcium et en vitamine D. Les patients doivent recevoir un supplément de calcium et/ou de vitamine D si leurs apports alimentaires sont insuffisants.

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à une extraction dentaire et/ou à une infection locale (y compris une ostéomyélite) a été rapportée chez des patients atteints de cancer et recevant des traitements médicamenteux comprenant des bisphosphonates administrés principalement par voie intraveineuse. La plupart de ces patients avaient également reçu une chimiothérapie et des corticoïdes. Une ostéonécrose de la mâchoire a également été rapportée chez des patients atteints d’ostéoporose traités par bisphosphonates per os.

Un examen dentaire ainsi que des soins dentaires préventifs appropriés doivent être envisagés avant l’instauration d’un traitement par bisphosphonates chez les patients présentant des facteurs de risque associés (par exemple : cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapie, mauvaise hygiène buccale).

Au cours du traitement, ces patients doivent éviter si possible toute intervention dentaire invasive. Chez les patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire au cours d’un traitement par bisphosphonates, une chirurgie dentaire peut aggraver cette atteinte. Chez les patients nécessitant une intervention dentaire, aucune donnée ne permet de suggérer que l’arrêt du traitement par bisphosphonates réduit le risque d’ostéonécrose de la mâchoire. L’appréciation de l’état clinique par le médecin traitant doit orienter la prise en charge de chaque patient, en se basant sur l’évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Bondronat ne doit pas être mélangé à des solutions contenant du calcium.

Aucune interaction n’a été observée quand l’acide ibandronique a été administré de façon concomitante au melphalan/prednisolone chez des patients atteints de myélome multiple.

D’autres études d’interactions réalisées chez des femmes ménopausées ont démontré l’absence d’interaction avec le tamoxifène ou l’hormonothérapie substitutive (estrogènes).

En raison de sa pharmacocinétique, les interactions médicamenteuses cliniquement significatives sont peu probables. L’acide ibandronique est éliminé uniquement par excrétion rénale et il ne subit aucune biotransformation. La voie de sécrétion ne semble pas inclure de systèmes de transport acides ou basiques connus impliqués dans l’excrétion d’autres substances actives. De plus, l’acide ibandronique n’inhibe pas les principales isoenzymes hépatiques humaines du cytochrome P450 et il n’induit pas non plus le système du cytochrome P450 hépatique chez le rat. La liaison aux protéines plasmatiques est faible aux doses thérapeutiques, par conséquent il est peu probable que l’acide ibandronique puisse déplacer d’autres substances actives.

La prudence est conseillée lorsque des bisphosphonates sont administrés en même temps que des aminosides, les deux substances étant susceptibles d’abaisser les taux sériques calciques pour des périodes prolongées. D’autre part, il faut veiller à l’existence éventuelle d’une hypomagnésémie simultanée.

Dans des études cliniques, Bondronat a été administré de façon concomitante avec des agents anticancéreux couramment utilisés, des diurétiques, des antibiotiques et des analgésiques et aucune interaction clinique n’a été observée.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’utilisation de l’acide ibandronique chez la femme enceinte.

Les études chez le rat ont révélé une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel dans l’espèce humaine est inconnu. Par conséquent, Bondronat ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

On ne sait pas si l’acide ibandronique est excrété dans le lait maternel. Les études menées chez des rates allaitant ont démontré la présence de faibles quantités d’acide ibandronique dans le lait après administration intraveineuse. Bondronat ne doit pas être utilisé au cours de l’allaitement.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence décroissante, selon la convention suivante : très fréquent (>= 10 %), fréquent (>= 1 % et < 10 %), peu fréquent (>= 0,1 % et < 1 %), rare (>= 0,01 % et < 0,1 %) et très rare (< 0,01 %).

Traitement de l’hypercalcémie induite par des tumeurs :

Le profil de tolérance de Bondronat dans l’hypercalcémie induite par des tumeurs est basé sur les essais cliniques contrôlés dans cette indication et après administration intraveineuse de Bondronat selon les doses recommandées.

Le traitement a été associé le plus fréquemment à une augmentation de la température. Occasionnellement, un syndrome pseudogrippal avec de la fièvre, des frissons, des douleurs au niveau des os et/ou des muscles a été rapporté. Dans la majorité des cas, aucun traitement spécifique n’a été nécessaire, les symptômes ayant disparu après quelques heures ou jours.

Le tableau 1 présente les réactions indésirables rapportées au cours des essais cliniques (événements enregistrés indépendamment de la détermination du lien de causalité).

Tableau 1 : Nombre (pourcentage) de patients ayant présenté des réactions indésirables lors des essais cliniques contrôlés dans l’hypercalcémie induite par des tumeurs après traitement par Bondronat :
Classes de systèmes d’organes/ Réactions indésirables	Fréquence Nombre (%) (n = 352)
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Fréquent : Hypocalcémie	10 (2,8)
Affections musculosquelettiques et systémiques :
Fréquent : Douleur osseuse	6 (1,7)
Peu fréquent : Myalgie	1 (0,3)
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
Très fréquent : Fièvre	39 (11,1)
Peu fréquent :
– Syndrome pseudogrippal	2 (0,6)
– Frissons	1 (0,3)

Note : les données obtenues avec les deux doses d’acide ibandronique 2 mg et 4 mg ont été poolées. Les événements ont été enregistrés sans tenir compte du lien de causalité.

La diminution de l’excrétion rénale de calcium s’accompagne fréquemment d’une baisse des taux sériques de phosphates qui, cependant, ne nécessite pas de traitement. La calcémie peut être abaissée jusqu’à des valeurs inférieures à la normale.

Les autres réactions indésirables rapportées à une fréquence plus rare sont les suivantes :

Affections du système immunitaire :

Très rare : Hypersensibilité.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Très rare : OEdème angioneurotique.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Très rare : Bronchospasme.

Chez des patients asthmatiques sensibles à l’acide acétylsalicylique, l’administration d’autres bisphosphonates a été associée à une bronchoconstriction.

Prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses :

Le profil de tolérance de Bondronat intraveineux chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses est basé sur un essai clinique contrôlé dans cette indication et après administration intraveineuse de Bondronat selon les doses recommandées.

Le tableau 2 présente les réactions indésirables survenues dans une étude clinique pivot de phase III (152 patients traités par Bondronat 6 mg), c’est-à-dire les réactions indésirables ayant une relation de causalité au médicament à l’essai douteuse, possible ou probable, survenant fréquemment dans le groupe Bondronat et à une fréquence supérieure au groupe placebo.

Tableau 2 : Réactions indésirables survenues fréquemment et à une fréquence supérieure au placebo chez les patients présentant des métastases osseuses du cancer du sein traités par Bondronat 6 mg par voie IV :
Réactions indésirables	Placebo (n = 157) N (%)	Bondronat 6 mg (n = 152) N (%)
Infections et infestations :
Infection	1 (0,6)	2 (1,3)
Affections endocriniennes :
Troubles parathyroïdiens	1 (0,6)	2 (1,3)
Affections du système nerveux :
Céphalées	4 (2,5)	9 (5,9)
Vertiges	2 (1,3)	4 (2,6)
Dysgueusie (altération du goût)	0 (0,0)	2 (1,3)
Affections oculaires :
Cataracte	1 (0,6)	2 (1,3)
Affections cardiaques :
Bloc de branche	1 (0,6)	2 (1,3)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Angine (mal de gorge)	0 (0,0)	3 (2,0)
Affections gastro-intestinales :
Diarrhée	1 (0,6)	8 (5,3)
Dyspepsie	5 (3,2)	6 (3,9)
Vomissements	2 (1,3)	5 (3,3)
Douleur gastro-intestinale	2 (1,3)	4 (2,6)
Affection dentaire	0 (0,0)	3 (2,0)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Trouble cutané	0 (0,0)	2 (1,3)
Ecchymoses	0 (0,0)	2 (1,3)
Affections musculosquelettiques et systémiques :
Myalgie	6 (3,8)	8 (5,3)
Arthralgie	1 (0,6)	2 (1,3)
Atteinte articulaire	0 (0,0)	2 (1,3)
Arthrose	0 (0,0)	2 (1,3)
Troubles généraux :
Asthénie	8 (5,1)	10 (6,6)
Syndrome pseudogrippal	2 (1,3)	8 (5,3)
OEdème périphérique	2 (1,3)	3 (2,0)
Polydipsie	0 (0,0)	2 (1,3)
Anomalies des tests de laboratoire :
Augmentation des Gamma-GT	1 (0,6)	4 (2,6)
Augmentation de la créatinine	1 (0,6)	3 (2,0)

Les autres réactions indésirables rapportées à une moindre fréquence sont les suivantes :

Peu fréquent :

Infections et infestations : cystite, vaginite, candidose orale.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées : néoplasme cutané bénin.
Affections hématologiques et du système lymphatique : anémie, trouble de la crase sanguine.
Troubles du métabolisme et de la nutrition : hypophosphatémie.
Affections psychiatriques : troubles du sommeil, anxiété, humeur labile.
Affections du système nerveux : troubles cérébrovasculaires, lésion nerveuse radiculaire, amnésie, migraine, névralgie, hypertonie, hyperesthésie, paresthésie péribuccale, parosmie.
Affections de l’oreille et du labyrinthe : surdité.
Affections cardiaques : ischémie myocardique, troubles cardiovasculaires, palpitations.
Affections vasculaires : hypertension, lympho-oedème, varices.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : oedème pulmonaire, stridor.
Affections gastro-intestinales : gastroentérite, dysphagie, gastrite, ulcération buccale, chéilite.
Affections hépatobiliaires : lithiase biliaire.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané : rash, alopécie.
Affections du rein et des voies urinaires : rétention urinaire, kyste rénal.
Affections des organes de reproduction et du sein : douleur pelvienne.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration : hypothermie.
Investigations : augmentation des phosphatases alcalines, perte de poids.
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures : lésion, douleur au site d’injection.

Une ostéonécrose de la mâchoire a été rapportée chez des patients traités par bisphosphonates. La majorité des cas rapportés concernait des patients atteints de cancer ; néanmoins, certains de ces cas ont été également rapportés chez des patients traités pour ostéoporose. L’ostéonécrose de la mâchoire est généralement associée à une extraction dentaire et/ou à une infection locale (y compris une ostéomyélite). Sont considérés également comme facteurs de risque un diagnostic de cancer, une chimiothérapie, une radiothérapie, les corticoïdes et une mauvaise hygiène buccale (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).

SURDOSAGE

A ce jour, aucun cas d’intoxication aiguë par Bondronat solution à diluer pour perfusion n’a été rapporté.

Étant donné que des études précliniques utilisant des doses élevées ont révélé les reins et le foie comme organes cibles de la toxicité, la surveillance des fonctions rénale et hépatique s’impose. Toute hypocalcémie avec symptômes cliniques est à corriger par l’administration IV de gluconate de calcium.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : bisphosphonates (code ATC : M05BA06).

L’acide ibandronique appartient au groupe des composés bisphosphonates agissant spécifiquement sur l’os. Leur action sélective sur le tissu osseux découle de la grande affinité des bisphosphonates pour les constituants minéraux osseux. Les bisphosphonates agissent par inhibition de l’activité des ostéoclastes, bien que le mécanisme exact de leur action ne soit pas encore éclairci.

In vivo, l’acide ibandronique prévient la perte osseuse induite expérimentalement par l’inhibition des fonctions gonadiques, les rétinoïdes, les tumeurs ou les extraits tumoraux. L’inhibition de la résorption endogène de l’os a également été documentée par des études cinétiques au ⁴⁵Ca et par le relargage de tétracycline radioactive préalablement incorporée dans le squelette.

Des doses d’acide ibandronique considérablement plus élevées que les doses pharmacologiquement actives n’ont eu aucun effet sur la minéralisation osseuse.

La résorption osseuse due aux pathologies malignes se caractérise par une ostéolyse osseuse excessive qui n’est pas compensée par une ostéoformation appropriée. L’acide ibandronique inhibe sélectivement l’activité ostéoclastique, réduisant ainsi la résorption osseuse et donc les complications squelettiques de la pathologie maligne.

Études cliniques dans l’hypercalcémie induite par des tumeurs :

Les études cliniques dans l’hypercalcémie d’étiologie maligne ont démontré que l’action inhibitrice de l’acide ibandronique sur l’ostéolyse d’origine tumorale et spécifiquement sur l’hypercalcémie d’origine tumorale est caractérisée par une baisse de la calcémie et de l’excrétion urinaire de calcium.

Dans l’intervalle thérapeutique recommandé, les taux de réponse suivants et les intervalles de confiance ci-dessous ont été démontrés lors d’essais cliniques chez les patients ayant une calcémie de base corrigée en fonction de l’albumine >= 3 mmol/l et une hydratation correcte.

	% de patients répondeurs pour une dose d’ibandronate de :
	2 mg	4 mg	6 mg
Intervalle de confiance haut 90 %	63	86	88
Taux de réponse	54	76	78
Intervalle de confiance bas 90 %	44	62	64

Chez ces patients et à ces posologies, le délai médian pour normaliser la calcémie était de 4 à 7 jours. Le délai médian de rechute (retour de la calcémie corrigée en fonction de l’albumine au-dessus de 3,0 mmol/l) était de 18 à 26 jours.

Études cliniques dans la prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses :

Les études cliniques conduites chez des patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses ont montré une inhibition dose-dépendante de l’ostéolyse, basée sur les marqueurs de la résorption osseuse, ainsi qu’un effet dose-dépendant sur les événements osseux.

La prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses par Bondronat 6 mg IV a été évaluée dans un essai de phase III, randomisé, contrôlé versus placebo, d’une durée de 96 semaines. Les patientes atteintes de cancer du sein et de métastases osseuses confirmées radiologiquement ont été randomisées pour recevoir soit un placebo (158 patientes) soit Bondronat 6 mg (154 patientes). Les résultats de cet essai sont résumés ci-dessous.

Critère principal d’efficacité :

Le principal critère de jugement de l’essai a été le taux de morbidité osseuse par période (SMPR). Ce critère composite a inclus les événements osseux (SRE) suivants :

Radiothérapie osseuse pour le traitement des fractures/menaces de fracture.
Chirurgie osseuse pour traitement de fractures.
Fractures vertébrales.
Fractures non vertébrales.

L’analyse du SMPR a été ajustée en fonction du temps et a pris en compte le fait qu’un ou plusieurs événements survenant pendant une période unique de 12 semaines pouvaient être potentiellement reliés. Pour l’analyse, les événements multiples ont donc été comptabilisés une seule fois. Les données de cette étude ont mis en évidence un avantage significatif de Bondronat 6 mg IV par rapport au placebo en terme de réduction des SRE, mesurée d’après le SMPR ajusté en fonction du temps (p = 0,004). Par rapport au groupe placebo, le nombre de SRE a également significativement diminué et le risque de SRE a été réduit de 40 % (risque relatif : 0,6 ; p = 0,003) dans le groupe Bondronat 6 mg.

Le tableau 3 résume les résultats concernant l’efficacité.

Tableau 3 : Résultats concernant l’efficacité (patientes atteintes de cancer du sein avec métastase osseuse) :
	Ensemble des événements osseux (SRE)
	Placebo n = 158	Bondronat 6 mg n = 154	Valeur de p
SMPR (par patiente-année)	1,48	1,19	p = 0,004
Nombre d’événements (par patiente)	3,64	2,65	p = 0,025
Risque relatif de SRE	–	0,60	p = 0,003

Critères secondaires d’efficacité :

Par comparaison au placebo, Bondronat 6 mg IV a entraîné une amélioration statistiquement significative du score de douleur osseuse. Pendant toute la durée de l’étude, le score de la douleur est resté constamment inférieur à la valeur initiale, il s’est accompagné d’une diminution significative de la consommation d’antalgiques. La détérioration de la qualité de vie a été significativement inférieure chez les patientes traitées par Bondronat comparé aux patientes sous placebo.

Le tableau 4 résume les résultats concernant les critères secondaires d’efficacité.

Tableau 4 : Résultats concernant les critères secondaires d’efficacité (patientes atteintes de cancer du sein avec métastase osseuse) :
	Placebo n = 158	Bondronat 6 mg n = 154	Valeur de p
Douleur osseuse^*	0,21	– 0,28	p < 0,001
Consommation d’antalgiques^*	0,90	0,51	p = 0,083
Qualité de vie^*	– 45,4	– 10,3	p = 0,004

^* modification moyenne entre la valeur initiale et la dernière évaluation

Chez les patientes traitées par Bondronat, les marqueurs urinaires de la résorption osseuse (pyridinoline et désoxypyridinoline) ont nettement diminué, de façon statistiquement significative par rapport au placebo.

La tolérance de Bondronat administré par perfusion de 15 minutes a été comparée à celle rapportée avec une perfusion de 1 heure au cours d’une étude incluant 130 patients atteints de cancer du sein métastatique. Aucune différence n’a été observée sur les paramètres de la fonction rénale. Le profil général des effets indésirables de l’acide ibandronique après une perfusion de 15 minutes était comparable au profil connu d’une perfusion administrée sur une période plus longue, et aucun nouveau signal de tolérance lié à la durée de perfusion de 15 minutes n’a été identifié.

Une durée de perfusion de 15 minutes n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’un cancer avec une clairance de la créatinine < 50 ml/min.

PHARMACOCINÉTIQUE

Après une perfusion de 2 heures de 2, 4 et 6 mg, la pharmacocinétique de l’acide ibandronique est linéaire.

Distribution :: Après passage systémique, l’acide ibandronique se lie rapidement à l’os ou est excrété dans les urines. Chez l’homme, le volume de distribution terminal apparent est d’au moins 90 litres et la fraction de dose atteignant l’os est estimée à 40-50 % de la dose circulante. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 87 % aux doses thérapeutiques, et donc les interactions médicamenteuses par déplacement sont peu probables.

Métabolisme :: Aucun métabolisme de l’acide ibandronique n’a été mis en évidence, ni chez l’animal ni chez l’homme.

Élimination :: La fourchette des demi-vies apparentes observées est large et dépend de la dose et de la sensibilité de la méthode de dosage, mais la demi-vie terminale apparente est généralement comprise entre 10 et 60 heures. Toutefois, les concentrations plasmatiques précoces baissent rapidement pour atteindre 10 % des concentrations maximales en l’espace respectivement de 3 et 8 heures après administration intraveineuse et orale. Il n’a pas été observé d’accumulation systémique lorsque l’acide ibandronique a été administré par voie intraveineuse une fois toutes les 4 semaines pendant 48 semaines aux patients ayant des métastases osseuses.; La clairance totale de l’acide ibandronique est faible, avec des valeurs moyennes comprises entre 84 et 160 ml/min. La clairance rénale (environ 60 ml/min chez des femmes ménopausées en bonne santé) représente 50 à 60 % de la clairance totale et elle est liée à la clairance de la créatinine. La différence entre la clairance totale apparente et la clairance rénale est censée refléter l’absorption osseuse.

Pharmacocinétique chez les populations particulières :

Sexe : la biodisponibilité et la pharmacocinétique de l’acide ibandronique sont similaires chez l’homme et chez la femme.
Race : aucune différence interethnique cliniquement pertinente n’a été mise en évidence entre les Asiatiques et les Caucasiens en ce qui concerne la pharmacocinétique de l’acide ibandronique. Très peu de données sont disponibles sur les patients d’origine africaine.
Insuffisants rénaux : l’exposition à l’acide ibandronique chez des patients présentant divers degrés d’insuffisance rénale est corrélée à la clairance de la créatinine (Clcr). Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (Clcr moyenne estimée = 21,2 ml/min), l’AUC 0-24 h moyenne ajustée à la dose est augmentée de 110 % par rapport à celle des volontaires sains. Dans l’étude de pharmacocinétique WP18551, après administration par voie intraveineuse d’une dose unique de 6 mg (perfusion de 15 minutes), l’AUC 0-24 h moyenne a augmenté de 14 % et 86 % respectivement chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (moyenne estimée Clcr = 68,1 ml/min) et modérée (moyenne estimée Clcr = 41,2 ml/min), comparé aux volontaires sains (moyenne estimée Clcr = 120 ml/min). La Cmax moyenne n’a pas augmenté chez les patients présentant une insuffisance rénale légère et a augmenté de 12 % chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée.
Aucune adaptation de posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (50 <= Clcr < 80 ml/min). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (30 <= Clcr < 50 ml/min) ou sévère (Clcr < 30 ml/min), et atteints de cancer du sein et de métastases osseuses, traités pour la prévention des complications osseuses, les recommandations de posologie doivent être suivies (cf Posologie/Mode d’administration).
Insuffisants hépatiques : on ne dispose pas de données pharmacocinétiques concernant l’acide ibandronique chez l’insuffisant hépatique. Le foie ne joue aucun rôle significatif dans la clairance de l’acide ibandronique, qui n’est pas métabolisé mais éliminé de la circulation par excrétion rénale et absorption osseuse. Par conséquent, aucune modification de la posologie n’est nécessaire chez l’insuffisant hépatique. De plus, comme la liaison de l’acide ibandronique aux protéines plasmatiques est approximativement de 87 % aux doses thérapeutiques, l’hypoprotéinémie chez les insuffisants hépatiques sévères est peu susceptible de conduire à des augmentations de la fraction libre plasmatique cliniquement significatives.
Personnes âgées : dans une analyse multifactorielle, l’âge n’est apparu comme un facteur indépendant pour aucun des paramètres pharmacocinétiques étudiés. Comme la fonction rénale diminue avec l’âge, il s’agit du seul facteur à prendre en considération (cf supra : Insuffisants rénaux).
Enfants et adolescents : on ne dispose pas de données sur l’utilisation de Bondronat chez les patients de moins de 18 ans.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Des effets n’ont été observés chez l’animal qu’à des expositions largement supérieures à l’exposition maximale observée chez l’homme et ont peu de signification clinique. Comme avec les autres bisphosphonates, le rein a été identifié comme le principal organe cible de la toxicité systémique.

Potentiel mutagène et carcinogène :: Aucune indication d’un potentiel carcinogène n’a été observée. Les tests de génotoxicité n’ont mis en évidence aucun effet génotoxique pour l’acide ibandronique.

Toxicité de la reproduction :: Il n’a été mis en évidence ni effet toxique foetal direct ni effet tératogène de l’acide ibandronique chez le rat et le lapin traités par voie intraveineuse. Les effets indésirables de l’acide ibandronique dans les études de reproduction chez le rat ont été ceux attendus avec la classe des bisphosphonates. Ils incluent une réduction du nombre des sites d’implantation, une interférence avec la mise bas naturelle (dystocie), une augmentation des anomalies viscérales (syndrome de la jonction pyélo-urétérale) et dentaires chez la génération F1 chez le rat.

INCOMPATIBILITÉS

Pour éviter des incompatibilités potentielles, Bondronat solution à diluer pour perfusion ne sera dilué que dans une solution isotonique de chlorure de sodium ou une solution de glucose à 5 %.

Bondronat ne doit pas être mélangé avec des solutions contenant du calcium.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 5 ans.; Pas de précautions particulières de conservation.

Après reconstitution :: A conserver au réfrigérateur (entre + 2 °C et + 8 °C).; D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Si ce n’est pas le cas, les conditions de conservation et d’utilisation après reconstitution sont de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas normalement excéder 24 heures entre + 2 °C et + 8 °C, à moins que la reconstitution n’ait été réalisée dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMM	EU/1/96/012/004 ; CIP 3400936565869 (1997, RCP rév 25.01.2010) 1 flacon 2 mg.
	EU/1/96/012/011 ; CIP 3400936348578 (1997, RCP rév 25.01.2010) 1 flacon 6 mg.
	EU/1/96/012/012 ; CIP 3400936348639 (1997, RCP rév 25.01.2010) 5 flacons 6 mg.


Prix :	284.72 euros (1 flacon de solution à 6 mg).
Solution à diluer pour perfusion à 6 mg (boîte unitaire) : Remb Séc soc à 65 % dans l’indication « Prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, complications osseuses nécessitant une radiothérapie ou une chirurgie) chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses ». Collect. Solution à diluer pour perfusion à 2 mg et à 6 mg (boîte de 5 flacons) : Collect.
Titulaire de l’AMM : Roche Registration Ltd, 6, Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City AL7-1 TW, Royaume-Uni.

ROCHE
52, bd du Parc. 92521 Neuilly-sur-Seine cdx
Info médic et pharma : Tél : 01 46 40 51 91
Pharmacovigilance : Tél : 01 46 40 53 08
Logistique produits :
Tél : 01 49 35 80 37. Fax : 01 49 35 80 01

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