CARDIOXANE®

dexrazoxane

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre pour solution pour perfusion à 500 mg : Flacon de poudre, boîte unitaire.

COMPOSITION

	p flacon
Dexrazoxane (DCI) chlorhydrate exprimé en dexrazoxane	500 mg

INDICATIONS

Prévention de la cardiotoxicité chronique cumulative liée à l’utilisation de la doxorubicine ou de l’épirubicine chez des malades atteints de cancer avancé et/ou métastasé, ayant déjà reçu un traitement comportant une anthracycline.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Cardioxane doit être administré par perfusion intraveineuse brève (15 minutes) environ 30 minutes avant l’administration de l’anthracycline à une dose égale à 20 fois celle de l’équivalent doxorubicine ou 10 fois celle de l’épirubicine.

Par exemple, la dose préconisée de Cardioxane est de 1000 mg/m² si la dose administrée de doxorubicine est de 50 mg/m² ou d’épirubicine est de 100 mg/m² (posologies habituelles).

Insuffisance rénale :: Chez les insuffisants rénaux modérés à graves (clairance de la créatinine < 40 ml/min), la dose de dexrazoxane doit être réduite de 50 %.

Insuffisance hépatique :: Le rapport de doses doit être conservé, c’est-à-dire que si la dose d’anthracycline est réduite, il faudra également réduire la dose de dexrazoxane en conséquence.

Enfant :: L’expérience chez l’enfant est limitée (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Effets indésirables, Pharmacodynamie, Pharmacocinétique).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité au dexrazoxane.
Lactation.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Une atteinte médullaire pouvant s’ajouter à celle de la chimiothérapie a été rapportée sous Cardioxane. Une surveillance hématologique est donc nécessaire. Les leucopénies et les thrombocytopénies sont généralement rapidement régressives à l’arrêt du traitement par Cardioxane.

A des doses chimiothérapeutiques élevées, lorsque la dose de Cardioxane dépasse 1000 mg/m², la dépression médullaire peut augmenter de façon importante.

La clairance du dexrazoxane et de ses métabolites actifs peut être réduite chez les patients présentant une réduction de la clairance de la créatinine.

Des anomalies hépatiques ont été observées chez des patients traités par Cardioxane.

Le monitorage cardiaque habituel associé au traitement par la doxorubicine ou l’épirubicine doit être poursuivi.

Les données concernant l’administration du dexrazoxane en association avec un traitement adjuvant ou avec une chimiothérapie à visée curative sont limitées. Ainsi, l’effet sur l’efficacité antitumorale est inconnu pour ces populations (cf Pharmacodynamie).
Aucune donnée n’étaye l’administration du dexrazoxane chez les patients ayant eu un infarctus du myocarde au cours des 12 derniers mois, souffrant d’insuffisance cardiaque préexistante (y compris une insuffisance cardiaque clinique suite à un traitement par les anthracyclines), d’angor instable ou de cardiopathie valvulaire symptomatique.

L’association du dexrazoxane avec une chimiothérapie peut entraîner un risque accru de thromboembolie.

Le dexrazoxane étant un agent cytotoxique, la contraception chez l’homme doit être poursuivie au moins 3 mois après un traitement par dexrazoxane.

Des réactions anaphylactiques incluant angio-oedème, réactions cutanées, bronchospasme, détresse respiratoire, hypotension et perte de conscience ont été observées chez des patients traités par Cardioxane et anthracyclines. Les antécédents d’allergie au dexrazoxane ou au razoxane doivent être soigneusement pris en compte avant l’administration.

Dans les essais cliniques, de secondes tumeurs malignes ont été rapportées chez des enfants atteints de la maladie de Hodgkin et de leucémie aiguë lymphoblastique recevant une chimiothérapie incluant plusieurs cytotoxiques (par exemple, étoposide, doxorubicine, cyclophosphamide).

Le dexrazoxane étant un agent cytotoxique, avec une activité inhibitrice de la topo-isomérase II, l’association du dexrazoxane avec la chimiothérapie peut conduire à un risque accru de second cancer.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Cardioxane peut augmenter la toxicité hématologique du traitement par chimiothérapie ou radiothérapie. Une surveillance hématologique régulière est donc nécessaire, notamment au cours des deux premiers cycles du traitement (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Le nombre d’études d’interaction avec le dexrazoxane est limité. Les effets sur les enzymes CYP 450 ou sur les transporteurs de médicaments n’ont pas été étudiés.

Ne pas mélanger Cardioxane avec un autre médicament lors de la perfusion.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’utilisation du dexrazoxane chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ont indiqué des effets embryotoxiques et tératogènes (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel pour l’homme est inconnu. Cardioxane ne doit pas être administré au cours de la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. Les hommes et femmes en âge de procréer doivent suivre une contraception efficace pendant le traitement. Le dexrazoxane étant un agent cytotoxique, la contraception chez l’homme doit être poursuivie au moins 3 mois après un traitement par dexrazoxane (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Il n’existe pas d’études animales sur le passage de la substance active et/ou de ses métabolites dans le lait maternel. On ne sait pas si Cardioxane passe dans le lait maternel. En raison de la sévérité des effets indésirables potentiels chez l’enfant exposé à Cardioxane, la mère doit interrompre l’allaitement pendant le traitement (cf Contre-indications).

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Il n’existe aucune donnée concernant l’effet de Cardioxane sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aux doses réputées cardioprotectrices lors de l’association avec des anthracyclines, Cardioxane n’augmente ni la fréquence ni la sévérité des signes cliniques de toxicité provoqués par une chimiothérapie à base d’anthracyclines, à l’exception de certains effets hématologiques qui sont rapportés avec une plus grande fréquence ; le plus souvent, il s’agit de neutropénies qui peuvent être sévères et quelquefois graves. Très rarement, elles peuvent être associées à une thrombopénie et/ou à une anémie, voire une aplasie médullaire. Il est difficile d’établir avec certitude la relation de causalité de chacun des traitements dans la survenue de ces effets indésirables.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés (ceux survenus chez plus de 10 % des patients) lors d’études cliniques avec des chimiothérapies à base d’anthracyclines utilisées seules ou en association avec Cardioxane sont des affections gastro-intestinales, des affections hématologiques et du système lymphatique, des troubles généraux, des anomalies au site d’administration, des affections des tissus cutanés et sous-cutanés (voir tableau des effets indésirables ci-dessous).

Autres effets indésirables signalés au cours de l’utilisation de Cardioxane :

Infections : infections des voies respiratoires supérieures, pulmonaires, septicémie.
Affections du système immunitaire : réactions anaphylactiques, hypersensibilité (cf aussi Mises en garde et Précautions d’emploi).
Affections vasculaires : accidents thromboemboliques veineux (phlébite, embolie pulmonaire).
Troubles généraux et anomalies au site d’administration : réaction au site d’injection/administration (douleur, gonflement/oedème, sensation de brûlure, érythème, prurit), et phlébite.

Effets indésirables observés au cours des études cliniques :

Les données suivantes (voir tableau ci-dessous) représentent les événements indésirables observés chez plus de 1 % des 375 patients ayant reçu un traitement de chimiothérapie en association avec Cardioxane lors d’études cliniques et chez 157 patients ayant reçu une chimiothérapie seule. Dans le bras traitement en association, les effets indésirables sont considérés comme étant liés soit à l’anthracycline, soit à Cardioxane, et non pas spécifiquement à Cardioxane.

Patients et traitements :

Patients traités par chimiothérapie en association avec Cardioxane (n = 375) :
- Parmi ces patients, 76 % étaient traités pour un cancer du sein et 24 % pour des cancers avancés de diverses natures.
- Traitement par Cardioxane : une dose moyenne de 1010 mg/m² (médiane : 1000 mg/m²) en association avec la doxorubicine et une dose moyenne de 941 mg/m² (médiane : 997 mg/m²) en association avec l’épirubicine.
- Chimiothérapie reçue par les patients traités pour un cancer du sein : 45 % traités avec la doxorubicine à 50 mg/m² en association (principalement avec du 5-fluorouracil et du cyclophosphamide) : 17 % avec l’épirubicine seule ; 14 % avec l’épirubicine à 60 ou 90 mg/m² en association (principalement avec du 5-fluorouracil et du cyclophosphamide).
- Chimiothérapie reçue par les patients traités pour un cancer avancé autre que cancer du sein : 18 % avec la doxorubicine à 50 mg/m² seule ou en association ; 4 % avec la doxorubicine à 100 mg/m² seule avec GCSF ; 2 % en traitement complexe comprenant de l’épirubicine et de la mitoxantrone pour des lymphomes non hodgkiniens.
Patients traités par chimiothérapie seule (n = 157) :
Tous les patients ont été traités pour un cancer du sein.
Les patients traités par chimiothérapie ont reçu : 43 % de l’épirubicine seule à 120 mg/m² ; 33 % de la doxorubicine à 50 mg/m² en association (principalement avec du 5-fluorouracil et du cyclophosphamide) ; 24 % de l’épirubicine à 60 ou 90 mg/m² en association (principalement avec du 5-fluorouracil et du cyclophosphamide).

Événements indésirables courants observés chez plus de 1 % des patients traités par chimiothérapie seule ou en association avec Cardioxane :
Effets indésirables	Chimiothérapie en association avec Cardioxane n = 375	Chimiothérapie seule n = 157
Affections hématologiques et du système lymphatique
Anémie	14 %	18 %
Leucopénie	18 %	24 %
Neutropénie	9 %	20 %
Neutropénie fébrile	4 %	8 %
Thrombocytopénie	5 %	8 %
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Anorexie	2 %	4 %
Affections du système nerveux
Paresthésie	2 %	4 %
Affections oculaires
Conjonctivite	1 %	3 %
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Dyspnée	2 %	3 %
Affections gastro-intestinales
Nausée	50 %	54 %
Stomatite	16 %	34 %
Vomissements	51 %	38 %
Constipation	4 %	10 %
Diarrhée	9 %	17 %
Douleur abdominale	2 %	4 %
Douleur abdominale supérieure	1 %	2 %
Dyspepsie	1 %	3 %
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Alopécie	72 %	75 %
Trouble des ongles	2 %	3 %
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Asthénie	13 %	27 %
Inflammation des muqueuses	3 %	14 %
Pyrexie	9 %	13 %
Fatigue	4 %	9 %
Malaise	8 %	1 %
Explorations
Diminution de la fraction d’éjection	3 %	10 %

La dose maximale tolérée de dexrazoxane n’a pas été spécifiquement étudiée dans la posologie typique du traitement cardioprotecteur (perfusions intraveineuses brèves toutes les 3 semaines). Dans les études de cytotoxicité du dexrazoxane, la dose maximale tolérée s’est révélée dépendante de la posologie et du schéma d’administration. Elle varie de 3750 mg/m² quand le dexrazoxane est administré par perfusions intraveineuses brèves en plusieurs doses pendant 3 jours, à 7420 mg/m² quand il est administré une fois par semaine pendant 4 semaines, la dépression médullaire et les anomalies de la fonction hépatique ayant limité la dose administrée. La dose maximale tolérée est plus faible chez le patient traité intensivement par chimiothérapie et chez le patient immunodéprimé (exemple : sida).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés à des doses approchant la dose maximale tolérée : neutropénie, thrombopénie, nausées, vomissements, augmentation des paramètres hépatiques. D’autres effets indésirables ont été observés, tels que malaises, fébricule, augmentation de la clairance urinaire du fer et du zinc, anémie, anomalies de la coagulation, élévation transitoire de la triglycéridémie, de l’amylasémie et diminution transitoire de la calcémie.

Une leucémie myéloïde aiguë secondaire (LMA)/un syndrome myélodysplasique (SMD) ont été observés chez des enfants atteints de la maladie de Hodgkin ou de leucémie aiguë lymphoblastique recevant du dexrazoxane en association avec une chimiothérapie.

SURDOSAGE

Les signes et symptômes éventuels de surdosage sont les suivants : leucopénie, thrombocytopénie, nausées, vomissements, diarrhée, réactions cutanées et alopécie. Il n’existe aucun antidote spécifique. Seul un traitement symptomatique doit être mis en oeuvre.
Le suivi doit comprendre prophylaxie et traitement des infections, contrôle de l’hydratation et poursuite de la nutrition.

PHARMACODYNAMIE

Groupe pharmacothérapeutique : agents de détoxication pour traitement antinéoplasique (code ATC : V03AF02).

Le mécanisme exact suivant lequel le dexrazoxane exerce son effet cardioprotecteur n’a pas été complètement élucidé. Toutefois, sur la base des données disponibles, le mécanisme suivant a été suggéré. Les manifestations cardiotoxiques dose-dépendantes observées au cours d’un traitement par les anthracyclines sont dues à un stress oxydatif du myocarde, organe relativement vulnérable, induit par des radicaux libres dépendants du fer produits par l’anthracycline. Le dexrazoxane, un analogue de l’EDTA (acide éthylène diamino-tétra-acétique), est hydrolysé dans les cellules du myocarde en un produit à cycles ouverts (ICRF-198). Ces deux molécules, le dexrazoxane (ICRF-187) et l’ICRF-198, sont des chélateurs des ions métalliques et il est généralement admis qu’elles exercent leur cardioprotection en piégeant les ions métalliques, empêchant ainsi le complexe nocif Fe³⁺-anthracycline de former par oxydoréduction des radicaux réactifs.

A ce jour, les résultats d’essais cliniques indiquent que l’effet cardioprotecteur du dexrazoxane est amplifié lorsque la dose cumulative des anthracyclines est accrue. Le dexrazoxane ne protège pas contre les effets indésirables non cardiaques induits par les anthracyclines.

D’après les données disponibles, il n’a pas été formellement établi si le dexrazoxane affectait l’efficacité antitumorale des anthracyclines. Compte tenu des données actuelles, il n’existe pas de preuve d’un effet délétère sur l’efficacité antitumorale mais aucune diminution de la survie globale n’a été observée dans le cadre d’un suivi limité.

La majorité des études cliniques contrôlées ont été réalisées chez des patients atteints de cancer du sein à un stade avancé. Les résultats des adultes traités au cours de 8 essais cliniques contrôlés et randomisés ont été examinés : 780 patients ont reçu du dexrazoxane plus une chimiothérapie et 789 patients ont reçu uniquement une chimiothérapie. Le taux de décès au cours de l’étude était plus élevé avec l’association dexrazoxane et chimiothérapie (5 %) qu’avec la chimiothérapie seule (3,4 %). La différence n’était pas significative sur le plan statistique et aucune cause évidente n’était apparente. Toutefois, on ne peut exclure la contribution du dexrazoxane à cette différence.

Enfants : les données relatives à la sécurité et à l’efficacité chez l’enfant sont limitées. Un essai randomisé chez l’enfant atteint de leucémie lymphocytaire aiguë de haut grade a démontré l’efficacité cardioprotectrice mesurée par les concentrations de troponine T cardiaque comme marqueurs de l’atteinte cardiaque (cf également Posologie et Mode d’administration, Mises en garde et Précautions d’emploi, Effets indésirables).

PHARMACOCINÉTIQUE

Après administration intraveineuse à des patients atteints de cancer, la cinétique sérique du dexrazoxane suit un modèle ouvert bicompartimental avec une élimination de premier ordre. Après une perfusion de 12 à 15 minutes de 1000 mg/kg, la concentration plasmatique du dexrazoxane atteint un maximum d’environ 80 µg/ml avec une aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC) de 130 mg.h/l ± 15. Elle diminue par la suite avec une demi-vie moyenne de 2,2 heures ± 1,2 heure. Le volume apparent de distribution du dexrazoxane est de 44 litres ± 3,9, ce qui sous-entend que celui-ci se distribue en majorité dans tout le corps. La clairance corporelle totale du dexrazoxane chez l’adulte est estimée à 14,4 l/h ± 1,6. Cardioxane et ses métabolites ont été détectés dans le plasma et les urines chez l’animal et chez l’homme. La majeure partie de la dose administrée est éliminée principalement dans les urines, en dexrazoxane non métabolisé. L’excrétion urinaire totale du dexrazoxane non métabolisé est de l’ordre de 40 %. La liaison du dexrazoxane aux protéines sériques est extrêmement faible (< 2 %) et le dexrazoxane ne pénètre pas dans le liquide céphalorachidien à une concentration cliniquement significative. La clairance du principe actif peut être diminuée chez le patient âgé et chez le patient présentant une clairance de la créatinine basse. Il existe peu de données sur les interactions pharmacocinétiques avec d’autres agents chimiothérapeutiques autres que la doxorubicine, l’épirubicine, le cyclophosphamide, le 5-fluorouracile et le paclitaxel. Aucune étude n’a été réalisée chez le patient âgé et le sujet présentant une dysfonction hépatique ou rénale.

Enfants : les données pharmacocinétiques très limitées chez l’enfant indiquent que les valeurs absolues de la clairance sont plus élevées mais que les valeurs normalisées en fonction de la surface corporelle ne sont pas significativement différentes de celles des adultes.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Lors de l’administration répétée de dexrazoxane au cours d’études précliniques, les principales cibles identifiées sont les organes où la division cellulaire est rapide : moelle osseuse, tissu lymphoïde, testicules et muqueuse gastro-intestinale. La sévérité de la toxicité tissulaire induite dépend du schéma posologique de Cardioxane. Une dose élevée unique est mieux tolérée que la même dose administrée en plusieurs fois dans une journée.

Il a été démontré que le dexrazoxane présentait une activité mutagène. Le potentiel carcinogène du dexrazoxane n’a pas été étudié. Toutefois, une administration prolongée de doses élevées de razoxane, mélange racémique dont le dexrazoxane est l’énantiomère S (+), a été associée au développement de malignités secondaires (leucémie myéloïde primaire aiguë). Les études de reproduction chez l’animal ont révélé que le razoxane est embryotoxique chez la souris, le rat et le lapin et tératogène chez le rat et la souris, bien que la posologie utilisée diffère de celle utilisée chez l’homme.

INCOMPATIBILITÉS

Aucune incompatibilité avec d’autres produits ou matériels n’est connue. Cardioxane ne doit toutefois pas être associé à d’autres produits au cours de la perfusion excepté les produits mentionnés en Modalités de manipulation.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation avant ouverture :: 3 ans.; A conserver à une température ne dépassant pas + 25 °C ; conserver les flacons dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière et de l’humidité.

Après reconstitution et dilution :: La stabilité physicochimique de Cardioxane reconstitué et dilué est de 4 heures à + 25 °C. D’un point de vue microbiologique, Cardioxane reconstitué et dilué doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, la durée de conservation et les conditions précédant l’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent pas dépasser 4 heures à une température comprise entre + 2 °C et + 8 °C (au réfrigérateur) et à l’abri de la lumière.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Recommandations pour une manipulation sûre :: Les prescripteurs doivent se référer aux directives nationales ou agréées relatives à la manipulation d’agents cytotoxiques lorsqu’ils utilisent Cardioxane. La reconstitution doit toujours être effectuée dans une zone dédiée aux agents cytotoxiques par un personnel formé. Les femmes enceintes faisant partie du personnel ne doivent pas manipuler la préparation.; Le port de gants et d’autres vêtements de protection est recommandé pour éviter tout contact avec la peau. Des réactions cutanées ont été rapportées après contact avec Cardioxane. En cas de contact avec la peau ou les muqueuses, laver immédiatement et soigneusement à l’eau.

Préparation pour administration intraveineuse :

Reconstitution de Cardioxane :: La poudre de chaque flacon doit être reconstituée avec 25 ml d’eau pour préparations injectables. Agiter délicatement. La dissolution s’effectue en quelques minutes. Le pH de la solution ainsi obtenue est voisin de 1,6. Cette solution doit être diluée avant d’être administrée au patient.

Dilution de Cardioxane :

Pour éviter le risque de thrombophlébite au niveau du site d’injection, Cardioxane ne doit pas être perfusé sans avoir été dilué avec l’une des solutions mentionnées dans le tableau ci-dessous. Utiliser de préférence des solutions présentant un pH élevé. Le volume final est proportionnel au nombre de flacons de Cardioxane utilisés et au volume de la solution de perfusion utilisée pour la dilution, ce volume pouvant varier de 25 ml à 100 ml par flacon.

Le tableau ci-dessous récapitule le volume final après reconstitution et dilution d’un flacon et de quatre flacons de Cardioxane, ainsi que le pH approximatif obtenu en fonction des solutions de perfusion utilisées. Les volumes minimal et maximal de solution de perfusion à utiliser par flacon sont également présentés ci-dessous :

Solution de dilution	Volume de dilution par flacon de Cardioxane reconstitué	Volume final pour 1 flacon	Volume final pour 4 flacons	pH (approximatif)
Ringer lactate	25 ml 100 ml	50 ml 125 ml	200 ml 500 ml	2,2 3,3
Lactate de sodium 0,16 M^*	25 ml 100 ml	50 ml 125 ml	200 ml 500 ml	2,9 4,2

^* Le lactate de sodium 11,2 % doit être dilué 6 fois pour obtenir une concentration de 0,16 M.

L’utilisation d’un grand volume de dilution est généralement recommandée (au maximum 100 ml de solution pour perfusion pour 25 ml de Cardioxane reconstitué), pour augmenter le pH de la solution. De plus petits volumes de dilution (au minimum 25 ml de solution pour perfusion pour 25 ml de Cardioxane reconstitué) peuvent être utilisés en cas de besoin, en fonction de l’état hémodynamique du patient.
Cardioxane est à usage unique. Le produit reconstitué puis dilué doit être utilisé immédiatement ou dans les 4 heures suivant la dilution s’il est conservé entre + 2 °C et + 8 °C.
Les produits destinés à la voie parentérale doivent faire l’objet d’un examen visuel préalable afin de détecter d’éventuelles particules, chaque fois que la nature de la solution ou du contenant le permet. Immédiatement après la reconstitution, Cardioxane est normalement une solution incolore à jaune mais certaines variations de couleur peuvent être observées dans le temps, ce qui ne signifie pas que le produit a perdu de son activité s’il a été conservé selon les recommandations décrites ci-dessus. Toutefois, il est recommandé d’éliminer le produit s’il n’est pas incolore à jaune immédiatement après sa reconstitution.

Élimination :: Toute solution non utilisée doit être éliminée conformément à la réglementation en vigueur. Prendre les dispositions et les précautions nécessaires pour éliminer les objets utilisés pour reconstituer et diluer Cardioxane.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMM	3400955908395 (1995, RCP rév 13.12.2010).

Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9179029 (flacon) : 104.00 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %. Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS.

Novartis Pharma SAS
2-4, rue Lionel-Terray. 92500 Rueil-Malmaison
Tél : 01 55 47 60 00
Information et Communication Médicales :
Tél : 01 55 47 66 00 E-mail : icm.phfr@novartis.com
Site web : http://www.novartis.fr

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