CIRCADIN®

mélatonine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé à libération prolongée à 2 mg (rond, biconvexe, blanc ou blanc cassé) : Boîte de 21, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION

	p cp
Mélatonine	2 mg

Excipients : copolymère d’ammonio-méthacrylate type B, hydrogénophosphate de calcium dihydraté, lactose monohydraté, silice colloïdale anhydre, talc, stéarate de magnésium.

Teneur en lactose monohydraté : 80 mg/cp.

INDICATIONS

Circadin est indiqué, en monothérapie, pour le traitement à court terme de l’insomnie primaire caractérisée par un sommeil de mauvaise qualité chez des patients de 55 ans ou plus.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Posologie :

Population pédiatrique :: La sécurité et l’efficacité de Circadin chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n’ont pas encore été établies.

Utilisation chez l’insuffisant rénal :: L’effet d’une insuffisance rénale, quel que soit son degré, sur la pharmacocinétique de la mélatonine n’a pas été étudié. La prudence s’impose lors de l’administration de la mélatonine aux insuffisants rénaux.

Utilisation chez l’insuffisant hépatique :: Aucune donnée n’est actuellement disponible sur l’utilisation de Circadin chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les données publiées montrent que le taux de mélatonine endogène augmente de façon marquée durant les heures diurnes en raison d’une clairance réduite chez les insuffisants hépatiques. De ce fait, Circadin est déconseillé chez les insuffisants hépatiques.

Mode d’administration :

Voie orale. Avaler les comprimés entiers.

La posologie recommandée est de 2 mg une fois par jour, 1 à 2 heures avant le coucher et après le repas. Cette posologie peut être poursuivie pendant une période allant jusqu’à 13 semaines.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Circadin peut entraîner une somnolence. Ce médicament doit donc être utilisé avec prudence si les effets de cette somnolence sont susceptibles de poser un problème de sécurité.

Il n’existe aucune donnée clinique concernant l’emploi de Circadin chez des individus présentant une maladie auto-immune. De ce fait, Circadin est déconseillé chez les patients présentant une maladie auto-immune.

Les patients présentant une intolérance héréditaire au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Interactions pharmacocinétiques :

In vitro, la mélatonine est un inducteur des enzymes CYP3A à des concentrations suprathérapeutiques. La pertinence clinique de cette observation n’est pas connue. En cas d’induction, une diminution des concentrations plasmatiques des médicaments administrés simultanément est possible.
In vitro et à des concentrations suprathérapeutiques, la mélatonine n’est pas un inducteur des enzymes CYP1A. Il est par conséquent peu probable d’observer des interactions notables, entre la mélatonine et d’autres substances actives, découlant de l’effet de la mélatonine sur les enzymes CYP1A.
La mélatonine est principalement métabolisée par les enzymes CYP1A. Par conséquent, des interactions entre la mélatonine et d’autres substances actives découlant de leur effet sur les enzymes CYP1A sont possibles.
La prudence s’impose chez les patients traités par la fluvoxamine, qui entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de mélatonine (augmentation de 17 fois de l’ASC et de 12 fois de la Cmax) en inhibant son métabolisme par les isoenzymes CYP1A2 et CYP2C19 du cytochrome hépatique P450 (CYP). Cette association est à éviter.
La prudence s’impose chez les patients traités par le 5- ou le 8-méthoxypsoralène (5- et 8-MOP), qui entraînent une augmentation des concentrations plasmatiques de mélatonine en inhibant son métabolisme.
La prudence s’impose chez les patients traités par la cimétidine, un inhibiteur des CYP2D, qui augmente les concentrations plasmatiques de mélatonine en inhibant son métabolisme.
Le tabagisme est susceptible de réduire le taux de mélatonine en raison de l’induction du CYP1A2.
La prudence s’impose chez les patientes sous oestrogénothérapie (par exemple, contraceptifs ou hormonothérapie de substitution), qui accroît les concentrations plasmatiques de mélatonine en inhibant son métabolisme par les CYP1A1 et CYP1A2.
Les inhibiteurs du CYP1A2 tels que les quinolones sont susceptibles d’accroître l’exposition à la mélatonine.
Les inducteurs du CYP1A2 tels que la carbamazépine et la rifampicine sont susceptibles de réduire les concentrations plasmatiques de la mélatonine.
La littérature contient une multitude de données concernant l’effet des agonistes/antagonistes adrénergiques, des agonistes/antagonistes des opiacés, des antidépresseurs, des inhibiteurs de la prostaglandine, des benzodiazépines, du tryptophane et de l’alcool, sur la sécrétion de la mélatonine endogène. Aucune étude n’a été réalisée pour déterminer si ces substances actives interfèrent ou non avec les effets dynamiques ou cinétiques de Circadin ou vice-versa.

Interactions pharmacodynamiques :

La consommation d’alcool doit être proscrite pendant le traitement par Circadin en raison d’une diminution de l’efficacité de Circadin sur le sommeil.
Il est possible que Circadin amplifie les propriétés sédatives des benzodiazépines et des hypnotiques autres que les benzodiazépines, tels que le zaléplon, le zolpidem et la zopiclone. Dans un essai clinique, des preuves d’une interaction pharmacodynamique transitoire entre Circadin et le zolpidem ont été observées une heure après l’administration concomitante de ces deux produits. Leur administration concomitante s’est traduite par une altération accrue de l’attention, de la mémoire et de la coordination, comparé au zolpidem utilisé seul.
Dans des études, Circadin a été administré de façon concomitante avec la thioridazine et l’imipramine, deux substances actives qui agissent sur le système nerveux central. Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée avec l’une ou l’autre de ces substances. Toutefois, l’administration concomitante de Circadin a majoré la sensation de tranquillité et la difficulté à effectuer des tâches, comparé à l’imipramine utilisée seule, et a entraîné des sensations vertigineuses plus marquées comparé à la thioridazine utilisée seule.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Aucune donnée n’est disponible sur l’utilisation de la mélatonine chez la femme enceinte. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effet délétère direct ou indirect sur la gestation, le développement embryonnaire ou foetal, l’accouchement ou le développement post-natal (cf Sécurité préclinique). En l’absence de données cliniques, il est déconseillé d’utiliser ce médicament chez la femme enceinte ou qui désire le devenir.

Allaitement :

De la mélatonine endogène a été retrouvée dans le lait maternel et, de ce fait, la mélatonine exogène est probablement sécrétée dans le lait maternel humain. Des données obtenues de modèles animaux, dont les rongeurs, les ovins, les bovins et les primates, indiquent que la mélatonine passe de la mère au foetus par voie placentaire ou lors de l’allaitement. De ce fait, l’allaitement est déconseillé chez la femme traitée par la mélatonine.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Circadin a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Circadin peut induire une somnolence ; de ce fait, ce médicament doit être utilisé avec prudence si les effets de cette somnolence sont susceptibles de poser un problème de sécurité.

EFFETS INDÉSIRABLES

Dans des essais cliniques (dans le cadre desquels un total de 1931 patients ont pris Circadin et 1642 patients un placebo), 48,8 % des patients recevant Circadin ont rapporté un effet indésirable, alors que ce pourcentage était de 37,8 % chez ceux ayant reçu un placebo. La comparaison des pourcentages de patients ayant eu des effets indésirables par 100 semaines-patients a montré un pourcentage supérieur pour le placebo que pour Circadin (5,743-placebo vs 3,013-Circadin). Les effets indésirables les plus fréquents étaient : céphalées, rhinopharyngite, mal de dos et arthralgies, qui étaient fréquentes, d’après la définition MedDRA, dans le groupe sous Circadin comme dans celui sous placebo.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans les essais cliniques et ont été définis comme possiblement, probablement ou certainement dus au traitement. Un total de 9,5 % des sujets recevant Circadin a rapporté un effet indésirable, comparé à 7,4 % de ceux sous placebo. Seuls les effets indésirables étant survenus chez les patients à une fréquence au moins égale à celle rapportée sous placebo figurent ci-dessous. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100) ; rare (>= 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations :

Rare : Herpès zoster.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Rare : leucopénie, thrombocytopénie.

Affections cardiaques :

Rare : angine de poitrine, palpitations.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Rare : hypertriglycéridémie, hypocalcémie, hyponatrémie.

Affections psychiatriques :

Peu fréquent : irritabilité, nervosité, impatience, insomnie, rêves anormaux, anxiété.
Rare : troubles de l’humeur, agressivité, agitation, pleurs, symptômes de stress, désorientation, réveil tôt le matin, augmentation de la libido, humeur dépressive, dépression.

Affections du système nerveux :

Peu fréquent : migraine, léthargie, hyperactivité psychomotrice, sensations vertigineuses, somnolence.
Rare : syncope, altération de la mémoire, état de rêve, syndrome des jambes sans repos, troubles de l’attention, sommeil de qualité médiocre, paresthésie.

Affections oculaires :

Rare : baisse de l’acuité visuelle, vue trouble, larmoiement accru.

Affections de l’oreille et du labyrinthe :

Rare : vertige positionnel, vertige.

Affections vasculaires :

Peu fréquent : hypertension.
Rare : bouffées de chaleur.

Affections gastro-intestinales :

Peu fréquent : douleurs abdominales, douleurs abdominales hautes, dyspepsie, ulcérations buccales, sécheresse buccale.
Rare : reflux gastro-oesophagien, troubles gastro-intestinaux, cloques au niveau de la muqueuse buccale, ulcération de la langue, gêne gastro-intestinale, vomissements, bruits intestinaux anormaux, flatulence, hypersécrétion salivaire, halitose, gêne abdominale, trouble gastrique, gastrite.

Affections hépatobiliaires :

Peu fréquent : hyperbilirubinémie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Peu fréquent : dermatite, sueurs nocturnes, prurit, rash, prurit généralisé, sécheresse cutanée.
Rare : eczéma, érythème, dermatite des mains, psoriasis, rash généralisé, rash accompagné de prurit, affections des ongles.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Peu fréquent : extrémités douloureuses.
Rare : arthrite, spasmes musculaires, douleur cervicale, crampes nocturnes.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Peu fréquent : symptômes de ménopause.
Rare : priapisme, prostatite.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Peu fréquent : asthénie, douleur thoracique.
Rare : fatigue, douleur, soif.

Affections du rein et des voies urinaires :

Peu fréquent : glycosurie, protéinurie.
Rare : polyurie, hématurie, nycturie.

Investigations :

Peu fréquent : anomalies du bilan hépatique, prise de poids.
Rare : augmentation des enzymes hépatiques, ionogramme sanguin normal ; tests biologiques anormaux.

SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté. Dans des essais cliniques de plus de 12 mois, des doses de 5 mg par jour de Circadin ont été administrées sans qu’il y ait eu de changement significatif de nature des effets indésirables rapportés.

D’après la littérature, l’administration de doses allant jusqu’à 300 mg de mélatonine par jour n’a provoqué aucun effet indésirable cliniquement significatif.

En cas de surdosage, une somnolence est probable. La clairance de la substance active est attendue dans les 12 heures suivant l’ingestion. Aucun traitement particulier n’est requis.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : agonistes des récepteurs de la mélatonine (code ATC : N05CH01).

La mélatonine est une hormone naturelle produite par la glande pinéale et sa structure est voisine de celle de la sérotonine. Au plan physiologique, la sécrétion de mélatonine augmente peu après la tombée de la nuit, est à son maximum entre 2 et 4 heures du matin et diminue durant la seconde moitié de la nuit. La mélatonine participe au contrôle des rythmes circadiens et à la régulation du rythme jour-nuit. Elle est aussi associée à un effet hypnotique et à une propension accrue au sommeil.

Mécanisme d’action :: L’activité de la mélatonine sur les récepteurs MT1, MT2 et MT3 est réputée contribuer à ses propriétés de facilitation du sommeil, puisque ces récepteurs (principalement MT1 et MT2) sont impliqués dans la régulation des rythmes circadiens et du sommeil.

Rationnel de l’utilisation :: En raison du rôle de la mélatonine sur le sommeil et la régulation des rythmes circadiens, ainsi que de la réduction de la production de mélatonine endogène associée à l’âge, la mélatonine peut efficacement améliorer la qualité du sommeil, en particulier chez les patients de plus de 55 ans qui souffrent d’insomnie primaire.

Efficacité et sécurité clinique :: Dans les essais cliniques dans lesquels des patients présentant une insomnie primaire ont reçu 2 mg de Circadin tous les soirs pendant 3 semaines, des bénéfices ont été notés chez les patients traités, comparés à ceux sous placebo, sur la latence d’endormissement (mesurée par des moyens objectifs et subjectifs), et sur la qualité subjective du sommeil et du fonctionnement durant la journée (sommeil réparateur) sans altération de la vigilance diurne.; Dans une étude polysomnographique (PSG) comportant une période de préinclusion de 2 semaines (sous traitement par un placebo en simple insu), suivie d’une période de traitement de 3 semaines (en double insu, contrôlée versus placebo et en groupes parallèles) puis d’une période d’interruption sur 3 semaines, le temps de latence d’endormissement a été raccourci de 9 minutes, comparé au placebo. L’architecture du sommeil n’a pas été modifiée par Circadin, qui n’a pas non plus affecté la durée du sommeil paradoxal ou phase de mouvements oculaires (PMO). Circadin 2 mg n’a induit aucune modification du fonctionnement diurne.; Dans une étude chez des patients ambulatoires comportant une période initiale de préinclusion de 2 semaines avec un placebo, une période de traitement de 3 semaines randomisée, en double insu, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles, et une période de sevrage de 2 semaines sous placebo, le pourcentage de patients présentant une amélioration cliniquement significative de la qualité du sommeil et de la vigilance matinale était de 47 % dans le groupe sous Circadin versus 27 % dans le groupe sous placebo. En outre, la qualité du sommeil et la vigilance matinale se sont améliorées de façon significative avec Circadin, comparé au placebo. Les variables du sommeil sont progressivement revenues aux valeurs initiales sans effet rebond, sans augmentation des effets indésirables ni des symptômes de sevrage.; Dans une seconde étude chez des patients ambulatoires, comportant une période initiale de préinclusion de 2 semaines sous placebo et une période de traitement de 3 semaines, randomisée, en double insu, contrôlée versus placebo et en groupes parallèles, le pourcentage de patients présentant une amélioration cliniquement significative de la qualité du sommeil et de la vigilance matinale était de 26 % dans le groupe sous Circadin et de 15 % dans le groupe sous placebo. Circadin a raccourci de 24,3 minutes le temps de latence d’endormissement rapporté par les patients, comparé à un raccourcissement de 12,9 minutes dans le groupe sous placebo. En outre, la qualité du sommeil, le nombre de réveils nocturnes et la vigilance matinale se sont, de l’avis des patients, améliorés significativement avec Circadin, comparé au placebo. La qualité de vie a été significativement améliorée avec Circadin 2 mg, comparé au placebo.; Un autre essai clinique randomisé (n = 600) a comparé les effets de Circadin et du placebo pendant 6 mois. Les patients ont été à nouveau randomisés au bout de 3 semaines. L’étude a montré des améliorations de la latence du sommeil, de la qualité du sommeil et de la vigilance le matin, sans symptôme de sevrage ni insomnie de rebond. L’étude a montré que le bénéfice observé après 3 semaines était maintenu pendant 3 mois mais n’était pas présent lors de l’analyse principale effectuée au bout de 6 mois. Au bout de 3 mois, environ 10 % de répondeurs supplémentaires étaient observés dans le groupe sous Circadin.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: L’absorption de la mélatonine ingérée est complète chez l’adulte et peut être réduite jusqu’à 50 % chez les personnes âgées. La cinétique de la mélatonine est linéaire dans l’intervalle de doses de 2 à 8 mg.; La biodisponibilité est de l’ordre de 15 %. Il se produit un important effet de premier passage avec un métabolisme de premier passage estimé de 85 %. Le Tmax est obtenu 3 heures après le repas. Le taux d’absorption de la mélatonine et la Cmax après administration orale de 2 mg de Circadin sont affectés par la prise d’aliments. La présence d’aliments a retardé l’absorption de la mélatonine, ce qui a retardé (Tmax = 3,0 h versus Tmax = 0,75 h) l’obtention du pic plasmatique et réduit la concentration plasmatique maximale après le repas (Cmax = 1020 versus Cmax = 1176 pg/ml).

Distribution :: In vitro, la liaison de la mélatonine aux protéines plasmatiques est de l’ordre de 60 %. Circadin se fixe principalement à l’albumine, à la alpha 1-glycoprotéine acide et à la lipoprotéine haute densité.

Biotransformation :: Les données expérimentales suggèrent que les isoenzymes CYP1A1, CYP1A2, voire CYP2C19, du système du cytochrome P450 sont impliquées dans le métabolisme de la mélatonine. Le principal métabolite est la 6-sulfatoxy-mélatonine (6-S-MT), qui est inactive. Le site de biotransformation est le foie. L’excrétion du métabolite est complète dans les 12 heures suivant l’ingestion.

Élimination :: La demi-vie terminale (t½) est de 3,5 à 4 heures. Les métabolites sont éliminés par voie rénale, 89 % sous la forme de sulfoconjugués et glucuronoconjugués de la 6-hydroxymélatonine et 2 % sont excrétés sous forme de mélatonine inchangée.

Sexe :: Chez les femmes, une augmentation de 3 à 4 fois de la Cmax est observée, comparé aux hommes. Un facteur de variabilité de 1 à 5 de la Cmax a également été observé entre différents membres du même sexe.; Cependant, aucune différence pharmacodynamique n’est apparue entre les hommes et les femmes, en dépit des différences de concentrations plasmatiques observées.

Populations particulières :

Personnes âgées : Le métabolisme de la mélatonine est connu pour diminuer avec l’âge. Pour différentes doses, une ASC plus importante et une Cmax plus élevée ont été rapportées chez des sujets plus âgés, comparé à des sujets plus jeunes, ce qui reflète le métabolisme plus faible de la mélatonine chez les personnes âgées : Cmax de l’ordre de 500 pg/ml chez les adultes (18-45 ans) versus 1200 pg/ml chez les personnes âgées (55-69 ans) ; ASC de l’ordre de 3000 pg × h/ml chez les adultes versus 5000 pg × h/ml chez les personnes âgées.
Insuffisance rénale : Les données internes indiquent l’absence de phénomène d’accumulation après des doses répétées de mélatonine. Cette observation est compatible avec la demi-vie brève de la mélatonine chez l’homme. Les concentrations plasmatiques mesurées chez des patients à 23 heures (2 heures après l’administration) après 1 et 3 semaines d’administration quotidienne étaient de 411,4 pg/ml ± 56,5 et 432,00 pg/ml ± 83,2 respectivement, valeurs similaires à celles trouvées chez des volontaires sains après une dose unique de 2 mg de Circadin.
Insuffisance hépatique : Le foie est le site principal du métabolisme de la mélatonine et, par conséquent, une insuffisance hépatique entraîne des concentrations plasmatiques de mélatonine endogène plus élevées. Chez des patients présentant une cirrhose, les concentrations plasmatiques de mélatonine étaient significativement augmentées durant les heures diurnes. L’excrétion totale de 6-sulfatoxymélatonine était significativement réduite chez ces patients, comparé aux témoins.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée et génotoxicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction et de développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Des effets n’ont été observés chez l’animal qu’à des expositions largement supérieures à l’exposition maximale observée chez l’homme, et ont peu de signification clinique.

L’étude de cancérogenèse chez le rat n’a pas révélé d’effets pouvant avoir une signification clinique chez l’homme.

En toxicologie de la reproduction, l’administration orale de mélatonine à la souris femelle, à la rate ou à la lapine n’a provoqué aucun effet indésirable chez les nouveau-nés, selon les mesures de la viabilité des foetus, des anomalies squelettiques et viscérales, du rapport des sexes, du poids de naissance et du développement physique, fonctionnel et sexuel ultérieur. Un léger effet sur la croissance et la viabilité postnatales est apparu chez le rat avec des doses très élevées, équivalant à approximativement 2000 mg/jour chez l’homme.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 5 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Retourner les médicaments inutilisés à la pharmacie ou demander au pharmacien comment ceux-ci doivent être détruits conformément à la réglementation nationale. Ces mesures permettront de protéger l’environnement.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	EU/1/07/392/001 ; CIP 3400938414158 (RCP rév 26.11.2010).

Non remboursable et non agréé Collect à la date du 10.01.2011 (demandes à l’étude).

Titulaire de l’AMM : RAD Neurim Pharmaceuticals EEC Limited, One Forbury Square, The Forbury, Reading, Berkshire RG1 3EB, Royaume-Uni. E-mail : neurim@neurim.com.

LUNDBECK SAS
37-45, quai du Président-Roosevelt
92445 Issy-les-Moulineaux cdx
Tél : 01 79 41 29 00
Info médic et Pharmacovigilance :
Tél : 01 79 41 29 79

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