COMBIVIR®

lamivudine, zidovudine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé sécable à 150 mg/300 mg (oblong, gravé « GXFC3 » sur chaque face, blanc à blanc cassé) : Boîte de 60, sous plaquettes thermoformées de 10.

COMPOSITION

	p cp
Lamivudine (DCI)	150 mg
Zidovudine (DCI)	300 mg

Excipients : Noyau : cellulose microcristalline (E 460), glycolate d’amidon sodique, silice colloïdale, stéarate de magnésium. Pelliculage : hypromellose (E 464), dioxyde de titane (E 171), macrogol 400, polysorbate 80.

INDICATIONS

Combivir est indiqué dans le cadre d’associations antirétrovirales, pour le traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), cf Posologie et Mode d’administration.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

La prescription initiale doit être faite par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

Combivir peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Les comprimés doivent être idéalement avalés sans les écraser, afin de garantir l’administration de la dose complète. Pour les patients dans l’incapacité d’avaler des comprimés, les comprimés peuvent être écrasés et mélangés à une petite quantité de nourriture semi-solide ou de liquide, le tout devant être ingéré immédiatement (cf Pharmacocinétique).

Adultes et adolescents pesant au moins 30 kg :
La posologie recommandée de Combivir est d’un comprimé deux fois par jour.
Coût du traitement journalier : 12,56 euro(s).
Enfants pesant entre 21 kg et 30 kg :
La posologie recommandée de Combivir par voie orale est d’un demi-comprimé le matin et d’un comprimé entier le soir.
Enfants pesant entre 14 kg et 21 kg :
La posologie recommandée de Combivir par voie orale est d’un demi-comprimé deux fois par jour.

Le schéma posologique chez les enfants pesant entre 14 et 30 kg est principalement basé sur une modélisation pharmacocinétique et s’appuie sur les données issues des études cliniques réalisées avec la lamivudine et la zidovudine séparément. Une surexposition pharmacocinétique à la zidovudine peut survenir ; une surveillance attentive de la sécurité d’emploi est par conséquent justifiée chez ces patients. En cas de survenue d’une intolérance gastro-intestinale chez les patients pesant entre 21 et 30 kg, un autre schéma posologique consistant en un demi-comprimé trois fois par jour, peut être administré pour tenter d’améliorer la tolérance.

Les comprimés de Combivir ne doivent pas être utilisés chez les enfants pesant moins de 14 kg, les doses ne pouvant être correctement ajustées au poids de l’enfant. Chez ces patients, la lamivudine et la zidovudine devront être administrées séparément, conformément aux posologies recommandées pour ces médicaments. Pour ces patients, ainsi que pour les patients dans l’incapacité d’avaler des comprimés, la lamivudine et la zidovudine sont disponibles sous forme de solution buvable. Au cas où une interruption de traitement de l’une des substances actives de Combivir, ou une réduction de la posologie, s’avérerait nécessaire, la lamivudine et la zidovudine sont disponibles séparément sous forme de comprimés/gélules et de solution buvable.

Insuffisance rénale :: En cas d’insuffisance rénale, les concentrations de lamivudine et de zidovudine sont augmentées en raison d’une diminution de leur clairance. Aussi, comme leur posologie doit être adaptée, il est recommandé d’administrer séparément la lamivudine et la zidovudine chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure ou égale à 50 ml/min, en se référant au résumé des caractéristiques du produit de chacun de ces médicaments.

Insuffisance hépatique :: Chez le patient cirrhotique, des données limitées suggèrent qu’une accumulation de zidovudine peut apparaître chez les patients insuffisants hépatiques en raison d’une diminution de la glucuroconjugaison.; Chez les patients avec insuffisance hépatique modérée à sévère, les données montrent que les paramètres pharmacocinétiques de la lamivudine ne sont pas significativement altérés en cas d’atteinte hépatique.; Cependant, en cas d’insuffisance hépatique sévère, il est recommandé d’administrer séparément la lamivudine et la zidovudine, en raison d’un éventuel ajustement posologique de la zidovudine, en se référant au résumé des caractéristiques du produit de chacun de ces médicaments.

Ajustement posologique recommandé chez le patient présentant une mauvaise tolérance hématologique :: Un ajustement posologique de la zidovudine peut se révéler nécessaire chez les patients ayant un taux d’hémoglobine < 9 g/dl (5,59 mmol/l) ou un taux de neutrophiles < 1,0 × 10⁹/l (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d’emploi).; Dans ce cas, une diminution de la posologie de la zidovudine est nécessaire et l’administration séparée de la lamivudine et de la zidovudine est recommandée, en se référant au résumé des caractéristiques de chaque spécialité pharmaceutique.

Sujet âgé :: Aucune donnée spécifique n’est disponible. Cependant, chez le sujet âgé, une attention particulière devra être portée sur une éventuelle altération de la fonction rénale et des modifications des paramètres hématologiques liées à l’âge.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité connue aux substances actives ou à l’un des excipients.

Liée à la zidovudine :

En cas de troubles hématologiques sévères : taux de neutrophiles < 0,75 × 10⁹/l ou taux d’hémoglobine < 7,5 g/dl (soit 4,65 mmol/l) : cf Mises en garde et Précautions d’emploi.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Les mises en garde et précautions d’emploi relatives à la lamivudine et à la zidovudine sont mentionnées ci-dessous. Aucune mise en garde ni précaution d’emploi complémentaire n’existe pour Combivir.

Au cas où un ajustement posologique s’avère nécessaire, il est recommandé d’administrer séparément la lamivudine et la zidovudine (cf Posologie et Mode d’administration). Le médecin traitant devra alors se référer au résumé des caractéristiques de chaque spécialité pharmaceutique.

L’utilisation concomitante de stavudine et de zidovudine doit être évitée (cf Interactions).

Infections opportunistes :: L’apparition d’infections opportunistes ou d’autres complications liées à l’évolution de l’infection par le VIH reste possible sous Combivir, comme avec les autres traitements antirétroviraux. Une surveillance clinique adaptée, par un médecin expérimenté dans le traitement de l’infection par le VIH, demeure donc nécessaire.

Transmission du VIH :: Les patients doivent être informés qu’à ce jour, il n’a pas été démontré de prévention du risque de transmission sexuelle ou sanguine du virus sous traitement antirétroviral, y compris par Combivir. Les précautions appropriées doivent donc être maintenues.

Effets indésirables hématologiques :: Une anémie, une neutropénie ou une leucopénie (généralement secondaire à la neutropénie) peuvent survenir chez les patients traités par la zidovudine. Ces effets indésirables sont plus fréquents aux posologies les plus élevées de zidovudine (1200 à 1500 mg/jour) et chez les patients avec insuffisance médullaire avant le traitement, en particulier à un stade avancé de l’infection par le VIH. Par conséquent, les paramètres hématologiques devront être surveillés avec soin chez les patients traités par Combivir (cf Contre-indications). Ces troubles hématologiques ne sont généralement pas observés avant 4 à 6 semaines de traitement. Chez les patients symptomatiques à un stade avancé de la maladie, il est généralement conseillé de réaliser un contrôle hématologique au moins tous les 15 jours pendant le premier trimestre de traitement, puis tous les mois.; Chez les patients traités à un stade précoce de la maladie, les effets indésirables hématologiques sont peu fréquents. Suivant l’état du patient, la surveillance hématologique peut être moins fréquente, mensuelle ou trimestrielle, par exemple.; En cas d’anémie sévère ou de myélosuppression survenant lors du traitement par Combivir, ou en cas d’insuffisance médullaire préexistante (taux d’hémoglobine < 9 g/dl [5,59 mmol/l] ou taux de neutrophiles inférieur à 1,0 × 10⁹/l) [cf Posologie et Mode d’administration], une adaptation posologique de la zidovudine peut être recommandée. Dans ce cas, et sachant qu’une adaptation posologique de Combivir n’est pas possible, l’administration séparée de la lamivudine et de la zidovudine est recommandée. Le médecin devra alors se référer au résumé des caractéristiques correspondant à chaque spécialité pharmaceutique.

Pancréatite :: De rares cas de pancréatite ont été observés chez des patients traités par la lamivudine ou par la zidovudine. Cependant, les responsabilités respectives du traitement antirétroviral et de l’évolution de l’infection par le VIH n’ont pas pu être formellement établies. Le traitement par Combivir doit être interrompu immédiatement en cas de signes cliniques ou biologiques évocateurs de pancréatite.

Acidose lactique :: Une acidose lactique, associée habituellement à une hépatomégalie et à une stéatose hépatique, a été rapportée après administration d’analogues nucléosidiques. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) incluent des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), une sensation de malaise général, une perte d’appétit, une perte de poids, des symptômes respiratoires (respiration rapide et/ou profonde) ou neurologiques (incluant un déficit moteur).; L’acidose lactique entraîne une mortalité élevée et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale.; L’acidose lactique apparaît généralement après quelques, voire plusieurs, mois de traitement.; Le traitement par analogues nucléosidiques devra être interrompu en cas d’hyperlactatémie symptomatique et d’acidose métabolique/lactique, d’hépatomégalie évolutive, ou d’élévation rapide des transaminases.; L’administration d’analogues nucléosidiques se fera avec une prudence particulière chez tous les patients (notamment les femmes obèses) ayant une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque connu d’atteinte hépatique et stéatose hépatique (y compris certains médicaments ou l’alcool). Les patients co-infectés par le virus de l’hépatite C et traités par un interféron-alpha et la ribavirine sont particulièrement exposés.; Les patients à risque élevé devront faire l’objet d’une étroite surveillance.

Dysfonctionnement mitochondrial :: Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables sont souvent transitoires. Des troubles neurologiques d’apparition tardive ont été rapportés (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n’est pas établi à ce jour. Tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, y compris les enfants séronégatifs pour le VIH, devra faire l’objet d’un suivi clinique et biologique et d’un bilan approfondi à la recherche d’un éventuel dysfonctionnement mitochondrial devant tout signe ou symptôme évocateur. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l’utilisation d’un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-foetale du VIH.

Lipodystrophie :: Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l’origine de ces anomalies n’est pas complètement élucidé. L’hypothèse d’une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase (IP) d’une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) d’autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tels qu’un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu’une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L’examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée aux dosages effectués à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée (cf Effets indésirables).

Syndrome de restauration immunitaire :: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumonies à Pneumocystis jiroveci (anciennement connues sous le nom de pneumonies à Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Atteinte hépatique :: Si la lamivudine est utilisée concomitamment pour le traitement de l’infection par le VIH et par le virus de l’hépatite B, des informations supplémentaires sur l’utilisation de la lamivudine dans le traitement de l’hépatite B sont disponibles dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP) de Zeffix.; La tolérance et l’efficacité de la zidovudine n’ont pas été établies chez les patients ayant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique.; Les patients atteints d’une hépatite chronique B ou C et traités par association d’antirétroviraux présentent un risque accru de développer des événements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d’administration concomitante d’un traitement antiviral de l’hépatite B ou C, il convient de consulter le résumé des caractéristiques du produit (RCP) de ces médicaments.; Si le traitement par Combivir est interrompu chez des patients co-infectés par le virus de l’hépatite B, il est recommandé de procéder à une surveillance régulière de la fonction hépatique et des marqueurs de la réplication du VHB pendant 4 mois, l’interruption de la lamivudine pouvant entraîner une exacerbation de l’hépatite.; Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d’un traitement par association d’antirétroviraux, une fréquence plus élevée d’anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d’aggravation confirmée de l’atteinte hépatique, l’interruption ou l’arrêt du traitement devra être envisagé.

Patients co-infectés par le virus de l’hépatite C :: L’utilisation concomitante de ribavirine et de zidovudine n’est pas recommandée en raison d’un risque accru d’anémie (cf Interactions).

Ostéonécrose :: L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé) ; cependant, des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Combivir résulte de l’association de la lamivudine et de la zidovudine. A ce titre, les interactions médicamenteuses observées pour chaque composant de la spécialité peuvent apparaître avec Combivir.

La probabilité d’interactions métaboliques avec la lamivudine est faible en raison d’un métabolisme réduit, d’une faible liaison aux protéines plasmatiques et d’une élimination essentiellement rénale de la lamivudine. La zidovudine est principalement éliminée par conjugaison hépatique sous forme d’un métabolite glucuroconjugué inactif. Les médicaments dont le mode d’élimination se fait essentiellement par métabolisme hépatique, en particulier par glucuroconjugaison, peuvent donc potentiellement inhiber le métabolisme de la zidovudine.

Les interactions listées ci-dessous ne doivent pas être considérées comme exhaustives mais sont représentatives des classes de médicaments pour lesquelles une attention particulière doit être apportée.

Le métabolisme de la lamivudine et de la zidovudine ne fait pas intervenir l’isoenzyme CYP3A, les interactions avec les médicaments métabolisés par cet isoenzyme du cytochrome P450 sont donc peu probables (ex : IP).

Interactions avec la lamivudine :: Des interactions potentielles avec d’autres médicaments coadministrés avec Combivir doivent être envisagées, en particulier avec les médicaments à élimination essentiellement rénale par sécrétion tubulaire active, via le système de transport cationique (exemple : triméthoprime). Les analogues nucléosidiques (exemple : zidovudine, didanosine, zalcitabine) et d’autres médicaments (exemple : ranitidine, cimétidine) sont éliminés partiellement par ce mécanisme et n’ont pas montré d’interaction avec la lamivudine.; L’administration de triméthoprime et de sulfaméthoxazole aux doses respectives de 160 mg et 800 mg entraîne une augmentation de 40 % de l’exposition à la lamivudine en raison du triméthoprime ; il n’y a pas d’interaction avec le sulfaméthoxazole. Il n’est cependant pas nécessaire d’adapter la posologie de la lamivudine, sauf en cas d’insuffisance rénale (cf Posologie et Mode d’administration). La lamivudine ne modifie pas la pharmacocinétique du triméthoprime ou du sulfaméthoxazole.; Lorsque l’administration concomitante de Combivir et de cotrimoxazole est indiquée, une surveillance clinique est nécessaire. La coadministration de Combivir et de fortes doses de cotrimoxazole pour le traitement des pneumonies à Pneumocystis jiroveci (anciennement connues sous le nom de pneumonies à Pneumocystis carinii [PCP]) et de la toxoplasmose devrait être évitée.; La coadministration de lamivudine avec le ganciclovir ou le foscarnet intraveineux n’est pas recommandée.

Interactions avec la zidovudine :: Des données limitées suggèrent que l’administration concomitante de zidovudine et de rifampicine diminue l’ASC de la zidovudine de 48 % ± 34. La signification clinique de cette diminution n’est cependant pas connue. Une adaptation des doses de zidovudine dans ce cas précis n’a pas été évaluée.; Des données limitées suggèrent que le probénécide augmente la demi-vie moyenne et l’ASC de la zidovudine en fonction du temps, par diminution de la glucuroconjugaison. L’excrétion rénale du dérivé glucuroconjugué (et peut-être de la zidovudine) est réduite en présence de probénécide. Les patients recevant les deux médicaments devront être étroitement surveillés afin de détecter une éventuelle toxicité hématologique.; De faibles taux plasmatiques de phénytoïne ont été signalés chez quelques patients traités par la zidovudine, excepté dans un cas où des concentrations élevées ont été retrouvées. Une surveillance des concentrations plasmatiques de phénytoïne est donc recommandée chez les patients recevant Combivir et la phénytoïne.; Dans une étude pharmacocinétique, l’administration concomitante de zidovudine et de comprimés d’atovaquone a provoqué une baisse de la clairance de zidovudine administrée par voie orale, entraînant une augmentation de 35 % ± 23 de l’ASC de la zidovudine. Le mode d’interaction n’est pas connu. Des concentrations plus élevées en atovaquone pouvant être obtenues lors de la prise d’atovaquone sous forme de suspension, cela pourrait entraîner des modifications plus importantes de l’ASC de la zidovudine lorsque l’atovaquone est administré sous forme de suspension. Les données disponibles étant limitées, la signification clinique de cette augmentation n’est pas connue.; L’acide valproïque, le fluconazole ou la méthadone, administrés avec la zidovudine, entraînent une diminution de la clairance de la zidovudine avec une augmentation correspondante de l’ASC de la zidovudine. Les données cliniques étant limitées, la signification clinique n’est pas connue. En cas d’utilisation simultanée de zidovudine et d’acide valproïque, de fluconazole ou de méthadone, les patients devront être étroitement surveillés afin de détecter une éventuelle toxicité de la zidovudine.; In vitro, il existe un antagonisme entre la zidovudine et la stavudine lorsqu’elles sont associées, par conséquent, l’utilisation concomitante de Combivir avec la stavudine est à éviter (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).; Une aggravation de l’anémie liée à la ribavirine a été rapportée lorsque la zidovudine fait partie du traitement de l’infection par le VIH, bien que le mécanisme exact reste à élucider. L’utilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine n’est pas recommandée en raison d’un risque accru d’anémie (cf Mises en garde et Précautions d’emploi). Il doit être envisagé de remplacer la zidovudine dans un traitement par associations d’antirétroviraux préexistant. Ceci est particulièrement important chez les patients ayant un antécédent d’anémie induite par la zidovudine.; L’administration concomitante, particulièrement lors d’un traitement d’attaque, avec des médicaments potentiellement néphrotoxiques ou myélotoxiques tels que dapsone, pentamidine par voie générale, pyriméthamine, cotrimoxazole, amphotéricine, flucytosine, ganciclovir, interféron, vincristine, vinblastine ou doxorubicine peut accroître le risque de survenue d’effets indésirables liés à la zidovudine. Dans le cas où l’association de Combivir avec l’un de ces médicaments est nécessaire, une surveillance attentive de la fonction rénale et des paramètres hématologiques sera effectuée et, en cas de besoin, la posologie de l’un ou de plusieurs des produits devra être réduite.; Dans la mesure où certains patients recevant Combivir sont encore susceptibles de développer des infections opportunistes, l’utilisation d’un traitement antimicrobien prophylactique doit être envisagée. Des données limitées provenant d’essais cliniques n’ont pas montré de risque accru d’effets indésirables liés à la zidovudine lors d’associations avec le cotrimoxazole (voir ci-dessus les informations sur les interactions liées à la lamivudine et au cotrimoxazole), la pentamidine en aérosol, la pyriméthamine et l’aciclovir aux doses utilisées en prophylaxie.; Les comprimés de clarithromycine réduisent l’absorption de la zidovudine. Ceci peut être évité en espaçant d’au moins 2 heures l’administration de Combivir et celle de clarithromycine.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

L’innocuité de la lamivudine chez la femme enceinte n’a pas été établie. Aucune donnée n’est actuellement disponible sur le traitement associant la lamivudine et la zidovudine chez l’homme ou chez l’animal (cf Sécurité préclinique). L’utilisation de la zidovudine seule chez les femmes enceintes, suivie du traitement des nouveau-nés, réduit significativement le taux de transmission materno-foetale du VIH. Cependant, aucune donnée n’est disponible avec la lamivudine.

Chez l’être humain, de par la diffusion passive de la lamivudine à travers le placenta, les concentrations plasmatiques de la lamivudine chez le nouveau-né sont similaires à celles observées chez la mère et au niveau du cordon au moment de l’accouchement. Les dosages de la zidovudine au niveau plasmatique ont mis en évidence des résultats similaires à ceux observés pour la lamivudine (cf Pharmacocinétique).

La zidovudine et la lamivudine pouvant inhiber la réplication de l’ADN cellulaire, l’utilisation de Combivir, notamment pendant le premier trimestre de la grossesse, constitue un risque potentiel pour le foetus. En conséquence, l’administration de Combivir pendant la grossesse ne devra être considérée que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques potentiels encourus.

Les femmes enceintes envisageant un traitement par Combivir au cours de leur grossesse devront être informées des résultats des études de carcinogenèse et de mutagenèse réalisées chez l’animal (cf Sécurité préclinique).

Chez l’homme, il n’a pas été observé de modification du spermogramme (numération, morphologie, mobilité) après traitement par la zidovudine.

Allaitement :

La lamivudine et la zidovudine sont toutes deux excrétées dans le lait maternel à des concentrations analogues à celles obtenues dans le sérum. L’allaitement maternel est déconseillé chez les patientes traitées par Combivir. Chez les femmes infectées par le VIH, il est recommandé de ne pas allaiter pour éviter la transmission post-natale du virus, ceci quelles que soient les circonstances.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Aucune étude n’est disponible concernant les effets de Combivir sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Des effets indésirables ont été rapportés lors du traitement de l’infection par le VIH avec la lamivudine et la zidovudine, pris séparément ou en association. Pour la plupart, les responsabilités respectives de la lamivudine, de la zidovudine, des nombreux autres médicaments utilisés et de l’infection par le VIH n’ont pu être formellement déterminées.

Combivir résulte de l’association de la lamivudine et de la zidovudine. La nature et la sévérité des effets indésirables associés à chacun des constituants de Combivir sont donc prévisibles. Aucune toxicité additionnelle n’a été observée après administration concomitante des deux produits.

Des cas d’acidose lactique, parfois fatale, associée habituellement à une hépatomégalie importante et à une stéatose hépatique, ont été observés après administration d’analogues nucléosidiques (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétrocervical (bosse de bison).

Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémies, hypercholestérolémies, résistances à l’insuline, hyperglycémies et hyperlactatémies (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH, ou un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Lamivudine :

Les effets indésirables considérés comme pouvant être imputables au traitement sont listés ci-dessous par classe organe et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100 à < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000 à < 1/100), rare (>= 1/10 000 à < 1/1000) et très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque catégorie, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Peu fréquent : Neutropénie et anémie (toutes deux parfois sévères), thrombocytopénie.
Très rare : Aplasie érythrocytaire.

Affections du système nerveux :

Fréquent : Céphalées, insomnie.
Très rare : Neuropathie périphérique (ou paresthésies).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Fréquent : Toux, symptômes au niveau nasal.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : Nausées, vomissements, douleur ou crampes abdominales, diarrhée.
Rare : Pancréatite, élévation de l’amylasémie.

Affections hépatobiliaires :

Peu fréquent : Élévation transitoire des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT).
Rare : Hépatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : Éruption cutanée, alopécie.
Rare : Angioedème.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Fréquent : Arthralgies, troubles musculaires.
Rare : Rhabdomyolyse.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Fréquent : Fatigue, malaise, fièvre.

Zidovudine :

Le profil des effets indésirables semble comparable chez l’adulte et chez l’adolescent.

Les effets indésirables les plus sévères sont : anémie (pouvant nécessiter des transfusions), neutropénie et leucopénie. Ces effets sont plus fréquents aux posologies élevées (1200 à 1500 mg/j) et chez les patients à un stade avancé de la maladie (spécialement chez les patients présentant une insuffisance médullaire avant traitement), et particulièrement chez les sujets ayant un taux de lymphocytes CD4 inférieur à 100/mm³ (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

L’incidence des neutropénies est également supérieure chez les sujets ayant de faibles taux de neutrophiles, d’hémoglobine et de vitamine B12 à l’initiation du traitement par la zidovudine.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Fréquent : Anémie, neutropénie et leucopénie.
Peu fréquent : Thrombocytopénie et pancytopénie (avec hypoplasie médullaire).
Rare : Aplasie érythrocytaire.
Très rare : Anémie aplasique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Rare : Acidose lactique en l’absence d’hypoxémie, anorexie.

Affections psychiatriques :

Rare : Anxiété et dépression.

Affections du système nerveux :

Très fréquent : Céphalées.
Fréquent : Vertiges.
Rare : Insomnie, paresthésies, somnolence, baisse de l’acuité intellectuelle, convulsions.

Affections cardiaques :

Rare : Cardiomyopathie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Peu fréquent : Dyspnée.
Rare : Toux.

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent : Nausées.
Fréquent : Vomissements, douleur abdominale et diarrhée.
Peu fréquent : Flatulences.
Rare : Pigmentation de la muqueuse buccale, altération du goût et dyspepsie. Pancréatite.

Affections hépatobiliaires :

Fréquent : Élévation des enzymes hépatiques et de la bilirubinémie.
Rare : Anomalies hépatiques telles qu’hépatomégalie sévère avec stéatose.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Peu fréquent : Éruption cutanée et prurit.
Rare : Pigmentation des ongles et de la peau, urticaire et sueurs.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Fréquent : Myalgies.
Peu fréquent : Myopathie.

Affections du rein et des voies urinaires :

Rare : Pollakiurie.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Rare : Gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Fréquent : Malaise.
Peu fréquent : Fièvre, douleur généralisée et asthénie.
Rare : Frissons, douleur thoracique et syndrome pseudogrippal.

Les données disponibles des essais contrôlés contre placebo et des essais en ouvert montrent que l’incidence des nausées et des autres événements indésirables fréquemment rapportés décroît progressivement au cours des premières semaines de traitement par la zidovudine.

SURDOSAGE

Peu de cas de surdosage ont été rapportés à ce jour pour Combivir. Excepté les effets indésirables préalablement mentionnés, aucun symptôme ou signe spécifique n’a été identifié suite à un surdosage aigu à la zidovudine ou à la lamivudine. Aucun décès n’est survenu et l’évolution a toujours été favorable.

En cas de surdosage, une surveillance médicale avec un éventuel traitement symptomatique est nécessaire (cf Effets indésirables). La lamivudine étant dialysable, une hémodialyse continue peut être réalisée en cas de surdosage, bien que cela n’ait pas été étudié. L’hémodialyse et la dialyse péritonéale semblent n’avoir qu’un effet limité sur l’élimination de la zidovudine, mais facilitent l’élimination du métabolite glucuroconjugué. Pour plus de détails, il est conseillé de se référer à chacun des Résumés des caractéristiques du produit concernant la lamivudine et la zidovudine.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux pour le traitement des infections par le VIH, associations d’antirétroviraux (code ATC : J05AR01).

La lamivudine et la zidovudine sont des analogues nucléosidiques actifs sur le VIH. La lamivudine est également active sur le virus de l’hépatite B (VHB).

Au niveau intracellulaire, la lamivudine et la zidovudine sont métabolisées respectivement en lamivudine 5′-triphosphate (TP) et zidovudine 5′-TP, dérivés actifs qui agissent principalement par arrêt de l’élongation de la chaîne d’ADN au niveau de la transcriptase inverse du VIH. In vitro, la lamivudine 5′-triphosphate et la zidovudine 5′-triphosphate présentent une activité inhibitrice sélective sur la réplication des virus VIH-1 et VIH-2. La lamivudine est également active sur les souches cliniques de VIH résistantes à la zidovudine. En association avec la zidovudine, la lamivudine possède une activité anti-VIH synergique sur les isolats cliniques en culture cellulaire.

La résistance du VIH-1 à la lamivudine résulte de l’apparition de la mutation M184V proche du site actif de la transcriptase inverse virale. Cette mutation apparaît aussi bien in vitro que chez les patients infectés par le VIH-1 et recevant un traitement antirétroviral contenant de la lamivudine. Les mutants M184V montrent une importante réduction de la sensibilité à la lamivudine et une diminution de leur capacité de réplication virale in vitro. Des études in vitro ont montré que des souches résistantes à la zidovudine peuvent redevenir sensibles à celle-ci lorsqu’elles ont acquis simultanément une résistance à la lamivudine. La pertinence clinique de ces résultats n’est cependant pas bien définie.

Des données in vitro suggèrent que le maintien de la lamivudine dans un traitement anti-rétroviral, malgré l’émergence de la mutation M184V, permettrait d’obtenir une activité anti-rétrovirale résiduelle (probablement liée à une réduction de la capacité réplicative du virus). La pertinence clinique de ces observations n’a pas été établie. En effet, les données cliniques disponibles sont très limitées et ne permettent pas de tirer de conclusion fiable. Dans tous les cas, l’utilisation d’INTIs actifs sur le virus est toujours préférable au maintien du traitement par lamivudine. Par conséquent, la poursuite du traitement par lamivudine malgré l’émergence de la mutation M184V ne devra être envisagée que dans les cas où aucun autre INTI actif n’est disponible.

Les résistances croisées induites par la mutation M184V de la transcriptase inverse se limitent aux agents antirétroviraux de la classe des inhibiteurs nucléosidiques. La zidovudine et la stavudine conservent leur activité antirétrovirale sur les virus VIH-1 résistants à la lamivudine. L’abacavir conserve son activité antirétrovirale sur les virus VIH-1 résistants à la lamivudine, porteurs de la mutation M184V uniquement. Les mutants M184V de la transcriptase inverse montrent une diminution de la sensibilité à la didanosine et à la zalcitabine d’un facteur inférieur à 4 ; la signification clinique de ces données est inconnue. Les tests de sensibilité in vitro ne sont pas standardisés et les résultats peuvent varier en fonction de facteurs méthodologiques.

In vitro, la lamivudine présente une faible cytotoxicité sur les lymphocytes du sang circulant, sur les lymphocytes et monocytes-macrophages en lignée cellulaire continue et sur diverses cellules-souches médullaires.

La résistance aux analogues de la thymidine (dont la zidovudine fait partie) est bien caractérisée et résulte de l’accumulation de mutations spécifiques successives (pouvant aller jusqu’à 6) au niveau des codons 41, 67, 70, 210, 215 et 219 de la transcriptase inverse du VIH. Les virus acquièrent une résistance phénotypique aux analogues de la thymidine du fait de l’association de mutations au niveau des codons 41 et 215 ou par l’accumulation d’au moins 4 de ces 6 mutations. Ces mutations de résistance aux analogues de la thymidine n’entraînent pas, à elles seules, une forte résistance croisée aux autres nucléosidiques, ce qui autorise l’utilisation ultérieure de n’importe quel autre inhibiteur de la transcriptase inverse disponible sur le marché.

Deux profils de mutations induisant des résistances à plusieurs médicaments, le premier caractérisé par des mutations au niveau des codons 62, 75, 77, 116 et 151 de la transcriptase inverse du VIH et le second impliquant une mutation T69S avec insertion de six paires de bases à la même position, entraînent une résistance phénotypique à l’AZT ainsi qu’aux autres INTI disponibles sur le marché ; ces deux profils de résistance à plusieurs analogues nucléosidiques ont pour conséquence de limiter fortement le choix des futures options thérapeutiques.

Expérience clinique :: Au cours des essais cliniques, il a été démontré que l’association de la lamivudine à la zidovudine diminue la charge virale VIH-1 et augmente le taux de lymphocytes CD4. Les données d’évolution clinique de la maladie montrent que la lamivudine associée à la zidovudine diminuent de façon significative le risque de progression de la maladie et le taux de mortalité.; La lamivudine et la zidovudine ont été largement utilisées dans les thérapies antirétrovirales en association à d’autres agents antirétroviraux de la même classe (INTI) ou d’autres classes (IP, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse).; Les traitements associant plusieurs médicaments antirétroviraux dont la lamivudine se sont montrés efficaces chez les patients non préalablement traités par antirétroviral ainsi que chez les patients porteurs de virus avec une mutation M184V.; Des études cliniques ont montré que la lamivudine associée à la zidovudine retarde l’émergence des souches résistantes à la zidovudine chez les personnes sans traitement antirétroviral préalable. Chez les sujets traités par lamivudine et zidovudine, coadministrées ou non à d’autres traitements antirétroviraux, et déjà porteurs de virus avec une mutation M184V, l’apparition des mutations à l’origine de résistances à la zidovudine et la stavudine a également été retardée (TAMs : Thymidine Analogue Mutations).; La relation entre la sensibilité in vitro du VIH à l’association lamivudine/zidovudine et la réponse clinique au traitement est encore à l’étude.; La lamivudine, à une posologie de 100 mg en une prise par jour, s’est montrée efficace chez l’adulte pour le traitement de l’infection chronique par le virus de l’hépatite B (pour plus de renseignements concernant les études cliniques, se reporter au Résumé des caractéristiques du produit de Zeffix). Cependant, pour le traitement de l’infection par le VIH, seule une posologie de 300 mg par jour (en association avec d’autres médicaments antirétroviraux) s’est montrée efficace.; La lamivudine n’a pas été spécifiquement étudiée chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: La lamivudine et la zidovudine sont bien absorbées au niveau du tractus gastro-intestinal. Chez l’adulte, la biodisponibilité de la lamivudine administrée par voie orale est comprise entre 80 et 85 %, et celle de la zidovudine entre 60 et 70 %.; Une étude a comparé la bioéquivalence entre Combivir comprimé et lamivudine 150 mg comprimé/zidovudine 300 mg comprimé pris simultanément. L’effet de la prise de nourriture sur le taux et la vitesse d’absorption a aussi été étudié. Une bioéquivalence a été démontrée entre Combivir et lamivudine 150 mg/zidovudine 300 mg donnés séparément chez le sujet à jeun.; Suite à l’administration d’une dose unique de Combivir à des volontaires sains, les valeurs moyennes de Cmax de la lamivudine et de la zidovudine sont respectivement de 1,6 µg/ml (coefficient de variation/CV : 32 %) et de 2,0 µg/ml (CV : 40 %) et les valeurs correspondantes de l’aire sous la courbe (ASC) de 6,1 µg × h/ml (CV : 20 %) et de 2,4 µg × h/ml (CV : 29 %).; Les valeurs médianes de Tmax mesurées pour la lamivudine et la zidovudine sont respectivement de 0,75 h (0,5 – 2) et de 0,5 h (0,25 – 2). Le taux d’absorption (aire sous courbe : ASC) de la lamivudine et de la zidovudine ainsi que les estimations de leur demi-vie après administration de Combivir chez le sujet non à jeun sont similaires aux données mesurées chez le sujet à jeun, bien que la vitesse d’absorption (Cmax, Tmax) soit légèrement ralentie. En conséquence, Combivir peut être administré en dehors ou au cours des repas.; Il n’est pas attendu d’impact sur la qualité pharmaceutique, ni par conséquent de modification de l’effet clinique, suite à l’administration de comprimés écrasés et mélangés à une petite quantité de nourriture semi-solide ou de liquide. Cette conclusion est basée sur les données physicochimiques et pharmacocinétiques, en supposant que le patient ingère immédiatement la totalité du comprimé écrasé.

Distribution :: Après injection intraveineuse de lamivudine et de zidovudine, le volume moyen de distribution est de respectivement 1,3 l/kg et 1,6 l/kg. Aux doses thérapeutiques, la lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire. La liaison de la lamivudine à l’albumine plasmatique est faible (< 36 % de liaison à l’albumine sérique, in vitro). La liaison de la zidovudine aux protéines plasmatiques est de 34 à 38 %. Des interactions mettant en jeu un déplacement des sites de liaison sont peu probables avec Combivir.; Un certain nombre d’observations montre que la lamivudine et la zidovudine traversent la barrière hématoméningée et diffusent dans le liquide céphalorachidien (LCR). Deux à quatre heures après administration orale, le rapport moyen des concentrations LCR/sérum de la lamivudine et de la zidovudine est respectivement d’environ 0,12 et 0,5. La relation entre l’importance réelle de la pénétration de la lamivudine dans le SNC et un bénéfice clinique n’est pas connue.

Métabolisme :: La lamivudine est peu métabolisée. Elle est essentiellement éliminée par excrétion rénale sous forme inchangée. La possibilité d’interactions métaboliques médicamenteuses avec la lamivudine est faible en raison d’un métabolisme hépatique limité (5 à 10 %) et d’un faible taux de liaison protéique.; Le composé 5′-glucuroconjugué de la zidovudine est le principal métabolite retrouvé au niveau plasmatique et urinaire. Il représente environ 50 à 80 % de la dose administrée et excrétée par voie rénale. Un autre métabolite de la zidovudine, le 3′-amino 3′-déoxythymidine (AMT), a été identifié après administration par voie intraveineuse.

Élimination :: La demi-vie d’élimination de la lamivudine est comprise entre 5 et 7 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d’environ 0,32 l/h/kg, avec une élimination essentiellement rénale (> 70 %) par le système de transport cationique. Des études chez l’insuffisant rénal ont montré que l’élimination de la lamivudine était altérée en cas d’atteinte de la fonction rénale. La posologie doit être diminuée chez les patients ayant une clairance de la créatinine <= 50 ml/min (cf Posologie et Mode d’administration).; Après administration intraveineuse de la zidovudine, la demi-vie terminale moyenne est de 1,1 heure et la clairance systémique moyenne est de 1,6 l/h/kg. La clairance rénale de la zidovudine est de l’ordre de 0,34 l/h/kg, indiquant une filtration glomérulaire et un mécanisme de sécrétion tubulaire active au niveau rénal. Les concentrations de zidovudine sont augmentées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Pharmacocinétique chez l’enfant :: Chez les enfants âgés de plus de 5-6 mois, le profil pharmacocinétique de la zidovudine est similaire à celui observé chez l’adulte. La zidovudine est bien absorbée au niveau intestinal et, à tous les niveaux de posologie étudiés chez l’adulte et l’enfant, la biodisponibilité était comprise entre 60-74 % avec une moyenne de 65 %. Les valeurs de C_ssmax étaient de 4,45 µM (1,19 µg/ml) après administration d’une dose de 120 mg de zidovudine (en solution)/m² de surface corporelle, et de 7,7 µM (2,06 µg/ml) à la posologie de 180 mg/m² de surface corporelle. Des doses de 180 mg/m² de surface corporelle administrées quatre fois par jour chez l’enfant permettent d’obtenir une exposition systémique similaire (ASC_24 h : 40,0 µM.h ou 10,7 µg.h/ml) à celle de doses de 200 mg administrées six fois par jour chez l’adulte (40,7 µM.h ou 10,9 µg.h/ml).; Chez 6 enfants infectés par le VIH, âgés de 2 à 13 ans, les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques de la zidovudine ont été évalués alors que les patients recevaient une dose de zidovudine de 120 mg/m² trois fois par jour, puis de nouveau, après passage à une posologie de 180 mg/m² deux fois par jour. Les expositions systémiques (ASC journalière et Cmax) plasmatiques avec le schéma posologique en deux prises par jour étaient équivalentes à celles obtenues avec la même dose totale journalière, mais administrée en trois prises par jour [Bergshoeff, 2004].; En général, la pharmacocinétique de la lamivudine chez les enfants est comparable à celle observée chez les adultes. Cependant, la biodisponibilité absolue était réduite à approximativement 55-65 % chez les enfants âgés de moins de 12 ans. De plus, la clairance systémique était supérieure chez les enfants plus jeunes, et diminuait avec l’âge, pour atteindre vers l’âge de 12 ans des valeurs proches de celles chez l’adulte. En raison de ces différences, la posologie recommandée de lamivudine chez les enfants (âgés de plus de 3 mois et pesant moins de 30 kg) est de 4 mg/kg deux fois par jour. Cette posologie permettra d’atteindre une valeur moyenne d’ASC_0-12 allant approximativement de 3800 à 5300 ng.h/ml. Des résultats récents montrent que, chez l’enfant de moins de 6 ans, l’exposition peut être réduite d’environ 30 % comparé aux autres tranches d’âge. Des données complémentaires liées à cette problématique sont attendues. Pour le moment, les données disponibles ne suggèrent pas que la lamivudine soit moins efficace dans cette tranche d’âge.

Pharmacocinétique pendant la grossesse :: Les paramètres pharmacocinétiques de la lamivudine et de la zidovudine sont similaires à ceux des femmes non enceintes.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les principaux effets biologiques, cliniquement significatifs, observés après administration de l’association de la lamivudine et de la zidovudine ont été : anémie, neutropénie et leucopénie.

La lamivudine et la zidovudine ne se sont pas avérées mutagènes dans les tests bactériologiques. Cependant, comme avec la plupart des analogues nucléosidiques, une activité mutagène a été observée dans un test de cytogénicité in vitro ainsi que dans le test du lymphome de souris. La lamivudine n’est pas génotoxique in vivo aux posologies permettant d’obtenir des concentrations plasmatiques 40 à 50 fois supérieures à celles qui peuvent être atteintes chez l’homme. Un effet clastogène a été observé in vivo avec la zidovudine lors du test du micronucléus chez la souris, après administration orale de doses répétées. Un nombre important de cassures chromosomiques a été également observé au niveau des lymphocytes circulants de patients atteints de sida et traités par la zidovudine.

Une étude pilote a démontré que la zidovudine est incorporée à l’ADN nucléaire des leucocytes chez les sujets adultes, y compris les femmes enceintes, recevant de la zidovudine pour le traitement de l’infection par le VIH-1 ou pour la prévention de la transmission materno-foetale, La zidovudine est également incorporée à l’ADN des leucocytes du sang de cordon des nouveau-nés dont les mères étaient traitées par la zidovudine. Une étude de génotoxicité transplacentaire réalisée chez le singe a comparé la zidovudine seule par rapport à l’association zidovudine-lamivudine, avec une exposition comparable à l’homme. Chez les foetus exposés in utero à l’association, cette étude a démontré une incorporation des analogues nucléosidiques à l’ADN plus importante dans divers organes du foetus ainsi qu’un nombre plus important de raccourcissements des télomères par rapport à ceux exposés uniquement à la zidovudine. La signification clinique de ces résultats n’est pas connue.

Le potentiel carcinogène de l’association lamivudine-zidovudine n’a pas été testé.

Au cours des études de carcinogénicité à long terme réalisées chez le rat et la souris après administration orale de lamivudine, aucun potentiel carcinogène n’a été mis en évidence.

Dans les études de carcinogenèse réalisées chez la souris et le rat après administration orale de zidovudine, des tumeurs épithéliales vaginales d’apparition tardive ont été observées. Une étude de cancérogenèse intravaginale a été réalisée ultérieurement et a confirmé l’hypothèse selon laquelle les tumeurs vaginales étaient le résultat d’une exposition locale, à long terme, de l’épithélium vaginal du rongeur à des concentrations élevées de zidovudine non métabolisée dans l’urine. Aucune autre tumeur liée à la zidovudine n’a été observée chez les animaux mâles ou femelles des deux espèces.

Deux études supplémentaires de carcinogenèse transplacentaire ont été réalisées chez la souris. Dans une étude réalisée par le US National Cancer Institute, la zidovudine a été administrée aux doses maximales tolérées à des souris gravides du 12^e au 18^e jour de gestation. Un an après la naissance, on a observé une incidence accrue de tumeurs pulmonaires, hépatiques et de l’appareil reproducteur femelle chez les souriceaux exposés à la plus forte dose (420 mg/kg de poids corporel, à terme).

Dans une seconde étude, la zidovudine a été administrée à des doses <= 40 mg/kg à des souris pendant 24 mois, l’exposition débutant avant la naissance, au 10^e jour de gestation. Des tumeurs épithéliales vaginales d’apparition tardive ont été observées avec une incidence et une période d’apparition semblables à celles de l’étude de carcinogenèse orale standard. La seconde étude ne fournit ainsi aucune preuve d’une activité cancérigène transplacentaire de la zidovudine.

En conclusion, même si les données de carcinogenèse transplacentaire provenant de la première étude représentent un risque hypothétique, ceci doit être mis en balance avec le bénéfice thérapeutique démontré.

Les études toxicologiques de reproduction ont permis de démontrer que la lamivudine pouvait induire une augmentation de la létalité embryonnaire précoce chez la lapine suite à une exposition systémique relativement faible et comparable à celle obtenue chez l’homme. Ceci n’a pas été observé chez le rat, même après une exposition systémique très élevée. Des effets similaires ont été observés chez ces deux espèces avec la zidovudine, uniquement après une exposition systémique très élevée. Aucun signe de tératogénicité n’est apparu lors des études réalisées chez l’animal avec la lamivudine. La zidovudine administrée à des doses materno-toxiques chez des rats femelles pendant la période d’organogenèse a montré une augmentation de la fréquence des malformations foetales. Aucune preuve de l’augmentation de la fréquence d’anomalies foetales n’a été observée aux doses plus faibles.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 2 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I


Prescription initiale hospitalière annuelle.
AMM	EU/1/98/058/001 ; CIP 3400934662713 (RCP rév 03.11.2010).

Mis sur le marché en 1998.


Prix :	357.93 euros (boîte de 60 comprimés).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9200692 (comprimé) : 5.146 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %.

Titulaire de l’AMM : ViiV Healthcare UK Ltd. 980 Great West Road. Brentford. Middlesex TW8 9GS. Royaume-Uni.

VIIV HEALTHCARE SAS
100, route de Versailles. 78163 Marly-le-Roi cdx
Tél : 01 39 17 69 00
Info médic et Pharmacovigilance :
Tél : 01 39 17 69 69. Fax : 01 39 17 69 70 E-mail : infomed@viivhealthcare.com

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