DAXAS®

roflumilast

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 500 µg (en forme de « D » portant l’inscription « D » sur une face ; jaune) : Boîte de 30, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION

	p cp
Roflumilast (DCI)	500 µg

Excipients : lactose monohydraté, amidon de maïs, povidone (K90), stéarate de magnésium. Pelliculage : hypromellose 2910, macrogol 4000, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer jaune (E 172).

Teneur en lactose monohydraté : 199 mg/cp.

INDICATIONS

Daxas est indiqué en traitement continu de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) sévère (VEMS post bronchodilatateur inférieur à 50 % de la valeur théorique) associée à une bronchite chronique, chez les patients adultes présentant des antécédents d’exacerbations répétées, en complément d’un traitement bronchodilatateur.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Posologie :

La dose recommandée est d’un comprimé de 500 µg de roflumilast par jour.

Il peut être nécessaire de prendre Daxas pendant plusieurs semaines avant d’obtenir l’effet attendu (cf Pharmacodynamie). Daxas a été étudié au cours d’essais cliniques d’une durée allant jusqu’à 1 an.

Populations particulières :

Sujets âgés (65 ans ou plus) : Il n’y a pas lieu d’envisager une adaptation de la posologie.
Insuffisants rénaux : Il n’y a pas lieu d’envisager une adaptation de la posologie.
Insuffisants hépatiques :
Les données cliniques disponibles sur l’utilisation de Daxas chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A) sont insuffisantes et ne permettent pas de recommander d’adaptation posologique (cf Pharmacocinétique). C’est pourquoi, Daxas doit être utilisé avec précaution chez ces patients.
Daxas ne doit pas être administré chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ou sévère, score de Child-Pugh B ou C (cf Contre-indications).
Population pédiatrique : Il n’y a pas de justification à l’utilisation de Daxas dans la population pédiatrique (enfants et adolescents de moins de 18 ans).

Mode d’administration :

Voie orale.

Le comprimé doit être avalé avec de l’eau et pris tous les jours à la même heure avec ou sans aliment.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité au roflumilast ou à l’un des excipients (cf Composition).
Insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh B ou C).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Avant de débuter un traitement par Daxas, les patients doivent être informés des risques associés à ce traitement ainsi que des précautions visant à les limiter et un carnet patient doit leur être délivré.

Traitement de secours :: Le roflumilast est une substance anti-inflammatoire indiquée en traitement continu de la BPCO sévère associée à une bronchite chronique chez les patients adultes présentant des antécédents d’exacerbations répétées, en complément d’un traitement bronchodilatateur. Il n’est pas indiqué en traitement de secours pour soulager les bronchospasmes aigus.

Diminution du poids :: Au cours des études d’une durée de 1 an (M2-124, M2-125), une diminution du poids corporel a été observée plus fréquemment chez les patients traités par Daxas par rapport aux patients sous placebo. Après l’arrêt de Daxas, la majorité des patients avait repris du poids après 3 mois.; Le poids des patients présentant une insuffisance pondérale doit être contrôlé à chaque visite. Il doit être conseillé aux patients de se peser à intervalles réguliers. En cas de diminution de poids inexpliquée et importante, la prise de Daxas doit être arrêtée et la surveillance du poids corporel poursuivie.

Situations cliniques particulières :: En l’absence de données, le traitement par Daxas ne doit pas être initié, et un traitement en cours doit être arrêté, chez les patients atteints de maladies immunitaires sévères (exemple : infection à VIH, sclérose en plaques, lupus érythémateux, leuco-encéphalopathie multifocale progressive), de maladies infectieuses aiguës sévères, de cancers (sauf carcinome basocellulaire) ou chez les patients traités par des médicaments immunosuppresseurs (méthotrexate, azathioprine, infliximab, étanercept ou corticoïdes oraux au long cours, à l’exclusion des cures courtes de corticoïdes systémiques). Les données chez les patients présentant des infections latentes telles qu’une tuberculose, une hépatite virale, un herpès ou un zona sont limitées. L’utilisation de Daxas chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive (NYHA stades 3 et 4) n’a pas été étudiée. Elle est donc déconseillée.

Affections psychiatriques :: La prise de Daxas s’accompagne d’une augmentation du risque d’affections psychiatriques telles qu’une insomnie, une anxiété, de la nervosité et une dépression. De rares cas d’idées et de comportements suicidaires avec suicide accompli, ont été observés au cours des études cliniques (cf Effets indésirables). Aussi, les risques et bénéfices de l’initiation ou de la poursuite d’un traitement par Daxas doivent être évalués avec soin chez les patients présentant ou ayant déjà présenté de tels symptômes psychiatriques ou les patients chez lesquels la prise concomitante de médicaments susceptibles de causer des affections psychiatriques est envisagée. Il doit être demandé aux patients d’informer leur médecin traitant de tout changement de comportement, d’humeur ou de toute idée suicidaire. De plus, Daxas est déconseillé chez les patients présentant des antécédents dépressifs avec idées ou comportements suicidaires.

Intolérance persistante :: Les effets indésirables tels que diarrhée, nausées, douleurs abdominales et céphalées surviennent principalement au cours des premières semaines de traitement et disparaissent pour la plupart avec la poursuite du traitement. Cependant, en cas d’intolérance persistante, le traitement par Daxas doit être réévalué. Cette situation pourrait survenir chez des populations particulières chez lesquelles une exposition plus élevée peut être observée comme les populations non fumeuses, de race noire et de sexe féminin (cf Pharmacocinétique). C’est également le cas chez les patients recevant un traitement concomitant par l’inhibiteur du CYP 1A2 fluvoxamine ou les inhibiteurs mixtes des CYP 3A4 et 1A2 énoxacine et cimétidine (cf Interactions).

Théophylline :: En raison de l’absence de données cliniques concernant l’association à la théophylline en traitement continu, le traitement concomitant par la théophylline est déconseillé.

Lactose :: Les comprimés de Daxas contiennent du lactose. Les patients atteints de troubles héréditaires rares d’intolérance au galactose, du déficit en lactase de Lapp ou d’une malabsorption en glucose et en galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Les études d’interactions ont été uniquement réalisées chez l’adulte.

La N-oxydation du roflumilast en roflumilast-N-oxyde par CYP 3A4 et CYP 1A2 est une étape majeure du métabolisme du roflumilast. Le roflumilast comme le roflumilast-N-oxyde présentent une activité inhibitrice intrinsèque des phosphodiestérases-4 (PDE-4). Par conséquent, après l’administration de roflumilast, l’inhibition totale des PDE-4 est considérée comme l’effet conjugué du roflumilast et du roflumilast-N-oxyde. Des études cliniques d’interaction avec des inhibiteurs du CYP 3A4, l’érythromycine et le kétoconazole, ont montré une augmentation de 9 % de l’activité inhibitrice totale des PDE-4 (c’est-à-dire de l’exposition totale au roflumilast et au roflumilast-N-oxyde). Des études d’interaction avec un inhibiteur du CYP 1A2, la fluvoxamine et avec des inhibiteurs mixtes des CYP 3A4 et 1A2, l’énoxacine et la cimétidine, ont montré des augmentations de l’activité inhibitrice totale des PDE-4 de 59 %, 25 % et 47 %, respectivement. L’association de Daxas à ces substances actives pourrait entraîner une augmentation de l’exposition et une intolérance persistante. Dans ce cas, le traitement par Daxas doit être réévalué (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
L’administration de l’inducteur enzymatique du cytochrome P450, la rifampicine, a entraîné une diminution de l’activité inhibitrice totale des PDE-4 d’environ 60 %. Par conséquent, l’utilisation d’inducteurs puissants du cytochrome P450 (par exemple, phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne) peut réduire l’efficacité thérapeutique du roflumilast.
La coadministration avec la théophylline a entraîné une augmentation de 8 % de l’activité inhibitrice totale des PDE-4 (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Dans une étude d’interaction avec un contraceptif oral contenant du gestodène et de l’éthinyl-oestradiol, l’activité inhibitrice totale des PDE-4 a été augmentée de 17 %.
Il n’a pas été observé d’interaction avec le salbutamol, le formotérol ou le budésonide par voie inhalée ni avec le montélukast, la digoxine, la warfarine, le sildénafil ou le midazolam administrés per os.
L’administration concomitante avec un antiacide (association d’hydroxydes d’aluminium et de magnésium) n’a pas modifié l’absorption ou la pharmacocinétique du roflumilast et de son métabolite N-oxyde.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Les données sur l’utilisation du roflumilast chez la femme enceinte sont limitées.

Des études chez l’animal ont démontré une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Daxas est déconseillé pendant la grossesse et chez la femme en âge de procréer qui n’utilise pas de moyen de contraception.

Il a été démontré chez la rate gravide que le roflumilast traverse le placenta.

Allaitement :

Les données pharmacocinétiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence un passage du roflumilast ou de ses métabolites dans le lait. Un risque chez l’enfant allaité ne peut pas être exclu. La prise de Daxas est déconseillée pendant l’allaitement.

Fécondité :

Dans une étude sur la spermatogenèse chez l’homme, le roflumilast 500 µg n’a pas eu d’effet sur les paramètres évaluant l’activité séminale ou sur les hormones de la reproduction pendant la période de 3 mois de traitement ni pendant les 3 mois suivant l’arrêt du traitement.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Il n’a pas été mis en évidence d’effet de Daxas sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Au cours des études cliniques dans la BPCO, environ 16 % des patients ont présenté des effets indésirables avec le roflumilast (par rapport à 5 % sous placebo). Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés étaient une diarrhée (5,9 %), une diminution du poids (3,4 %), des nausées (2,9 %), des douleurs abdominales (1,9 %) et des céphalées (1,7 %). La plupart de ces effets indésirables était d’intensité légère ou modérée. Ces effets indésirables sont survenus principalement au cours des premières semaines de traitement et la plupart d’entre eux ont disparu avec la poursuite du traitement.

Dans la liste ci-dessous, les effets indésirables sont classés par fréquence selon la classification MedDRA : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100 à < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000 à < 1/100), rare (>= 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne pouvant être estimée à partir des données disponibles).

Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans un ordre décroissant de gravité.

Effets indésirables avec le roflumilast au cours des études cliniques dans la BPCO, par classe de système-organe :
Affections du système immunitaire
Peu fréquent	Hypersensibilité
Affections endocriniennes
Rare	Gynécomastie
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent	Diminution du poids, diminution de l’appétit
Affections psychiatriques
Fréquent	Troubles du sommeil
Peu fréquent	Anxiété
Rare	Dépression, nervosité
Affections du système nerveux
Fréquent	Céphalées
Peu fréquent	Tremblements, vertiges, étourdissements
Rare	Dysgueusie
Affections cardiaques
Peu fréquent	Palpitations
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rare	Infections respiratoires (pneumonie exclue)
Affections gastro-intestinales
Fréquent	Diarrhée, nausées, douleurs abdominales
Peu fréquent	Gastrite, vomissements, reflux gastro-oesophagien, dyspepsie
Rare	Rectorragies, constipation
Affections hépatobiliaires
Rare	Augmentation des gamma-GT, augmentation de l’aspartate-aminotransferase (AST)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent	Éruption cutanée
Rare	Urticaire
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Peu fréquent	Contractures et faiblesse musculaires, myalgies, dorsalgies
Rare	Augmentation de la créatine phosphokinase (CPK) sanguine
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Peu fréquent	Malaise, asthénie, fatigue

Au cours des études cliniques, de rares cas d’apparition d’idées et comportements suicidaires (avec suicide accompli) ont été rapportés. Les patients devront être alertés du fait qu’ils doivent informer leur médecin de toute apparition d’idée suicidaire (cf également Mises en garde et Précautions d’emploi).

SURDOSAGE

Au cours des études de phase I, les symptômes suivants ont été observés avec une fréquence plus élevée consécutivement à l’administration orale de doses uniques de 2500 µg et d’une dose unique de 5000 µg (dix fois la dose préconisée) : céphalées, troubles gastro-intestinaux, sensation vertigineuse, palpitations, étourdissements, peau moite et hypotension.

En cas de surdosage, il est conseillé de veiller au maintien des fonctions vitales par des soins médicaux adaptés. Compte tenu de la forte liaison de roflumilast aux protéines, il est peu probable que l’hémodialyse soit une méthode d’élimination efficace. Il n’est pas établi que le roflumilast soit dialysable par dialyse péritonéale.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : médicaments pour les syndromes obstructifs des voies aériennes, autres médicaments systémiques pour les syndromes obstructifs des voies aériennes (code ATC : R03DX07).

Mécanisme d’action :: Le roflumilast est un anti-inflammatoire non stéroïdien inhibiteur des PDE-4, conçu pour cibler à la fois l’inflammation systémique et l’inflammation pulmonaire associées à la BPCO. Son mécanisme d’action est l’inhibition des PDE-4, une enzyme majeure impliquée dans le métabolisme de l’adénosine monophosphate cyclique (AMPc) présent dans les cellules structurales et inflammatoires impliquées dans la pathogenèse de la BPCO. Le roflumilast cible les sous-types PDE-4A, 4B et 4D avec une activité comparable dans la fourchette nanomolaire. L’affinité pour le sous-type PDE-4C est 5 à 10 fois inférieure. Ce mécanisme d’action et cette sélectivité s’appliquent également au roflumilast-N-oxyde, le principal métabolite actif du roflumilast.

Effets pharmacodynamiques :: L’inhibition des PDE-4 conduit à une augmentation des concentrations intracellulaires de l’AMPc et atténue les dysfonctionnements, liés à la BPCO, des leucocytes, des cellules musculaires lisses vasculaires des poumons et des voies aériennes, des cellules endothéliales et épithéliales des voies aériennes ainsi que des fibroblastes, dans des modèles expérimentaux. Lors de la stimulation in vitro de neutrophiles, monocytes, macrophages ou lymphocytes humains, le roflumilast et le roflumilast-N-oxyde freinent la libération de médiateurs inflammatoires tels que le leucotriène B4, les espèces réactives de l’oxygène, le facteur de nécrose tumorale alpha, l’interféron gamma et le granzyme B.; Chez les patients atteints de BPCO, le roflumilast a diminué le taux de neutrophiles dans les expectorations. Par ailleurs, le roflumilast a atténué l’afflux de neutrophiles et d’éosinophiles dans les voies aériennes lors d’une épreuve à l’endotoxine chez des volontaires sains.

Efficacité clinique :: Dans deux études confirmatoires identiques d’une durée de 1 an (M2-124 et M2-125) et deux études supplémentaires de 6 mois (M2-127 et M2-128), 4768 patients au total ont été randomisés et traités, dont 2374 traités par Daxas. Ces études ont été menées en double aveugle contre placebo, en groupes parallèles.; Dans les études de 1 an, ont été inclus des patients avec des antécédents de BPCO sévère à très sévère (VEMS [volume expiratoire maximal par seconde] <= 50 % de la valeur théorique) associée à une bronchite chronique, ayant eu au moins une exacerbation documentée au cours de l’année précédente et symptomatiques à l’inclusion d’après leur score de toux et d’expectorations. L’utilisation de bêta-2 mimétiques longue durée d’action était autorisée dans les études et environ 50 % des patients en ont utilisés. L’utilisation d’anticholinergiques de courte durée d’action était autorisée pour les patients ne recourant pas aux bêta-2 mimétiques longue durée d’action. Les traitements de secours (salbutamol ou salbutérol) étaient autorisés à la demande. L’utilisation de corticoïdes inhalés et de théophylline pendant les études était interdite. Les patients sans antécédents d’exacerbations ont été exclus.; Dans une analyse ayant groupé les données des deux études de 1 an, M2-124 et M2-125, Daxas à la dose de 500 µg, administré une fois par jour, a entraîné une amélioration significative de la fonction pulmonaire, par rapport au placebo, de 48 ml en moyenne (VEMS pré bronchodilatateur, critère principal, p < 0,0001), et de 55 ml (VEMS postbronchodilatateur, p < 0,0001). L’amélioration de la fonction pulmonaire est apparue lors de la première visite après 4 semaines de traitement et s’est maintenue pendant 1 an (jusqu’à la fin de la période de traitement). Le taux (par patient et par an) d’exacerbations modérées (nécessitant un traitement par corticoïdes systémiques) ou sévères (entraînant une hospitalisation et/ou le décès) après 1 an était de 1,142 avec roflumilast et de 1,374 avec le placebo, ce qui correspond à une réduction relative du risque de 16,9 % (IC 95 % : 8,2 % à 24,8 % ; critère principal, p = 0,0003). Les effets étaient comparables, indépendamment d’un traitement antérieur par corticoïdes inhalés ou d’un traitement associé par bêta-2 mimétiques longue durée d’action. Dans le sous-groupe de patients avec des antécédents d’exacerbations répétées (au moins 2 exacerbations au cours de l’année précédente), le taux d’exacerbations était de 1,526 avec roflumilast et de 1,941 avec le placebo, ce qui correspond à une réduction relative du risque de 21,3 % (IC 95 % : 7,5 % à 33,1 %). Dans le sous-groupe des patients présentant une BPCO modérée, le roflumilast n’a pas significativement diminué le taux d’exacerbations par rapport au placebo. La diminution des exacerbations modérées ou sévères avec Daxas et bêta-2 mimétiques longue durée d’action par rapport au placebo et bêta-2 mimétiques longue durée d’action était de 21 % en moyenne (p = 0,0011). La diminution respective des exacerbations constatée chez les patients sans traitement concomitant par bêta-2 mimétiques longue durée d’action était de 15 % en moyenne (p = 0,0387). Le nombre de patients qui sont décédés, toutes causes confondues, était identique chez les patients traités par roflumilast et ceux traités par le placebo (42 décès dans chaque groupe ; 2,7 % dans chaque groupe ; analyse groupée).; Au total, 2690 patients ont été inclus et randomisés dans deux études annexes d’une durée de 1 an (M2-111 et M2-112). Contrairement aux deux études confirmatoires, des antécédents de bronchite chronique et d’exacerbations de BPCO n’étaient pas requis pour l’inclusion des patients. Les corticoïdes inhalés ont été utilisés chez 809 (61 %) des patients traités par roflumilast, tandis que l’utilisation de bêta-2 mimétiques longue durée d’action et de théophylline était interdite. Daxas 500 µg, administré une fois par jour, a entraîné une amélioration significative de la fonction pulmonaire, par rapport au placebo, de 51 ml en moyenne (VEMS pré bronchodilatateur, p < 0,0001) et de 53 ml (VEMS post bronchodilatateur, p < 0,0001). Le taux d’exacerbations (telles que définies au protocole) n’a pas été significativement réduit par roflumilast dans aucune de ces deux études (réduction relative du risque : 13,5 % dans l’étude M2-111 et 6,6 % dans l’étude M2-112 ; p = non significatif). La fréquence des effets indésirables était indépendante d’un traitement concomitant par corticoïdes inhalés.; Deux études complémentaires d’une durée de 6 mois (M2-127 et M2-128) ont inclus des patients présentant des antécédents de BPCO depuis au moins 12 mois avant l’inclusion. Les deux études ont inclus des patients au stade modéré à sévère avec une obstruction non réversible des voies aériennes et un VEMS de 40 % à 70 % de la valeur théorique. Le traitement par roflumilast ou placebo a été ajouté au traitement continu par un bronchodilatateur de longue durée d’action, notamment le salmétérol dans l’étude M2-127 et le tiotropium dans l’étude M2-128. Dans ces deux études de 6 mois, le VEMS prébronchodilatateur a été amélioré de manière significative de 49 ml (critère principal, p < 0,0001) au-delà de l’effet bronchodilatateur du traitement concomitant par salmétérol dans l’étude M2-127 et de 80 ml (critère principal, p < 0,0001) en plus du traitement concomitant par tiotropium dans l’étude M2-128.; Il n’a pas été conduit d’étude comparant Daxas à l’association bêta-2 mimétiques longue durée d’action + corticoïdes inhalés ou évaluant l’effet de Daxas en complément de cette même association.

Population pédiatrique :: L’Agence européenne du médicament a accordé une dérogation concernant l’obligation de soumettre les résultats des études avec Daxas dans toutes les tranches de la population pédiatrique pour le traitement de la bronchopneumopathie chronique obstructive (cf Posologie et Mode d’administration pour des informations sur l’utilisation en pédiatrie).

PHARMACOCINÉTIQUE

Le roflumilast est largement métabolisé chez l’homme, avec la formation d’un métabolite actif principal, le roflumilast-N-oxyde. Du fait que le roflumilast et le roflumilast-N-oxyde contribuent tous les deux à l’activité inhibitrice des PDE-4 in vivo, les caractéristiques pharmacocinétiques reposent sur l’activité inhibitrice totale des PDE-4 (c’est-à-dire l’exposition totale au roflumilast et au roflumilast-N-oxyde).

Absorption :: La biodisponibilité absolue du roflumilast après une dose orale de 500 µg est d’environ 80 %. Les concentrations plasmatiques maximales de roflumilast sont généralement atteintes environ une heure après l’administration (fourchette : 0,5 à 2 heures) à jeun. Les concentrations maximales du métabolite N-oxyde sont atteintes après environ 8 heures (fourchette : 4 à 13 heures). La prise d’aliments n’a pas d’effet sur l’activité inhibitrice totale des PDE-4, mais retarde d’une heure l’atteinte de la concentration maximale (tmax) de roflumilast et réduit la Cmax d’environ 40 %. Cependant, la Cmax et le tmax de roflumilast-N-oxyde restent inchangés.

Distribution :: La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 99 % et 97 % pour le roflumilast et son métabolite N-oxyde respectivement. Le volume de distribution pour une dose unique de 500 µg de roflumilast est d’environ 2,9 l/kg. En raison de ses propriétés physicochimiques, le roflumilast est facilement distribué aux organes et aux tissus, y compris le tissu adipeux, chez la souris, le hamster et le rat. Une phase initiale de distribution, avec une pénétration importante des tissus, est suivie d’une phase importante d’élimination du tissu adipeux, le plus probablement due à une transformation de la molécule princeps en roflumilast-N-oxyde. Ces études chez le rat avec du roflumilast radiomarqué ont également montré une faible pénétration à travers la barrière hémato-encéphalique. Il n’y a pas d’argument en faveur d’une accumulation spécifique ou d’une rétention de roflumilast ni de ses métabolites dans les organes et le tissu adipeux.

Biotransformation :: Le roflumilast est largement métabolisé via des réactions de phase I (cytochrome P450) et de phase II (conjugaison). Le métabolite N-oxyde est le principal métabolite observé dans le plasma humain. L’ASC plasmatique du métabolite N-oxyde est en moyenne dix fois supérieure à l’ASC plasmatique de roflumilast. Par conséquent, on estime que le métabolite N-oxyde contribue majoritairement à l’activité inhibitrice totale des PDE-4 in vivo.; Des études in vitro et des études cliniques d’interaction suggèrent que le métabolisme du roflumilast en son métabolite N-oxyde est médié par CYP 1A2 et 3A4. Des données complémentaires, issues d’études in vitro sur des microsomes hépatiques humains, ont montré que ni le roflumilast ni le roflumilast-N-oxyde, à des concentrations plasmatiques thérapeutiques, n’inhibe les isoenzymes CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 ou 4A9/11. Par conséquent, il y a une faible probabilité d’interactions significatives avec des substances métabolisées par ces isoenzymes du cytochrome P450. De plus, des études in vitro ont démontré l’absence d’induction des isoenzymes CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, ou 3A4/5 et seulement une faible induction de l’isoenzyme CYP 2B6 par le roflumilast.

Élimination :: La clairance plasmatique après perfusion intraveineuse courte de roflumilast est d’environ 9,6 l/h. Après une dose orale, la demi-vie plasmatique médiane effective du roflumilast et de son métabolite N-oxyde est d’environ 17 et 30 heures, respectivement. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre du roflumilast et de son métabolite N-oxyde sont respectivement atteintes après environ 4 jours et 6 jours d’un traitement en une seule prise quotidienne. Après administration orale ou intraveineuse de roflumilast radiomarqué, environ 20 % de la radioactivité est retrouvée dans les fèces et 70 % dans les urines sous forme de métabolites inactifs.

Linéarité/Non-linéarité :: La pharmacocinétique de roflumilast et de son métabolite N-oxyde est proportionnelle à la dose dans une fourchette de doses allant de 250 µg à 1000 µg.

Populations particulières :

L’activité inhibitrice totale des PDE-4 était plus élevée chez les sujets âgés, les femmes et les sujets n’appartenant pas à la race caucasienne. L’activité inhibitrice totale des PDE-4 était légèrement diminuée chez les fumeurs. Aucune de ces modifications n’a été considérée comme cliniquement significative. Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez ces patients. L’association de ces facteurs chez les femmes non fumeuses de race noire pourrait être à l’origine d’une élévation de l’exposition et d’une intolérance persistante. Dans ce cas, le traitement par Daxas doit être réévalué (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Insuffisance rénale : L’activité inhibitrice totale des PDE-4 a diminué de 9 % chez des patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 10-30 ml/min). Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire.
Insuffisance hépatique La pharmacocinétique de Daxas 250 µg, administré une fois par jour, a été étudiée chez 8 patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée (score de Child-Pugh A et B). Chez ces patients, l’activité inhibitrice totale des PDE-4 était augmentée d’environ 20 % chez les patients Child-Pugh A et d’environ 90 % chez les patients Child-Pugh B. Des simulations suggèrent une proportionnalité de dose entre Daxas 250 et 500 µg chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère et modérée. Des précautions sont nécessaires chez les patients Child-Pugh A (cf Posologie et Mode d’administration). Les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child-Pugh B ou C) ne doivent pas être traités par Daxas (cf Contre-indications).

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Il n’y a pas d’argument en faveur d’un potentiel immunotoxique, dermosensibilisant ou phototoxique.

Une légère diminution de la fertilité masculine a été observée conjointement à une toxicité épididymaire chez le rat. Aucune toxicité épididymaire ou modification des paramètres séminaux n’était présente chez d’autres espèces de rongeurs ou non-rongeurs, y compris le singe, malgré des expositions plus importantes.

Dans l’une des deux études sur le développement embryofoetal chez le rat, une incidence accrue d’ossifications incomplètes de l’os du crâne a été observée à une dose induisant une toxicité maternelle. Dans l’une des trois études sur la fertilité et le développement embryofoetal chez le rat, des pertes après l’implantation ont été observées. Des pertes après l’implantation n’ont pas été observées chez le lapin. Une prolongation de la gestation a été observée chez la souris.

La pertinence de ces résultats chez l’être humain est inconnue.

Les résultats les plus significatifs dans les études de pharmacologie de sécurité et de toxicologie ont été observés à des doses et avec une exposition supérieures à celles destinées à l’utilisation clinique. Ces résultats étaient principalement de type gastro-intestinal (c’est-à-dire vomissements, augmentation de la sécrétion gastrique, érosions gastriques, inflammation des intestins) et cardiaque (c’est-à-dire hémorragies focales, dépôts d’hémosidérine et infiltrations de cellules lymphohistiocytaires dans l’oreillette droite chez le chien, ainsi qu’une diminution de la pression artérielle et une augmentation de la fréquence cardiaque chez le rat, le cobaye et le chien).

Une toxicité spécifique aux rongeurs au niveau des muqueuses nasales a été observée dans des études de toxicité à doses répétées et de carcinogénicité. Cet effet semble être dû à un intermédiaire de l’ADCP (4-amino-3,5-dichloro-pyridine) N-oxyde, formé spécifiquement dans la muqueuse olfactive des rongeurs, avec une affinité spéciale de liaison dans ces espèces (c’est-à-dire la souris, le rat et le hamster).

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I


Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMM	EU/1/10/636/002 ; CIP 3400949334735 (RCP rév 28.03.2011).

Non remboursable et non agréé Collect à la date du 21.04.2011 (demandes à l’étude).

Titulaire de l’AMM : Nycomed GmbH, Byk Gulden Strasse 2, D-78467, Konstanz, Allemagne.

NYCOMED France SAS
13, rue Watt. 75013 Paris
Tél : 01 56 61 48 48. Fax : 01 56 61 48 00

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