DÉPAKOTE®

Voie orale.

• Antécédent d’hypersensibilité au valproate, au divalproate, au valpromide ou à l’un des constituants du médicament.
  
• Hépatite aiguë.
  
• Hépatite chronique.
  
• Antécédent personnel ou familial d’hépatite sévère, notamment médicamenteuse.
  
• Porphyrie hépatique.
  
• En association à la méfloquine, au millepertuis (cf Interactions).
  

La molécule divalproate de sodium est composée d’une molécule de valproate de sodium et d’une molécule d’acide valproïque dans un rapport de 1/1.

Ce médicament se transformant dans l’organisme en acide valproïque, il convient de ne pas l’associer à d’autres médicaments subissant cette même transformation afin d’éviter un surdosage en acide valproïque (par exemple : valproate, valpromide).

En raison de la variabilité interindividuelle importante de l’effet du traitement, il conviendra d’être particulièrement prudent dans la progression posologique (cf Posologie et Mode d’administration).

L’apparition d’un éventuel surdosage sera surveillée cliniquement (troubles de la conscience) car les dosages plasmatiques totaux de l’acide valproïque circulant ne renseignent pas sur la fraction libre qui est responsable des effets sur le système nerveux central.

Des cas de coma précédés de troubles de la vigilance pouvant être associés à une hyperammoniémie ont été rapportés, le plus souvent en début de traitement, chez des patients recevant une polythérapie (en particulier, psychotropes). Il convient donc, afin de limiter ce risque, d’augmenter progressivement la posologie (cf Posologie et Mode d’administration) et d’exercer une surveillance clinique lors de la période d’adaptation thérapeutique.

Chez les patients insuffisants rénaux ou en présence de certains médicaments (cf Interactions), la posologie devra être diminuée.

Chez les personnes âgées, le risque d’encéphalopathie (cf États confusionnels ou convulsifs, à la rubrique Effets indésirables) est augmenté. Il est donc recommandé de diminuer systématiquement la dose initiale et d’augmenter les doses très progressivement et avec précaution en fonction de la réponse clinique et en surveillant le risque de survenue de confusion.

• Pratiquer un contrôle biologique des fonctions hépatiques avant le début du traitement (cf Contre-indications) puis une surveillance périodique pendant les 6 premiers mois, tout spécialement chez les patients à risque (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
  
• On peut observer, notamment en début de traitement, une augmentation modérée, isolée et transitoire des transaminases, en l’absence de tout signe clinique.
  
• Dans ce cas, il est conseillé de pratiquer un bilan biologique plus complet (en particulier taux de prothrombine), de reconsidérer éventuellement la posologie et de réitérer les contrôles en fonction de l’évolution des paramètres.
  
• Un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation) est recommandé préalablement au traitement, puis à 15 jours et en fin de traitement, ainsi qu’avant une intervention chirurgicale et en cas d’hématomes ou de saignements spontanés (cf Effets indésirables).
  
• Ce médicament est déconseillé chez les patients porteurs d’un déficit enzymatique du cycle de l’urée. Quelques cas d’hyperammoniémie associée à un état stuporeux ou à un coma ont été décrits chez ces patients.
  
• Bien que ce médicament soit reconnu comme n’entraînant qu’exceptionnellement des manifestations d’ordre immunologique, son utilisation chez un sujet présentant un lupus érythémateux disséminé devra être pesée en fonction du rapport bénéfice/risque.
  
• A l’instauration du traitement, les patients doivent être informés du risque de prise de poids et des mesures appropriées, essentiellement diététiques, qui doivent être adoptées pour minimiser celle-ci.
  
• A l’instauration du traitement, on s’assurera que la femme en âge de procréer n’est pas enceinte et on instaurera une méthode de contraception efficace avant la mise sous traitement (cf Grossesse et Allaitement).
  

• Méfloquine : chez les patients épileptiques, risque de survenue de crises épileptiques par augmentation du métabolisme de l’acide valproïque et effet proconvulsivant de la méfloquine.
  
• Millepertuis : risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de l’anticonvulsivant.
  

• Lamotrigine : risque majoré de réactions cutanées graves (syndrome de Lyell). Par ailleurs, augmentation des concentrations plasmatiques de lamotrigine (diminution de son métabolisme hépatique par le valproate). Si l’association s’avère nécessaire, surveillance clinique étroite.
  

• Aztréonam, imipénème, méropénèm : risque de survenue de crises convulsives, par diminution des concentrations plasmatiques de l’acide valproïque. Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle de la posologie de l’anticonvulsivant pendant le traitement par l’anti-infectieux et après son arrêt.
  
• Carbamazépine : augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif de la carbamazépine avec signes de surdosage. De plus, diminution des concentrations plasmatiques d’acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine. Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation des posologies des deux anticonvulsivants.
  
• Felbamate : augmentation des concentrations sériques de l’acide valproïque, avec risque de surdosage. Surveillance clinique, contrôle biologique et adaptation éventuelle de la posologie du valproate pendant le traitement par le felbamate et après son arrêt.
  
• Phénobarbital et par extrapolation primidone : augmentation des concentrations plasmatiques du phénobarbital avec signes de surdosage, par inhibition du métabolisme hépatique, le plus souvent chez les enfants. De plus, diminution des concentrations plasmatiques d’acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par le phénobarbital. Surveillance clinique pendant les 15 premiers jours de l’association et réduction immédiate des doses de phénobarbital dès l’apparition des signes de sédation ; contrôler notamment les concentrations plasmatiques des deux anticonvulsivants.
  
• Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne) : variation des concentrations plasmatiques de phénytoïne. De plus, risque de diminution des concentrations plasmatiques d’acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne.
  
• Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle de la posologie des deux anticonvulsivants.
  
• Topiramate : risque de survenue d’hyperammoniémie ou d’encéphalopathie, généralement attribuées à l’acide valproïque, lorsque celui-ci est associé au topiramate. Surveillance clinique renforcée en début de traitement et contrôle biologique en cas de symptomatologie évocatrice.
  
• Rifampicine : risque de survenue de crises convulsives, par augmentation du métabolisme hépatique du valproate par la rifampicine. Surveillance clinique et biologique et adaptation éventuelle de la posologie de l’anticonvulsivant pendant le traitement par rifampicine et après son arrêt.
  
• Zidovudine : risque d’augmentation des effets indésirables, notamment hématologiques, de la zidovudine par diminution de son métabolisme par l’acide valproïque. Surveillance clinique et biologique régulière. Un hémogramme à la recherche d’une anémie devrait être réalisé au cours des deux premiers mois de l’association.
  

• Nimodipine (voie orale et, par extrapolation, voie injectable) : risque de majoration de l’effet hypotenseur de la nimodipine par augmentation de ses concentrations plasmatiques (diminution de son métabolisme par l’acide valproïque).
  

• Contraceptifs oraux : en raison de l’absence d’effet inducteur enzymatique, le valproate ne diminue pas l’efficacité des estroprogestatifs chez les femmes sous contraception hormonale.
  

Compte tenu des données disponibles, l’utilisation de valproate de sodium est déconseillée tout au long de la grossesse et chez les femmes en âge de procréer sans contraception efficace. Dans l’espèce humaine, le valproate de sodium entraîne un risque de malformations 3 à 4 fois supérieur à celui de la population générale qui est de 3 %. Les malformations le plus souvent rencontrées sont des anomalies de fermeture du tube neural (de l’ordre de 2 à 3 %), des dysmorphies faciales, des fentes faciales, des craniosténoses, des malformations cardiaques, des malformations rénales et urogénitales et des malformations de membres. Des posologies supérieures à 1000 mg/j et l’association avec d’autres anticonvulsivants sont des facteurs de risque importants dans l’apparition de ces malformations.

Les données épidémiologiques actuelles n’ont pas mis en évidence de diminution du quotient intellectuel global chez les enfants exposés in utero au valproate de sodium. Cependant, une légère diminution des capacités verbales et/ou une augmentation de la fréquence du recours à l’orthophonie ou au soutien scolaire ont été décrites chez ces enfants.

Une augmentation de la fréquence des troubles envahissants du développement (appartenant au spectre de l’autisme) a également été rapportée chez les enfants exposés in utero au valproate de sodium.

Le valproate de sodium passe faiblement dans le lait maternel. Cependant, compte tenu des interrogations soulevées par les données concernant la diminution des capacités verbales chez les enfants exposés in utero (cf ci-dessus), il est préférable de déconseiller l’allaitement.

Antiépileptique, thymorégulateur (code ATC : N03AG01).

Le valproate exerce ses effets pharmacologiques essentiellement au niveau du système nerveux central.

Ses propriétés anticonvulsivantes s’exercent contre des types très variés de crises convulsives chez l’animal et d’épilepsies chez l’homme.

Les études expérimentales et cliniques du valproate suggèrent deux types d’action anticonvulsivante.

Le premier est un effet pharmacologique direct en relation avec les concentrations en valproate du plasma et du cerveau.

Le second est apparemment indirect et vraisemblablement en relation avec des métabolites du valproate persistant dans le cerveau ou avec des modifications des neurotransmetteurs, ou avec des effets membranaires directs. L’hypothèse la plus généralement admise est l’hypothèse de l’acide gamma-aminobutyrique (GABA) dont le taux augmente après administration de valproate.

Le valproate diminue la durée des phases intermédiaires de sommeil avec une augmentation concomitante de sommeil lent.

De même que pour son activité anticonvulsivante, le principal mécanisme d’action sous-tendant l’activité thymorégulatrice du valproate semble lié à un renforcement de la voie GABAergique.

L’efficacité du divalproate de sodium dans le traitement d’un épisode maniaque a été établie lors de 2 essais contrôlés, réalisés en double aveugle versus placebo chez des patients bipolaires résistants ou intolérants, ou non, au lithium ; la durée de traitement était de 3 semaines, au cours desquelles le divalproate de sodium a été administré à la dose initiale quotidienne de 750 mg puis a été progressivement augmentée jusqu’à une dose maximale ne pouvant excéder 2500 mg/jour.

La molécule divalproate de sodium est composée d’une molécule de valproate de sodium et d’une molécule d’acide valproïque dans un rapport de 1/1.

Les mesures du taux plasmatique total d’acide valproïque ne renseignent pas sur une augmentation de sa fraction libre dans les cas où la liaison aux protéines est réduite, ou en cas de surdosage.

• La biodisponibilité sanguine du valproate après administration orale est proche de 100 %.
  
• Le volume de distribution est limité essentiellement au sang et aux liquides extracellulaires à échange rapide. Le valproate diffuse dans le LCR et dans le cerveau.
  
• La demi-vie est de 15 à 17 heures.
  
• L’efficacité thérapeutique nécessite habituellement une concentration sérique minimale de 40-50 mg/l, avec une large fourchette comprise entre 40 et 100 mg/l. Si des taux plasmatiques supérieurs s’avèrent nécessaires, les bénéfices attendus doivent être pesés par rapport au risque de survenue d’effets indésirables, en particulier dose-dépendants.
  
• Toutefois, des taux se maintenant au-delà de 150 mg/l nécessitent une réduction de la posologie.
  
• La concentration plasmatique d’équilibre est atteinte en 3 à 4 jours.
  
• La fixation protéique du valproate est très importante. Elle est dose-dépendante et saturable.
  
• L’excrétion du valproate est essentiellement urinaire après métabolisation par glucuroconjugaison et bêta-oxydation.
  
• La molécule de valproate est dialysable, mais l’hémodialyse ne touche que la fraction libre de valproate sanguin (environ 10 %).
  
• Le valproate n’est pas inducteur des enzymes impliquées dans le système métabolique du cytochrome P450 : contrairement à la plupart des autres antiépileptiques, il n’accélère pas, de ce fait, sa propre dégradation ni celle d’autres substances telles que les estroprogestatifs et les antivitamines K.
  

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