DI-HYDAN®

• Adulte : 2 à 6 mg/kg et par jour en 1 ou 2 prises.
  
• La dose usuelle moyenne est de 3 comprimés par jour.
  
• Coût du traitement journalier :  0,17 euro(s).La dose de 5 à 6 comprimés, parfois nécessaire, ne sera jamais dépassée.
  
• Enfant : 3 à 8 mg/kg et par jour en 1 ou 2 prises.
  
• De 5 à 10 ans, 1 à 2 comprimés en traitement d’attaque, puis il conviendra de déterminer la posologie appropriée.
  
• Très jeunes enfants : la dose initiale sera d’un demi-comprimé deux fois par jour, puis adaptée en fonction de l’efficacité et de la tolérance. Le comprimé doit être écrasé avant administration.
  
• Coût du traitement journalier :  0,06 euro(s) (1 cp).

• Hypersensibilité à la phénytoïne, aux dérivés de l’hydantoïne, ou à l’un des constituants du produit.
  
• Traitement par le saquinavir et certains cytotoxiques : doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cisplatine, carmustine, vincristine, vinblastine, bléomycine, méthotrexate, busulfan, ifosfamide, étoposide, ténoposide (phénytoïne à visée prophylactique).
  
• Hypersensibilité ou intolérance au gluten, en raison de la présence d’amidon de blé (gluten).
  
• Millepertuis.
  

Éviter l’arrêt brutal du traitement : à doses anti-épileptiques efficaces, possibilité de crises convulsives et d’état de mal, surtout en cas d’éthylisme surajouté.

La phénytoïne n’est pas efficace dans les absences et les crises myocloniques, qui peuvent parfois être aggravées.

L’introduction d’un médicament anti-épileptique peut, rarement, être suivie d’une recrudescence des crises ou de l’apparition d’un nouveau type de crise chez le patient, et ce, indépendamment des fluctuations observées dans certaines maladies épileptiques. En ce qui concerne la phénytoïne, les causes de ces aggravations peuvent être : un choix de médicament mal approprié vis-à-vis des crises ou du syndrome épileptique du patient, une modification du traitement anti-épileptique concomitant ou une interaction pharmacocinétique avec celui-ci, une toxicité ou un surdosage. Il peut ne pas y avoir d’autre explication qu’une réaction paradoxale.

• Saquinavir : risque de baisse de l’efficacité du saquinavir par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.
  
• Cytotoxiques (phénytoïne à visée prophylactique) :
  Décrit pour doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cisplatine, carmustine, vincristine, vinblastine, bléomycine, méthotrexate : risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique.
  
• Décrit pour busulfan, ifosfamide, étoposide, ténoposide : risque de majoration de la neurotoxicité (busulfan, ifosfamide) ou de perte d’efficacité du cytotoxique (étoposide, ténoposide) par augmentation du métabolisme hépatique du cytotoxique par la phénytoïne.
  
• Millepertuis : risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de l’anticonvulsivant.
  

• Azolés antifongiques : itraconazole ; risque d’inefficacité de l’itraconazole et de son métabolite par augmentation de son métabolisme hépatique.
  
• Chloramphénicol (voie générale) : surdosage en phénytoïne avec augmentation de ses effets indésirables (diminution de son métabolisme). Si elle ne peut être évitée, surveillance clinique étroite, dosage des concentrations plasmatiques de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par le phénicolé et après son arrêt.
  
• Cimétidine >= 800 mg/j : augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec possibilité d’apparition des signes habituels de surdosage. Si elle ne peut être évitée, surveillance clinique étroite, dosage des concentrations plasmatiques de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par la cimétidine et après son arrêt.
  
• Disulfirame : augmentation importante et rapide des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes de surdosage, en particulier neurologiques (inhibition de son métabolisme). Si elle ne peut être évitée, contrôle clinique et contrôle des concentrations plasmatiques pendant le traitement par le disulfirame et après son arrêt.
  
• Estroprogestatifs et progestatifs (contraceptifs) : diminution de l’efficacité contraceptive par augmentation du métabolisme hépatique. Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique.
  
• Phénylbutazone (voie générale) : augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes de surdosage (déplacement de ses liaisons aux protéines plasmatiques et inhibition de son métabolisme). Utiliser de préférence un autre anti-inflammatoire non stéroïdien moins interactif.
  
• Sulfaméthoxazole, sulfafurazole et sulfaméthizol (voie générale) : augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne jusqu’à des valeurs toxiques (inhibition de son métabolisme). Utiliser de préférence une autre classe d’anti-infectieux ; sinon, surveillance clinique étroite, dosage des concentrations plasmatiques de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par les sulfamides anti-infectieux et après son arrêt.
  

• Acide valproïque, valpromide : variation des concentrations plasmatiques de phénytoïne. De plus, risque de diminution des concentrations plasmatiques d’acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne. Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle de la posologie des deux anti-épileptiques.
  
• Amiodarone : augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne avec signes de surdosage, en particulier neurologiques (diminution du métabolisme hépatique de la phénytoïne). Surveillance clinique, contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie.
  
• Anticoagulants oraux : diminution ou augmentation (plus rare) de l’effet anticoagulant (induction enzymatique ou déplacement des liaisons aux protéines plasmatiques selon l’anticoagulant). Contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et surveillance de l’INR. Adaptation de la posologie de l’anticoagulant oral pendant le traitement par la phénytoïne et 8 jours après son arrêt.
  
• Antidépresseurs imipraminiques : les antidépresseurs imipraminiques favorisent la survenue de crises convulsives généralisées. Surveillance clinique et augmentation éventuelle des doses d’anti-épileptiques.
  
• Azolés antifongiques : fluconazole, miconazole ; augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne pouvant atteindre des valeurs toxiques (mécanisme invoqué : inhibition du métabolisme hépatique de la phénytoïne). Surveillance clinique étroite.
  
• Bumétanide : diminution de l’effet diurétique pouvant atteindre 50 %. Utiliser éventuellement des doses plus élevées de bumétanide.
  
• Ciclosporine, tacrolimus (par extrapolation à partir de la rifampicine) : diminution des concentrations plasmatiques de l’immunodépresseur et de son efficacité, par augmentation de son métabolisme hépatique. Augmentation de la posologie de l’immunodépresseur sous contrôle des concentrations plasmatiques. Diminution de la posologie à l’arrêt de l’inducteur.
  
• Clozapine : risque d’inefficacité du traitement antipsychotique (diminution des concentrations plasmatiques de clozapine par augmentation de son métabolisme hépatique). Surveillance clinique et augmentation éventuelle de la posologie de la clozapine durant le traitement par la phénytoïne.
  
• Corticoïdes (gluco, minéralo ; voie générale), sauf hydrocortisone employée comme traitement substitutif dans la maladie d’Addison : diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité des corticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique : les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisoniens et en cas de transplantation. Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie des corticoïdes pendant le traitement par l’inducteur et après son arrêt.
  
• Cytotoxiques (en cas de traitement antérieur à la chimiothérapie) :
  Décrit pour doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cisplatine, carmustine, vincristine, vinblastine, bléomycine, méthotrexate : risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique. Associer momentanément une benzodiazépine anticonvulsivante.
  
• Décrit pour busulfan, ifosfamide, étoposide, ténoposide : risque de majoration de la neurotoxicité (busulfan, ifosfamide) ou de perte d’efficacité du cytotoxique (étoposide, ténoposide), par augmentation du métabolisme hépatique du cytotoxique par la phénytoïne. Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l’anticancéreux. De plus, pour le busulfan (proconvulsivant) : associer momentanément une benzodiazépine anticonvulsivante.
  
• Diazépam : variations imprévisibles ; les concentrations plasmatiques de phénytoïne peuvent être augmentées avec signes toxiques mais peuvent aussi diminuer ou rester stables. Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne.
  
• Dihydropyridines : diminution des concentrations plasmatiques de la dihydropyridine par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la dihydropyridine pendant le traitement par l’inducteur et après son arrêt.
  
• Disopyramide : augmentation des effets anticholinergiques du disopyramide par augmentation des concentrations de son métabolite anticholinergique. Surveillance clinique, ECG et éventuellement contrôle des concentrations plasmatiques de disopyramide. Adaptation si besoin de la posologie du disopyramide pendant le traitement par la phénytoïne et après son arrêt.
  
• Doxycycline : diminution des concentrations plasmatiques de la doxycycline par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation éventuelle du schéma thérapeutique de la posologie de l’anti-infectieux.
  
• Estrogènes et progestatifs (non contraceptifs) : diminution de l’efficacité de l’estrogène ou du progestatif par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l’estrogène ou du progestatif pendant le traitement par l’inducteur et après son arrêt.
  
• Fluoxétine, fluvoxamine : augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes de surdosage (inhibition du métabolisme de la phénytoïne). Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne. Adaptation si besoin de la posologie pendant le traitement par l’antidépresseur et après son arrêt.
  
• Folates : diminution des concentrations plasmatiques de phénytoïne par augmentation de son métabolisme dont les folates représentent un des cofacteurs. Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne. Adaptation si besoin de la posologie de la phénytoïne pendant la supplémentation folique et après son arrêt.
  
• Furosémide : diminution de l’effet diurétique pouvant atteindre 50 %. Utiliser éventuellement des doses plus élevées de furosémide.
  
• Hormones thyroïdiennes : risque d’hypothyroïdie clinique chez les patients hypothyroïdiens, par augmentation du métabolisme de la T3 et de la T4. Surveillance des concentrations sériques de T3 et de T4 et adaptation, si besoin, de la posologie des hormones thyroïdiennes pendant le traitement par l’inducteur et après son arrêt.
  
• Hydroquinidine, quinidine : diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité des quinidiniques (augmentation du métabolisme hépatique). Surveillance clinique, ECG et contrôle des concentrations plasmatiques ; si besoin, adaptation de la posologie de l’antiarythmique pendant le traitement par l’inducteur et après son arrêt.
  
• Isoniazide : surdosage en phénytoïne (diminution de son métabolisme). Surveillance clinique étroite, dosage des concentrations plasmatiques de phénytoïne. Adaptation, si besoin, de sa posologie pendant le traitement par l’isoniazide et après son arrêt.
  
• Méthadone : diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec un risque d’apparition de syndrome de sevrage par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique régulière et adaptation de la posologie de la méthadone.
  
• Mexilétine : diminution de l’activité antiarythmique, baisse des concentrations plasmatiques (50 %) de la mexilétine, et diminution de sa demi-vie (accélération du métabolisme de la mexilétine). Adapter la posologie de la mexilétine en fonction de la clinique et de l’ECG et, éventuellement, des concentrations plasmatiques de mexilétine au début et à l’arrêt du traitement par la phénytoïne.
  
• Nifédipine : augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes de surdosage (en particulier neurologiques) par déplacement de la fixation protéique de la phénytoïne et inhibition de son métabolisme. Surveillance clinique et réduction des doses de phénytoïne dès l’apparition des signes de surdosage. Contrôler les concentrations plasmatiques de phénytoïne.
  
• Progabide : augmentation possible des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes de surdosage (en particulier neurologiques). Surveillance clinique et réduction des doses de phénytoïne dès l’apparition des signes de surdosage ; contrôler les concentrations plasmatiques de phénytoïne.
  
• Rifampicine : diminution des concentrations plasmatiques de phénytoïne par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique, dosage des concentrations plasmatiques de phénytoïne. Adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.
  
• Sucralfate : diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne. Prendre le sucralfate à distance de la phénytoïne (plus de 2 heures, si possible).
  
• Théophylline (base et sels) et aminophylline : diminution des concentrations plasmatiques et de l’activité de la théophylline par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et, si besoin, de la théophyllinémie. Adaptation éventuelle de la posologie de la théophylline pendant le traitement par l’inducteur et après son arrêt.
  
• Ticlopidine : augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes de surdosage (inhibition du métabolisme de la phénytoïne). Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne.
  
• Viloxazine : baisse du seuil épileptogène par la viloxazine d’une part ; augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne d’autre part, avec risque de surdosage (inhibition du métabolisme de la phénytoïne). Surveillance clinique étroite et contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne. Si besoin, adaptation posologique pendant le traitement par la viloxazine et après son arrêt.
  
• Zidovudine (par extrapolation à partir de la rifampicine) : risque de diminution de l’efficacité de la zidovudine par accélération de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique régulière.
  

• Carbamazépine (en particulier pour l’interprétation des concentrations plasmatiques) : réduction réciproque des concentrations plasmatiques (augmentation du métabolisme sans modification apparente de l’efficacité anticomitiale).
  
• Phénobarbital, primidone (en particulier pour l’interprétation des concentrations plasmatiques) :
  1. En cas de traitement antérieur par la phénytoïne et adjonction de phénobarbital ou de primidone, variations imprévisibles :
     • les concentrations plasmatiques de phénytoïne sont le plus souvent diminuées (augmentation du métabolisme) sans que cette diminution affecte défavorablement l’activité anticonvulsivante. A l’arrêt du phénobarbital ou de la primidone, possibilité d’effets toxiques de la phénytoïne ;
       
     • quelquefois, les concentrations de phénytoïne peuvent être augmentées (inhibition du métabolisme par compétition).
       
  2. En cas de traitement antérieur par le phénobarbital ou la primidone et adjonction de phénytoïne : augmentation des concentrations plasmatiques de phénobarbital ou de primidone pouvant entraîner des signes toxiques (inhibition du métabolisme par compétition).
     
• Procarbazine : augmentation des réactions d’hypersensibilité (hyperéosinophilie, rash) par augmentation du métabolisme de la procarbazine.
  

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence un effet tératogène de la phénytoïne.

En clinique :

Il n’existe pas de données concernant le passage dans le lait maternel. En conséquence, par mesure de précaution, il convient d’éviter d’administrer ce médicament chez la femme qui allaite.

• Hypersensibilité : un syndrome d’hypersensibilité peut survenir. L’existence de rares cas de réactions croisées entre la phénytoïne, la carbamazépine et le phénobarbital doit rendre prudent le remplacement de la phénytoïne par l’une ou l’autre de ces molécules.
  
• Digestifs : nausées, vomissements.
  
• Buccaux : hypertrophie gingivale, relativement fréquente (20 % des cas).
  
• Nerveux : vertiges, troubles visuels, nausées, ataxie, confusion mentale, syndrome cérébellovestibulaire ; habituellement liés à un surdosage ou à un défaut de métabolisme hépatique avec des taux sériques anormalement élevés.
  
• Hématologiques :
  • complications rares et parfois fatales : thrombocytopénie, granulocytopénie, agranulocytose, pancytopénie ;
    
  • anémie mégaloblastique : rare ; une correction thérapeutique est souvent souhaitable au cours de la grossesse ;
    
  • adénopathies pseudolymphomateuses.
    
• Cutanés : rash cutané, assez fréquemment ; hirsutisme, érythèmes polymorphes ; urticaires relativement rares.
  
• Pigmentations brunes du visage et du cou.
  
• Divers : ictères cholostatiques ; hyperglycémie.
  

Anti-épileptique (code ATC : N03AB02).

• Anticonvulsivant.
  
• Diminue l’automatisme sans altérer la vitesse de conduction. Raccourcit les périodes réfractaires.
  

La phénytoïne est rapidement absorbée au niveau intestinal. Les concentrations plasmatiques efficaces sont généralement de 5 à 12 mg/l chez l’adulte et de 10 à 20 mg/l chez l’enfant.

La demi-vie est de 24 à 48 heures ; l’état stationnaire n’est atteint qu’après 8 à 20 jours.

Chez l’insuffisant rénal, du fait d’une liaison réduite aux protéines plasmatiques, les effets peuvent être obtenus pour des concentrations totales plus basses que chez le sujet normal.

Le produit est transformé au niveau du foie. Le métabolisme étant saturable, un accroissement modéré de la posologie peut entraîner une augmentation importante des concentrations circulantes, par réduction de la vitesse d’élimination.

Les métabolites excrétés dans la bile sont réabsorbés et éliminés par voie urinaire.

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