DUOPLAVIN®

Teneur en lactose : 7 mg/cp.

Teneur en huile de ricin hydrogénée : 3,3 mg/cp.

• syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q), y compris chez les patients bénéficiant d’une angioplastie coronaire avec pose de stent ;
  
• infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST chez les patients traités médicalement et éligibles à un traitement thrombolytique.
  

Voie orale.

Ce médicament peut être administré au cours ou en dehors des repas.

• Anticoagulants oraux : l’administration simultanée de DuoPlavin et d’anticoagulants oraux n’est pas recommandée, ces associations pouvant augmenter l’intensité des saignements (cf Mises en garde et Précautions d’emploi). Bien que l’administration de 75 mg/j de clopidogrel n’ait pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la S-warfarine, ni l’INR (International Normalised Ratio) chez les patients traités au long cours par la warfarine, l’association du clopidogrel et de la warfarine augmente le risque de saignement, en raison de leurs effets indépendants sur l’hémostase.
  
• Anti-GPIIb-IIIa : DuoPlavin doit être utilisé avec prudence chez les patients traités par anti-GPIIb-IIIa (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
  
• Héparine : dans une étude clinique réalisée chez des sujets sains, il n’a pas été nécessaire de modifier la posologie de l’héparine et l’activité de l’héparine sur la coagulation n’a pas été altérée. L’administration simultanée d’héparine n’a pas modifié l’inhibition de l’agrégation plaquettaire due au clopidogrel. Une interaction pharmacodynamique entre DuoPlavin et l’héparine est possible, conduisant à une augmentation du risque de saignement. Par conséquent, l’administration simultanée de ces deux produits devra être entreprise avec prudence (cf Mises en garde et Précautions d’emploi : cf Mises en garde/Précautions d’emploi).
  
• Thrombolytiques : la tolérance de l’administration simultanée de clopidogrel, de thrombolytiques spécifiques ou non de la fibrine et d’héparines a été étudiée chez des patients présentant un infarctus du myocarde aigu. La fréquence des saignements cliniquement significatifs a été similaire à celle observée lors de l’administration simultanée de thrombolytiques et d’héparine avec l’AAS (cf Effets indésirables). La tolérance de l’administration simultanée de DuoPlavin et d’autres thrombolytiques n’ayant pas été formellement établie, cette association devra être entreprise avec prudence (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
  
• AINS :
  Une étude clinique réalisée chez des volontaires sains a montré que l’administration concomitante de clopidogrel et de naproxène a augmenté la fréquence des hémorragies digestives occultes. Par conséquent, l’utilisation concomitante d’AINS, y compris les inhibiteurs de la Cox-2, n’est pas recommandée (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
  
• Des données expérimentales suggèrent que l’ibuprofène pourrait inhiber l’effet sur l’agrégation plaquettaire de faibles doses d’aspirine. Cependant, les limites de ces données et les incertitudes sur l’extrapolation de données ex vivo à des situations cliniques ne permettent pas de conclure de façon formelle sur une utilisation régulière d’ibuprofène, et aucun effet notable au plan clinique n’est considéré comme plausible en cas d’utilisation occasionnelle d’ibuprofène (cf Pharmacodynamie).
  
• Interactions entre le clopidogrel et d’autres médicaments :
  Le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par le CYP2C19, l’utilisation de médicaments inhibant l’activité de cette enzyme serait susceptible d’entraîner une diminution du taux du métabolite actif du clopidogrel. La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par mesure de précaution, l’association d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19 doit être déconseillée (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Pharmacocinétique).
  
• Les médicaments inhibant le CYP2C19 sont notamment : oméprazole et ésoméprazole, fluvoxamine, fluoxétine, moclobémide, voriconazole, fluconazole, ticlopidine, ciprofloxacine, cimétidine, carbamazépine, oxcarbazépine et chloramphénicol.
  
• Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) : L’administration de 80 mg d’oméprazole en une prise par jour, soit en même temps que le clopidogrel, soit à 12 heures d’intervalle, a diminué l’exposition au métabolite actif de 45 % (à la dose de charge) et de 40 % (à la dose d’entretien). L’inhibition de l’agrégation plaquettaire a également diminué de 39 % (à la dose de charge) et de 21 % (à la dose d’entretien). Une interaction similaire est attendue avec l’ésoméprazole.
  
• Des données contradictoires sur les conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique (PK)/pharmacodynamique (PD) en termes de survenue d’événements cardiovasculaires majeurs ont été rapportées dans des études observationnelles et cliniques. Par mesure de précaution, l’association d’oméprazole ou d’ésoméprazole doit être déconseillée (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
  
• Une diminution moins prononcée de l’exposition au métabolite actif a été observée avec le pantoprazole ou le lansoprazole.
  
• Les concentrations plasmatiques du métabolite actif ont diminué de 20 % (à la dose de charge) et de 14 % (à la dose d’entretien) lors de l’association de 80 mg de pantoprazole en une prise par jour. L’inhibition moyenne de l’agrégation plaquettaire a également diminué de 15 % et 11 %, respectivement. Ces résultats indiquent que le pantoprazole peut être associé au clopidogrel.
  
• Il n’y a pas de preuve montrant que les autres médicaments réduisant l’acidité gastrique tels que les antihistaminiques H2 (à l’exception de la cimétidine qui est un inhibiteur du CYP2C19) ou les antiacides interfèrent avec l’activité antiplaquettaire du clopidogrel.
  
• Autres médicaments : plusieurs autres études cliniques ont été réalisées en vue de déterminer les éventuelles interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques (PK) entre le clopidogrel et d’autres médicaments administrés simultanément. Aucune interaction pharmacodynamique notable au plan clinique n’a été constatée lors de l’administration simultanée de clopidogrel et d’aténolol, de nifédipine, ou de ces deux médicaments à la fois. De plus, l’activité pharmacodynamique du clopidogrel n’a pas présenté de modification sensible en cas d’administration simultanée de phénobarbital ou d’estrogènes.
  
• L’administration concomitante du clopidogrel n’a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la digoxine ni ceux de la théophylline. Les antiacides n’ont pas eu d’influence sur l’absorption du clopidogrel.
  
• Les données de l’étude CAPRIE montrent que l’association du tolbutamide et de la phénytoïne (qui sont métabolisés par le CYP2C9) avec le clopidogrel est bien tolérée.
  
• Interactions entre l’AAS et d’autres médicaments :
  Les interactions avec les médicaments suivants ont été rapportées avec l’AAS :
  • Uricosuriques (benzbromarone, probénécide, sulfinpyrazone) : la prudence est recommandée en raison de la possibilité d’inhibition par l’AAS de l’effet des uricosuriques par élimination compétitive de l’acide urique.
    
  • Méthotrexate : en raison de la présence d’AAS, le méthotrexate à des doses supérieures à 20 mg/semaine doit être utilisé avec prudence avec DuoPlavin car l’AAS peut inhiber l’élimination rénale du méthotrexate, pouvant entraîner une toxicité médullaire.
    
  • Autres interactions avec l’AAS : des interactions ont également été rapportées à des doses plus élevées d’AAS (doses anti-inflammatoires) avec les médicaments suivants : inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC), acétazolamide, anticonvulsivants (phénytoïne et acide valproïque), bêtabloquants, diurétiques et antidiabétiques oraux.
    
• Autres interactions avec le clopidogrel et l’AAS : plus de 30 000 patients inclus dans des essais cliniques avec du clopidogrel et de l’AAS à des doses inférieures ou égales à 325 mg par jour ont reçu de nombreux médicaments associés incluant des diurétiques, bêtabloquants, IEC, inhibiteurs calciques, hypocholestérolémiants, vasodilatateurs coronariens, antidiabétiques (dont l’insuline), antiépileptiques et anti-GPIIb-IIIa, sans manifestation notable d’interaction médicamenteuse cliniquement significative.
  

Il n’existe pas de données cliniques sur l’utilisation de DuoPlavin pendant la grossesse. DuoPlavin ne doit pas être utilisé pendant les deux premiers trimestres de la grossesse sauf si l’état clinique de la patiente nécessite un traitement par clopidogrel et AAS.

En raison de la présence d’AAS, DuoPlavin est contre-indiqué pendant le troisième trimestre de la grossesse.

• le foetus à une toxicité cardiopulmonaire (avec une fermeture prématurée du canal artériel et une hypertension pulmonaire) ; un dysfonctionnement rénal pouvant entraîner une insuffisance rénale avec oligoamnios ;
  
• la mère et le nouveau-né, à la fin de la grossesse, à un allongement du temps de saignement, un effet antiagrégant pouvant survenir même à très faibles doses ; une diminution des contractions utérines entraînant un travail retardé ou prolongé.
  

Dans l’espèce humaine, il n’existe pas de données concernant l’excrétion du clopidogrel dans le lait maternel. Les études réalisées chez l’animal ont montré une excrétion du clopidogrel dans le lait maternel. L’AAS est excrété dans le lait maternel en quantité limitée. L’allaitement devra donc être arrêté pendant le traitement par DuoPlavin.

Il n’y a pas de données de fertilité en cas de traitement par DuoPlavin. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas montré d’altération de la fécondité avec le clopidogrel. On ne sait pas si l’AAS peut provoquer une altération de la fécondité.

• Peu fréquent : thrombocytopénie, leucopénie, éosinophilie.
  
• Rare : neutropénie, y compris neutropénie sévère.
  
• Très rare : purpura thrombopénique thrombotique (PTT) [cf Mises en garde et Précautions d’emploi d’emploi], aplasie médullaire, pancytopénie, agranulocytose, thrombocytopénie sévère, granulocytopénie, anémie.
  

• Très rare, fréquence indéterminée^* : choc anaphylactique^*, maladie sérique, réactions anaphylactoïdes, aggravation des symptômes d’allergie alimentaire^*.
  

• Fréquence indéterminée^* : hypoglycémie^*, goutte^* (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
  

• Très rare : hallucinations, confusion.
  

• peu fréquent : hémorragie intracrânienne (quelques cas dont l’issue a été fatale ont été rapportés), céphalée, paresthésie, étourdissement.
  
• Très rare : troubles du goût.
  

• Peu fréquent : saignement oculaire (conjonctival, intraoculaire, rétinien).
  

• Rare : vertige.
  
• Fréquence indéterminée^* : perte de l’audition^* ou acouphènes^*.
  

• Fréquent : hématome.
  
• Très rare : hémorragie grave, hémorragie d’une plaie opératoire, vascularite, hypotension.
  

• Fréquent : épistaxis.
  
• Très rare : saignement des voies respiratoires (hémoptysie, hémorragie pulmonaire), bronchospasme, pneumopathie interstitielle.
  

• Fréquent : hémorragie gastro-intestinale, diarrhée, douleur abdominale, dyspepsie.
  
• Peu fréquent : ulcère gastrique et ulcère duodénal, gastrite, vomissement, nausée, constipation, flatulence.
  
• Rare : hémorragie rétropéritonéale.
  
• Très rare, fréquence indéterminée^* : hémorragie gastro-intestinale et rétropéritonéale à issue fatale, pancréatite, ulcères/perforations gastroduodénaux^*, colite (dont colite ulcéreuse et colite lymphocytaire), symptômes digestifs hauts tels que gastralgie^* (cf Mises en garde et Précautions d’emploi), stomatite.
  

• Très rare : insuffisance hépatique aiguë, hépatite, anomalie des tests de la fonction hépatique.
  

• Fréquent : contusion.
  
• Peu fréquent : rash, prurit, saignement cutané (purpura).
  
• Très rare : éruption bulleuse (syndrome de Lyell, Syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe), angioedème, rash érythémateux, urticaire, eczéma, lichen plan.
  

• Très rare : saignement musculoarticulaire (hémarthrose), arthrite, arthralgie, myalgie.
  

• Peu fréquent : hématurie.
  
• Très rare, fréquence indéterminée^* : insuffisance rénale aiguë (particulièrement chez les patients souffrant déjà d’une insuffisance rénale, d’une décompensation cardiaque, d’un syndrome néphrétique, ou traités avec des diurétiques)^*, glomérulonéphrite, augmentation de la créatinine sanguine.
  

• Fréquent : saignement au point d’injection.
  
• Très rare : fièvre.
  

• Peu fréquent : allongement du temps de saignement, diminution du nombre de neutrophiles, diminution du nombre des plaquettes.
  

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire à l’exclusion de l’héparine (code ATC : B01AC30).

Le clopidogrel est une prodrogue dont l’un des métabolites est un inhibiteur de l’agrégation plaquettaire. Le clopidogrel doit être métabolisé par les enzymes du cytochrome P450 pour que soit synthétisé son métabolite actif qui inhibe l’agrégation plaquettaire. Le métabolite actif du clopidogrel inhibe de façon sélective la fixation de l’adénosine diphosphate (ADP) à son récepteur plaquettaire P2Y12, et donc l’activation du complexe GPIIb/IIIa provoquée par l’ADP, de sorte que l’agrégation plaquettaire est inhibée. Suite à cette fixation irréversible, le fonctionnement des plaquettes est modifié pour le reste de leur durée de vie (environ 7 à 10 jours) et la restauration d’une fonction plaquettaire normale correspond à la période de renouvellement des plaquettes. L’agrégation plaquettaire provoquée par d’autres agonistes de l’ADP est également inhibée par la neutralisation de l’amplification de l’activation plaquettaire par l’ADP libéré.

Le métabolite actif étant synthétisé par les enzymes du cytochrome P450, dont certaines sont polymorphes ou inhibées par d’autres médicaments, tous les patients n’auront pas une inhibition plaquettaire adaptée.

L’administration répétée de 75 mg de clopidogrel par jour s’est traduite par une inhibition importante de l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP à partir du 1^er jour de traitement ; cette inhibition augmente progressivement pour atteindre un plateau d’équilibre entre le 3^e et le 7^e jour. A l’état d’équilibre, la dose quotidienne de 75 mg par jour a permis d’obtenir un taux moyen d’inhibition de 40 % à 60 %. L’agrégation plaquettaire et le temps de saignement sont revenus progressivement à leurs valeurs initiales, généralement dans les 5 jours après l’arrêt du traitement.

L’acide acétylsalicylique inhibe l’agrégation plaquettaire par inhibition irréversible de la prostaglandine cyclo-oxygénase, diminuant ainsi la synthèse du thromboxane A2 qui est un inducteur de l’agrégation plaquettaire et de la vasoconstriction. Cet effet dure toute la durée de vie de la plaquette.

Des données expérimentales suggèrent que l’ibuprofène pourrait inhiber l’effet sur l’agrégation plaquettaire de faibles doses d’aspirine. Dans une étude dans laquelle une dose unique de 400 mg d’ibuprofène était administrée dans un intervalle de 8 heures avant et 30 minutes après l’administration de 81 mg d’aspirine à libération immédiate, une réduction de l’effet de l’AAS sur la synthèse du thromboxane ou sur l’inhibition de l’agrégation plaquettaire a été observée. Cependant, les limites de ces données et les incertitudes sur l’extrapolation de données ex vivo à des situations cliniques ne permettent pas de conclure de façon formelle sur une utilisation régulière d’ibuprofène, et aucun effet notable au plan clinique n’est considéré comme plausible en cas d’utilisation occasionnelle d’ibuprofène.

La tolérance et l’efficacité du clopidogrel en association à l’AAS ont été évaluées au cours de 3 études menées en double aveugle chez plus de 61 900 patients : les études Cure, Clarity et Commit qui ont comparé le clopidogrel + l’AAS à l’AAS seul, d’autres traitements conventionnels étant associés dans les 2 groupes.

L’étude Cure a inclus 12 562 patients ayant un syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q) et se présentant dans les 24 heures suivant le début du plus récent épisode d’angor ou de symptômes en rapport avec une ischémie. Les patients devaient avoir des modifications ECG compatibles avec un nouvel épisode ischémique ou des enzymes cardiaques élevées ou des troponines I ou T supérieures à au moins deux fois la limite supérieure de la normale. Les malades ont reçu de façon aléatoire du clopidogrel (dose de charge de 300 mg suivie par 75 mg par jour, N = 6 259) + de l’AAS (75-325 mg en une prise par jour) ou de l’AAS seul (75-325 mg en une prise par jour ; N = 6303), les deux groupes recevant d’autres traitements standards. Les patients ont été traités pendant une durée allant jusqu’à 1 an. Dans Cure, 823 patients (6,6 %) ont été traités de façon concomitante par des anti-GPIIb-IIIa. Un traitement par héparine a été administré chez plus de 90 % des patients et le risque relatif de saignement entre les groupes clopidogrel + AAS et AAS seul n’a pas été significativement influencé par le traitement concomitant par héparine.

Le nombre de patients présentant un des composants du critère du jugement principal (décès cardiovasculaire [CV], infarctus du myocarde [IDM] ou accident vasculaire cérébral) a été de 582 (9,3 %) dans le groupe traité par clopidogrel + AAS et de 719 (11,4 %) dans le groupe traité par AAS seul, correspondant à une réduction du risque relatif (RRR) de 20 % (IC à 95% : 10 %-28 %, p = 0,00009) en faveur du groupe traité par clopidogrel + AAS (RRR de 17 % chez les patients traités de façon conservatrice, de 29 % lorsqu’ils bénéficiaient d’une angioplastie coronaire avec ou sans pose de stent et de 10 % lorsqu’ils bénéficiaient d’un pontage coronarien). De nouveaux événements cardiovasculaires (critère principal) ont été évités avec une réduction du risque relatif de 22 % (IC : 8,6-33,4), 32 % (IC : 12,8-46,4), 4 % (IC : – 26,9-26,7), 6 % (IC : – 33,5-34,3) et 14 % (IC : – 31,6-44,2) durant les intervalles respectifs suivants : 0-1 mois, 1-3 mois, 3-6 mois, 6-9 mois et 9-12 mois. Ainsi, au-delà de 3 mois de traitement, le bénéfice observé dans le groupe clopidogrel + AAS n’a pas augmenté alors que le risque hémorragique persistait (cf Contre-indications).

L’utilisation du clopidogrel dans Cure a été associée à une diminution du recours au traitement thrombolytique (RRR = 43,3 % ; IC : 24,3 %-57,5 %) et aux anti-GPIIb-IIIa (RRR = 18,2 % ; IC : 6,5 %-28,3 %).

Le nombre de patients présentant un des composants du cocritère de jugement principal (décès CV, IDM, accident vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire) a été de 1035 (16,5 %) dans le groupe traité par clopidogrel + AAS et de 1187 (18,8 %) dans le groupe traité par AAS seul, correspondant à une réduction du risque relatif de 14 % (IC à 95% : 6 %-21 %, p = 0,0005) en faveur du groupe traité par clopidogrel + AAS. Ce bénéfice était surtout lié à la réduction statistiquement significative de l’incidence des infarctus du myocarde (287 [4,6%] dans le groupe traité par clopidogrel + AAS et 363 [5,8%] dans le groupe AAS seul). Il n’a pas été observé d’effet sur la fréquence des réhospitalisations pour angor instable.

Les résultats obtenus sur des populations de patients présentant des caractéristiques différentes (telles que angor instable ou IDM sans onde Q, niveau de risque faible à élevé, diabète, nécessité d’une revascularisation, âge, sexe, etc) ont été cohérents avec les résultats de l’analyse principale. En particulier, dans une analyse post-hoc portant sur 2172 patients (soit 17 % de la population totale de l’étude Cure) ayant bénéficié d’une pose de stent (Stent-Cure), les données ont montré une réduction significative du risque relatif de 26,2 % en faveur du clopidogrel comparé au placebo sur le critère de jugement principal (décès CV, IDM, accident vasculaire cérébral), ainsi qu’une réduction significative du risque relatif de 23,9 % sur le cocritère de jugement principal (décès CV, IDM, accident vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire). Par ailleurs, le profil de tolérance du clopidogrel dans ce sous-groupe de patients n’a pas soulevé de problème particulier. Ainsi, les résultats de ce sous-groupe sont cohérents avec les résultats de l’ensemble de l’étude.

Chez les patients ayant un IDM aigu avec sus-décalage du segment ST, la tolérance et l’efficacité du clopidogrel ont été évaluées dans 2 études randomisées en double aveugle, contrôlées versus placebo : Clarity et Commit.

L’étude Clarity a inclus 3491 patients se présentant dans les 12 premières heures d’un IDM avec sus-décalage du segment ST et pour lesquels un traitement thrombolytique était programmé. Les patients ont reçu du clopidogrel (dose de charge de 300 mg puis 75 mg/jour, n = 1752) + de l’AAS ou de l’AAS seul (n = 1 739) (150 à 325 mg en dose de charge puis 75 à 162 mg/jour), en association pour les 2 groupes à un agent fibrinolytique et, si indiqué, une héparine. Les patients ont été suivis pendant 30 jours. Le critère principal d’évaluation était défini par la survenue du critère combiné associant l’occlusion de l’artère responsable de l’infarctus vue à la coronarographie réalisée avant la sortie de l’hôpital, le décès ou la récidive d’un IDM avant la coronarographie. Pour les patients n’ayant pas eu de coronarographie, le critère principal d’évaluation était le décès ou une récidive d’IDM avant le 8^e jour ou avant la sortie de l’hôpital. Dans la population de l’étude, 19,7 % des patients inclus étaient des femmes et 29,2 % des patients avaient 65 ans ou plus. Au total, 99,7 % des patients ont reçu des fibrinolytiques (spécifiques de la fibrine : 68,7 %, non spécifiques de la fibrine : 31,1 %), 89,5 % une héparine, 78,7 % des bêtabloquants, 54,7 % des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et 63% des statines.

Quinze pour cent (15,0 %) des patients du groupe clopidogrel + AAS et 21,7 % du groupe AAS seul ont présenté un événement du critère principal, ce qui représente une réduction du risque absolu de 6,7 % et une réduction des odds de 36 % en faveur du clopidogrel (IC 95% : 24-47 % ; p < 0,001), essentiellement due à une diminution du taux d’occlusion de l’artère responsable de l’infarctus. Ce bénéfice était homogène dans les sous-groupes préspécifiés incluant l’âge et le sexe des patients, la localisation de l’infarctus et le type de fibrinolytique ou d’héparine utilisé.

L’étude Commit a été menée selon un plan factoriel 2 x 2 et a inclus 45 852 patients présentant une suspicion d’IDM, dans les 24 heures après le début des symptômes associés à des anomalies à l’ECG (sus-décalage du segment ST, sous-décalage du segment ST ou bloc de branche gauche). Les patients ont reçu du clopidogrel (75 mg/jour, n = 22 961) + de l’AAS (162 mg/jour) ou de l’AAS seul (162 mg/jour, n = 22 891) pendant 28 jours ou jusqu’à la sortie de l’hôpital. Les 2 critères principaux d’évaluation étaient les décès de toutes causes et la 1^re survenue d’un événement du critère combiné associant récidive d’infarctus, accident vasculaire cérébral ou décès. Dans la population de l’étude, 27,8 % des patients inclus étaient des femmes, 58,4 % des patients avaient 60 ans ou plus (26 % avaient 70 ans ou plus) et 54,5 % des patients ont reçu un traitement fibrinolytique.

L’association clopidogrel + AAS a réduit significativement le risque relatif de décès toutes causes de 7 % (p = 0,029) et le risque relatif du critère combiné associant récidive d’infarctus, accident vasculaire cérébral ou décès de 9 % (p = 0,002), ce qui représente une réduction du risque absolu de 0,5 % et 0,9 %, respectivement. Ce bénéfice était homogène, quels que soient l’âge, le sexe et la présence ou non d’un traitement fibrinolytique et ce bénéfice a été observé dès les premières 24 heures.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

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