ECALTA®

anidulafungine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre (lyophilisée, blanche à blanchâtre) et solvant (incolore, transparent) pour solution à diluer pour perfusion à 100 mg : Flacon de poudre de 30 ml + flacon de solvant de 30 ml, boîte unitaire.

COMPOSITION

Poudre :	p flacon
Anidulafungine (DCI)	100 mg

Excipients : fructose, mannitol, polysorbate 80, acide tartarique, hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH), acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH).

Teneur en fructose : 102,5 mg/fl.

Solvant : éthanol anhydre 20 % (p/p), eau ppi.

Teneur en éthanol : 6 g/fl.

La solution reconstituée contient 3,33 mg/ml d’anidulafungine et la solution diluée contient 0,36 mg/ml d’anidulafungine.

Le pH de la solution reconstituée est compris entre 4,0 et 6,0.

INDICATIONS

Traitement des candidoses invasives chez l’adulte non neutropénique.

Ecalta a été étudié essentiellement chez des patients présentant une candidémie et seulement sur un nombre limité de patients ayant des candidoses profondes ou des infections avec abcès en formation (cf Mises en garde et Précautions d’emploi, Pharmacodynamie).

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Le traitement par Ecalta doit être initié par un médecin ayant l’expérience de la prise en charge des infections fongiques invasives. Des prélèvements destinés à une culture mycologique doivent être effectués avant l’initiation du traitement. Le traitement peut être initié avant de connaître les résultats de la culture et il pourra être adapté en conséquence par la suite.

Une dose de charge unique de 200 mg doit être administrée le premier jour, suivie d’une dose de 100 mg par jour les jours suivants. La durée du traitement sera fonction de la réponse clinique du patient. En général, le traitement antifongique doit être poursuivi pendant 14 jours au moins après la dernière culture positive.

Ecalta doit être reconstitué avec le solvant fourni à une concentration de 3,33 mg/ml puis dilué à une concentration de 0,36 mg/ml avant l’administration tel qu’indiqué à la rubrique Modalités de manipulation/Élimination.

Il est recommandé d’administrer Ecalta à une vitesse de perfusion n’excédant pas 1,1 mg par minute (soit 3,0 ml/min). Les réactions liées à la perfusion sont peu fréquentes lorsque la vitesse de la perfusion d’anidulafungine n’excède pas 1,1 mg/min.

Ecalta ne doit pas être injecté en bolus.

Insuffisance hépatique et rénale :: Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère.; Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale, y compris chez les patients dialysés. Ecalta peut être administré avant, pendant ou après des séances d’hémodialyse (cf Pharmacocinétique).

Durée du traitement :: Les données sont insuffisantes pour recommander un traitement de plus de 35 jours à la dose de 100 mg.

Autres populations particulières :: Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients adultes en fonction du sexe, du poids, de l’origine ethnique, de la sérologie HIV ou chez les patients âgés (cf Pharmacocinétique).

Enfants et adolescents :: Ecalta ne doit pas être utilisé chez l’enfant âgé de moins de 18 ans en raison de l’insuffisance de données concernant la sécurité d’emploi et l’efficacité (cf Pharmacocinétique).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
Hypersensibilité à d’autres médicaments de la classe des échinocandines.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

L’efficacité d’Ecalta chez les patients neutropéniques avec une candidémie et chez les patients avec des candidoses profondes ou un abcès intra-abdominal ou une péritonite n’a pas été établie. L’efficacité clinique a été évaluée essentiellement chez des patients non neutropéniques présentant des infections à Candida albicans et chez un plus petit nombre de patients infectés par des souches non albicans, principalement Candida glabrata, Candida parapsilosis et Candida tropicalis, Ecalta n’a pas été étudié chez les patients présentant une endocardite, une ostéomyélite ou une méningite à Candida ou une infection connue à Candida krusei.

Effets hépatiques :: Des élévations des enzymes hépatiques ont été observées chez des volontaires sains et des patients traités par l’anidulafungine. Des anomalies hépatiques cliniquement significatives ont été observées chez certains patients présentant des pathologies sous-jacentes graves qui recevaient de façon concomitante plusieurs médicaments avec l’anidulafungine. Des cas isolés de dysfonctionnement hépatique important, d’hépatite ou d’une insuffisance hépatique ont été rapportés. Il convient de surveiller les patients qui présentent une élévation des enzymes hépatiques pendant le traitement par l’anidulafungine pour détecter une détérioration de la fonction hépatique et évaluer le bénéfice/risque de la poursuite du traitement par l’anidulafungine.

Réactions liées à la perfusion :: Une exacerbation des réactions liées à la perfusion en cas de co-administration avec des produits anesthésiques a été observée dans une étude non clinique (chez le rat) : cf Sécurité préclinique. La pertinence clinique de cette exacerbation n’est pas connue. Néanmoins en cas d’administration concomitante d’anidulafungine et de produits anesthésiques, il convient d’être prudent.

Teneur en alcool :: Ce médicament contient de l’éthanol (alcool) à 24 % vol ; cela équivaut à 6 g d’éthanol dans la dose d’entretien de 100 mg (administrée en 1 heure 30) et à 12 g d’éthanol dans la dose de charge de 200 mg (administrée en 3 heures). L’éthanol peut être nocif chez les patients alcooliques. Cette teneur en alcool doit être prise en compte chez les femmes enceintes ou qui allaitent, les enfants et les groupes à haut risque, par exemple les patients présentant une hépatopathie ou une épilepsie.; La quantité d’alcool contenue dans ce médicament peut modifier les effets d’autres médicaments.; La quantité d’alcool contenue dans ce médicament peut altérer la capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Teneur en fructose :: Les patients atteints de troubles héréditaires rares d’intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
L’anidulafungine n’est ni un substrat, ni un inducteur ni un inhibiteur cliniquement pertinent des isoenzymes du cytochrome P450 (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Mais il faut noter que les études in vitro n’excluent pas totalement la possibilité d’interactions in vivo.

Des études d’interactions médicamenteuses ont été menées avec l’anidulafungine et avec d’autres médicaments susceptibles d’être co-administrés. Aucune adaptation posologique de l’un ou de l’autre des médicaments n’est recommandée lorsque l’anidulafungine est coadministrée avec la ciclosporine, le voriconazole ou le tacrolimus ; aucune adaptation posologique de l’anidulafungine n’est recommandée en cas de co-administration avec l’amphotéricine B ou la rifampicine.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Il n’existe pas de données concernant l’utilisation de l’anidulafungine chez la femme enceinte. Des effets modestes sur le développement ont été observés chez des lapins ayant reçu de l’anidulafungine pendant la gestation, en présence d’une toxicité maternelle (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel pour l’homme n’est pas connu. Par conséquent, l’administration d’anidulafungine n’est pas recommandée pendant la grossesse.

Allaitement :

Les études chez l’animal ont montré une excrétion de l’anidulafungine dans le lait maternel. L’excrétion de l’anidulafungine dans le lait maternel humain n’est pas connue. La décision de poursuivre ou d’interrompre l’allaitement ou le traitement par l’anidulafungine doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice de l’anidulafungine pour la mère.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. La quantité d’alcool contenue dans ce médicament peut altérer la capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

929 patients ont reçu des doses uniques ou multiples d’anidulafungine par voie intraveineuse lors d’études cliniques : 672 patients dans les études de phase II/III (287 patients avec une candidémie/candidose invasive, 355 patients avec une candidose buccale/oropharyngée, 30 patients avec une aspergillose invasive) et 257 patients lors d’études de phase I.

3 études (une étude comparative versus fluconazole, deux études non comparatives) ont évalué l’efficacité de l’anidulafungine chez des patients avec une candidémie et chez un nombre limité de patients avec des candidoses profondes. Au total, 204 patients ont reçu la dose quotidienne recommandée de 100 mg ; la durée moyenne du traitement intraveineux chez ces patients a été de 13,5 jours (intervalle : 1 à 38 jours). La durée de traitement par l’anidulafungine a été égale ou supérieure à 14 jours chez 119 patients. En général, les évènements indésirables ont été légers à modérés et ont rarement nécessité l’arrêt du traitement.

Des réactions liées à la perfusion ont été décrites avec l’anidulafungine ; dans l’étude pivot, ces réactions ont été des bouffées vasomotrices/bouffées de chaleur (2,3 %), un prurit (2,3 %), une éruption cutanée (1,5 %) et une urticaire (0,8 %). Les autres effets indésirables liés au traitement survenus chez >= 1 % des patients dans l’étude pivot ont été une hypokaliémie (3,1 %), une diarrhée (3,1 %), une augmentation des ALAT (2,3 %), une augmentation des enzymes hépatiques (1,5 %), de la phosphatase alcaline sanguine (1,5 %) et de la bilirubine sanguine (1,5 %).

La liste ci-dessous regroupe les effets indésirables liés au médicament (selon les termes MedDRA) issus de la base de données ICC pour l’anidulafungine 100 mg (n = 204), effets indésirables survenus à une fréquence correspondant à : fréquent (>= 1/100 à < 1/10) ou peu fréquent (>= 1/1000 à < 1/100) et provenant des notifications spontanées à une fréquence indéterminée (qui ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Fréquent : coagulopathie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquent : hypokaliémie.
Peu fréquent : hyperglycémie.

Affections du système nerveux :

Fréquent : convulsions, céphalées.

Affections vasculaires :

Fréquent : bouffées vasomotrices.
Peu fréquent : hypertension, bouffées de chaleur.
Indéterminé : hypotension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Indéterminé : bronchospasme, dyspnée.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : diarrhée, vomissements, nausées.
Peu fréquent : douleur abdominale haute.

Affections hépatobiliaires :

Fréquent : augmentation de l’activité de l’alanine aminotransférase, de la phosphatase alcaline sanguine, de l’aspartate aminotransférase, de la bilirubine sanguine, des gammaglutamyltransférases.
Peu fréquent : cholestase.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : éruption cutanée, prurit.
Peu fréquent : urticaire.

Affections du rein et des voies urinaires :

Fréquent : élévation de la créatininémie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Peu fréquent : douleur au site de la perfusion.

SURDOSAGE

Comme pour tout surdosage, le maintien des fonctions vitales doit être mis en place si nécessaire. En cas de surdosage, des effets indésirables indiqués en rubrique Effets indésirables peuvent survenir.

Au cours des études cliniques, une dose unique de 400 mg d’anidulafungine a été administrée en dose de charge accidentellement. Aucun effet indésirable clinique n’a été rapporté. Aucune toxicité dose-limitante n’a été observée dans une étude menée chez 10 volontaires sains ayant reçu une dose de charge de 260 mg suivie de doses de 130 mg par jour ; 3 volontaires sur 10 ont présenté des élévations transitoires asymptomatiques des transaminases (<= 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN]).

Ecalta n’est pas éliminé par hémodialyse.

PHARMACODYNAMIE

Propriétés générales :

Groupe pharmacothérapeutique : autres antimycosiques pour usage systémique (code ATC : JO2AX06).

L’anidulafungine est une échinocandine semi-synthétique, un lipopeptide synthétisé à partir d’un produit de fermentation d’Aspergillus nidulans.

L’anidulafungine est un inhibiteur sélectif de la ß-1,3-D glucane synthase, une enzyme présente dans les cellules fongiques mais pas dans les cellules de mammifères, ce qui inhibe la synthèse du ß-1,3-D glucane, un constituant essentiel de la paroi cellulaire fongique. L’anidulafungine a montré une activité fongicide contre Candida sp et une activité contre les sites de prolifération cellulaire active des filaments mycéliens d’Aspergillus fumigatus.

Activité in vitro :: In vitro, l’anidulafungine était active contre Candida albicans, Candida glabrata, Candida parapsilosis, et Candida tropicalis. Les concentrations critiques de sensibilité pour les inhibiteurs de la synthèse du ß-1,3-D glucane n’ont pas été établies. Se reporter au paragraphe des études cliniques ci-dessous pour connaître la pertinence clinique de ces observations.; Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) ont été déterminées conformément aux méthodes M27 du « Clinical and Laboratory Standards Institute ». Des cas d’isolats de Candida présentant une sensibilité réduite aux échinocandines dont l’anidulafungine ont été identifiés mais la pertinence clinique de cette observation n’est pas connue.

Activité in vivo :: L’anidulafungine administrée par voie parentérale a été efficace contre Candida sp chez des modèles de souris et de lapins immunocompétents et immunodéprimés. Le traitement par l’anidulafungine a prolongé la survie et réduit la charge fongique de Candida sp dans les organes cibles, déterminée à des intervalles de 24 à 96 heures après l’administration de la dernière dose. Les infections expérimentales incluaient une infection à Candida albicans disséminée chez des lapins neutropéniques, une infection oesophagienne/oropharyngée à Candida albicans résistant au fluconazole chez des lapins neutropéniques et une infection disséminée à Candida glabrata résistant au fluconazole chez des souris neutropéniques.

Données des études cliniques :

Candidémie et autres formes de candidoses invasives :

La sécurité d’emploi et l’efficacité de l’anidulafungine ont été évaluées dans une étude pivot de phase III multicentrique internationale, randomisée en double aveugle, menée essentiellement chez des patients non neutropéniques avec une candidémie et chez un nombre limité de patients atteints de candidoses profondes ou d’infections avec abcès en formation. Les patients présentant une endocardite, une ostéomyélite ou une méningite à Candida et ceux avec une infection à Candida krusei ont été exclus spécifiquement de l’étude. Les patients ont été randomisés en vue de recevoir de l’anidulafungine (200 mg en dose de charge par voie intraveineuse [IV] suivie de 100 mg par jour par voie IV) ou du fluconazole (800 mg en dose de charge par voie IV suivie de 400 mg par jour par voie IV) et ils ont été stratifiés en fonction du score Apache II (<= 20 et > 20) et de la présence ou de l’absence d’une neutropénie. Le traitement a été administré pendant 14 jours au minimum et 42 jours au maximum. Les patients des deux bras de l’étude pouvaient passer au fluconazole oral après 10 jours au moins de traitement intraveineux, s’ils pouvaient tolérer un traitement oral et s’ils avaient été afébriles pendant 24 heures au moins et si l’hémoculture la plus récente était négative à Candida sp.

Les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament au cours de l’étude et qui avaient une culture, obtenue d’un site normalement stérile, positive à Candida sp avant l’entrée dans l’étude, ont été inclus dans la population en intention de traiter modifiée (ITTm). Dans l’analyse d’efficacité principale, i.e. la réponse globale dans les populations en ITTm à la fin du traitement intraveineux, l’anidulafungine a été comparée au fluconazole par une comparaison statistique en deux étapes prédéfinie (non-infériorité puis supériorité). Une réponse globale positive était définie comme une amélioration clinique et une éradication microbiologique. Les patients ont été suivis pendant six semaines après la fin de tous les traitements.

256 patients, âgés de 16 à 91 ans, ont été randomisés et ont reçu au moins une dose du traitement au cours de l’étude.

Les espèces les plus souvent isolées à l’inclusion de l’étude étaient Candida albicans (63,8 % dans le groupe anidulafungine, 59,3 % dans le groupe fluconazole), suivie par Candida glabrata (15,7 %, 25,4 %), Candida parapsilosis (10,2 %, 13,6 %) et Candida tropicalis (11,8 %, 9,3 %), avec 20, 13 et 15 isolats des trois dernières espèces respectivement, dans le groupe anidulafungine. La majorité des patients avaient des scores Apache II <= 20 et très peu d’entre eux étaient neutropéniques.

Les données d’efficacité globales et dans les différents sous-groupes sont présentées dans le tableau 1 ci-dessous.

Tableau 1 : Succès global dans la population en ITTm : critères principal et secondaires
	Anidula-fungine	Fluco-nazole	Différence^(a) (IC à 95 %)
Fin du traitement IV (critère principal)	96/127 (75,6 %)	71/118 (60,2 %)	15,42 (3,9-27,0)
Candidémie seule	88/116 (75,9 %)	63/103 (61,2 %)	14,7 (2,5-26,9)
Autres sites stériles^(b) :	8/11 (72,7 %)	8/15 (53,3 %)
– Liquide péritonéal/ abcès IA^(c)	6/8	5/8
– Autres	2/3	3/7
Candida albicans^(d)	60/74 (81,1 %)	38/61 (62,3 %)
Espèces non albicans^(d)	32/45 (71,1 %)	27/45 (60,0 %)
Score Apache II <= 20	82/101 (81,2 %)	60/98 (61,2 %)
Score Apache II > 20	14/26 (53,8 %)	11/20 (55,0 %)
Patients non neutropéniques (taux de polynucléaires neutrophiles > 500/mm³)	94/124 (75,8 %)	69/114 (60,5 %)
Patients neutropéniques (taux de polynucléaires neutrophiles <= 500/mm³)	2/3	2/4
Autres temps d’évaluation :
– Fin de tous les traitements	94/127 (74,0 %)	67/118 (56,8 %)	17,24 (2,9-31,6)^(e)
– Suivi à 2 semaines	82/127 (64,6 %)	58/118 (49,2 %)	15,41 (0,4-30,4)^(e)
– Suivi à 6 semaines	71/127 (55,9 %)	52/118 (44,1 %)	11,84 (-3,4-27,0)^(e)

^(a) Anidulafungine moins fluconazole.

^(b) Avec ou sans candidémie concomitante.

^(c) Intra-abdominal.

^(d) Données présentées pour les patients porteurs d’un seul agent pathogène à l’inclusion.

^(e) Intervalles de confiance à 98,3 %, ajustés post hoc en raison des comparaisons multiples des critères secondaires.

Les taux de mortalité dans les groupes anidulafungine et fluconazole sont présentés ci-dessous dans le tableau 2.

Tableau 2 : Mortalité
	Anidulafungine	Fluconazole
Mortalité globale pendant l’étude	29/127 (22,8 %)	37/118 (31,4 %)
Mortalité pendant le traitement	10/127 (7,9 %)	17/118 (14,4 %)
Mortalité attribuée à une infection à Candida	2/127 (1,6 %)	5/118 (4,2 %)

PHARMACOCINÉTIQUE

Propriétés pharmacocinétiques générales :

La pharmacocinétique de l’anidulafungine a été établie chez des volontaires sains, dans des populations particulières et chez des patients. Il a été observé une faible variabilité interindividuelle de la valeur de l’exposition systémique (coefficient de variation d’environ 25 %). L’état d’équilibre a été atteint le premier jour après la dose de charge (deux fois la dose d’entretien quotidienne).

Distribution :: La pharmacocinétique de l’anidulafungine est caractérisée par une demi-vie de distribution rapide (0,5-1 heure) et un volume de distribution (30-50 litres) qui est comparable au volume total des liquides corporels. Chez l’homme, l’anidulafungine est très fortement liée aux protéines plasmatiques (> 99 %). Il n’a pas été mené d’études de distribution tissulaire spécifique de l’anidulafungine chez l’homme. Il n’existe donc pas de données sur la pénétration de l’anidulafungine dans le liquide céphalorachidien (LCR) et/ou à travers la barrière hémato-encéphalique.

Métabolisme :: Aucun métabolisme hépatique de l’anidulafungine n’a été observé. L’anidulafungine n’est ni un substrat, ni un inducteur, ni un inhibiteur cliniquement pertinent des isoenzymes du cytochrome P450. Il est peu probable que l’anidulafungine ait des effets cliniquement significatifs sur le métabolisme des médicaments métabolisés via le cytochrome P450.; A la température et au pH physiologiques, l’anidulafungine subit une dégradation chimique lente en peptide à cycle ouvert qui ne possède pas d’activité antifongique. En conditions physiologiques, la demi-vie de dégradation de l’anidulafungine in vitro est d’environ 24 heures. In vivo, le produit à cycle ouvert est ensuite transformé en produits de dégradation peptidiques et éliminé essentiellement par voie biliaire.

Élimination :: La clairance de l’anidulafungine est d’environ 1 l/h. L’anidulafungine a une première demi-vie d’élimination d’environ 24 heures qui caractérise la plus grande partie du profil concentration plasmatique-temps et une demi-vie terminale de 40 à 50 heures qui caractérise la phase d’élimination terminale du profil.; Dans une étude clinique à dose unique, des volontaires sains ont reçu de l’anidulafungine radiomarquée au C¹⁴ (88 mg environ). Environ 30 % de la dose radioactive administrée, dont moins de 10 % représentaient le médicament sous forme inchangée, ont été éliminés dans les fèces en 9 jours. Moins de 1 % de la dose radioactive administrée a été excrété dans l’urine, ce qui indique une clairance rénale négligeable. Les concentrations d’anidulafungine diminuent en dessous des limites inférieures de quantification 6 jours après l’administration. Des quantités négligeables de radioactivité liée au médicament ont été retrouvées dans le sang, l’urine et les fèces 8 semaines après la prise.

Linéarité :: L’anidulafungine présente une pharmacocinétique linéaire sur un large éventail de doses uniques quotidiennes (15 à 130 mg).

Populations particulières :

Patients présentant des infections fongiques :: La pharmacocinétique de l’anidulafungine chez les patients avec des infections fongiques est comparable à celle observée chez des volontaires sains, sur la base des analyses pharmacocinétiques de population. Avec le schéma posologique 200 mg/100 mg par jour administré à une vitesse de perfusion de 1,1 mg/minute, la Cmax et les concentrations résiduelles (Cmin) à l’état d’équilibre peuvent atteindre environ 7 et 3 mg/l respectivement, avec une ASC moyenne à l’état d’équilibre d’environ 110 mg.h/l.

Poids :: Bien que le poids ait été identifié comme une source de variabilité de la clairance dans l’analyse de pharmacocinétique de population, le poids a peu de répercussions cliniques sur la pharmacocinétique de l’anidulafungine.

Sexe :: Les concentrations plasmatiques de l’anidulafungine étaient comparables chez des hommes et des femmes sains. Dans les études à doses multiples menées chez des patients, la clairance du médicament a été un peu plus rapide (22 % environ) chez les hommes.

Patients âgés :: L’analyse de pharmacocinétique de population a montré que la clairance moyenne était légèrement différente entre les groupes de patients âgés (>= 65 ans, Cl médiane = 1,07 l/h) et de patients plus jeunes (< 65 ans, Cl médiane = 1,22 l/h), mais l’intervalle des valeurs de clairance a été comparable.

Origine ethnique :: La pharmacocinétique de l’anidulafungine est comparable chez les sujets caucasiens, noirs, asiatiques et hispaniques.

Séropositivité HIV :: Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie en cas de séropositivité HIV, quel que soit le traitement antirétroviral concomitant.

Insuffisance hépatique :: L’anidulafungine ne subit pas de métabolisme hépatique. La pharmacocinétique de l’anidulafungine a été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique de classe Child-Pugh A, B ou C. Les concentrations de l’anidulafungine n’étaient pas augmentées chez les patients présentant une insuffisance hépatique quel que soit son stade. Bien qu’une légère diminution de l’ASC ait été observée chez des patients présentant une insuffisance hépatique de classe Child-Pugh C, la diminution était dans les limites des estimations de population observées chez des patients sains.

Insuffisance rénale :: La clairance rénale de l’anidulafungine est négligeable (moins de 1 %). Dans une étude clinique menée chez des patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée, sévère ou à un stade terminal (sous dialyse), la pharmacocinétique de l’anidulafungine a été comparable à celle observée chez des patients ayant une fonction rénale normale. L’anidulafungine n’est pas dialysable et elle peut être administrée avant, pendant ou après des séances d’hémodialyse.

Enfants :: La pharmacocinétique de l’anidulafungine après l’administration d’au moins cinq doses quotidiennes, a été étudiée chez 24 enfants (2 à 11 ans) et adolescents (12 à 17 ans) immunodéprimés et neutropéniques. L’état d’équilibre a été atteint le premier jour après la dose de charge (deux fois la dose d’entretien quotidienne) et la Cmax et l’ASC_SS ont augmenté de façon proportionnelle à la dose. Dans cette population, l’exposition systémique après la dose d’entretien quotidienne de 0,75 mg/kg/jour et de 1,5 mg/kg/jour a été comparable à celle observée chez des adultes après une dose de 50 mg/jour et 100 mg/jour respectivement. Les deux schémas ont été bien tolérés par ces patients.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Dans des études de 3 mois, des signes d’hépatotoxicité, dont une élévation des enzymes hépatiques et des modifications morphologiques, ont été observés chez le rat et le singe à des doses 4 à 6 fois supérieures à l’exposition thérapeutique clinique attendue. Les études de génotoxicité in vitro et in vivo n’ont pas mis en évidence de potentiel génotoxique de l’anidulafungine. Aucune étude à long terme chez l’animal n’a été réalisée pour évaluer le potentiel carcinogène de l’anidulafungine.

L’administration d’anidulafungine à des rats n’a pas eu d’effets sur la reproduction, y compris sur la fertilité des mâles et des femelles.

Chez le rat, l’anidulafungine a traversé la barrière placentaire et a été détectée dans le plasma foetal.

Des études de développement embryofoetal ont été menées à des doses représentant 0,2 à 2 fois (chez le rat) et 1 à 4 fois (chez le lapin) la dose thérapeutique d’entretien proposée, soit 100 mg par jour. Chez le rat, l’anidulafungine n’a pas induit de toxicité sur le développement à la dose la plus élevée testée. Les effets sur le développement observés chez le lapin (légère réduction du poids des foetus) ne sont survenus qu’à la plus haute dose testée, qui a été également maternotoxique.

Le passage de la barrière hémato-encéphalique est limité chez les rats sains. En revanche, chez des lapins atteints de candidose disséminée, l’anidulafungine a traversé la barrière hémato-encéphalique et a diminué la charge fongique dans le cerveau.

Trois doses différentes d’anidulafungine ont été administrées à des rats, puis les animaux ont été anesthésiés dans l’heure suivante avec une association de kétamine et de xylazine. Les rats du groupe à dose élevée ont présenté des réactions liées à la perfusion qui ont été exacerbées par l’anesthésie. Certains animaux du groupe à dose intermédiaire ont présenté des réactions comparables, mais seulement après l’administration de l’anesthésie. Il n’a pas été observé d’effets indésirables chez les animaux du groupe à dose faible, en présence ou en l’absence d’anesthésie, ni de réactions liées à la perfusion en l’absence d’anesthésie dans le groupe à dose intermédiaire.

INCOMPATIBILITÉS

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments ou solutions d’électrolytes à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités de manipulation/Élimination.

CONDITIONS DE CONSERVATION

Poudre et solvant :

Durée de conservation :: 3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Solution reconstituée :: La solution reconstituée doit être diluée dans l’heure qui suit. Après reconstitution, la stabilité chimique et physique de la solution est démontrée pendant 3 heures à 25 °C et pendant 2 heures à 5 °C.

Solution pour perfusion :: Après dilution, la stabilité chimique et physique de la solution pour perfusion est démontrée pendant 24 heures à 25 °C.

Pour des raisons microbiologiques, le produit doit être utilisé immédiatement. Dans le cas contraire, la durée et les conditions de conservation après la préparation de la solution sont de la responsabilité de l’utilisateur.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Ecalta doit être reconstitué avec le solvant fourni (éthanol anhydre à 20 % [p/p] dans l’eau ppi) puis dilué exclusivement avec du chlorure de sodium pour perfusion à 9 mg/ml (0,9 %) ou du glucose pour perfusion à 50 mg/ml (5 %). La compatibilité de la solution d’Ecalta reconstituée avec des produits intraveineux, des additifs ou des médicaments autres que le chlorure de sodium pour perfusion à 9 mg/ml (0,9 %) ou le glucose pour perfusion à 50 mg/ml (5 %) n’a pas été établie.

Reconstitution :: Reconstituer de façon aseptique chaque flacon avec le solvant fourni (éthanol anhydre à 20 % [p/p] dans l’eau ppi) pour obtenir une concentration de 3,33 mg/ml. Le temps de reconstitution peut aller jusqu’à 5 minutes. La solution reconstituée doit être transparente et exempte de particules visibles. Après dilution, la solution ne doit pas être utilisée en cas d’une décoloration ou de présence de particules.; La solution reconstituée doit être diluée dans l’heure qui suit et administrée dans les 24 heures.

Dilution et perfusion :

Transférer de façon aseptique le contenu du ou des flacon(s) reconstitué(s) dans une poche (ou un flacon) pour perfusion IV contenant du chlorure de sodium pour perfusion à 9 mg/ml (0,9 %) ou du glucose pour perfusion à 50 mg/ml (5 %) pour obtenir une concentration d’anidulafungine de 0,36 mg/ml. Le tableau ci-dessous indique les volumes nécessaires pour chaque dose.

Dilutions pour l’administration d’Ecalta :
Dose	Nbre de btes	Volume reconstitué total	Volume de perf^(a)	Volume total de perf	[ ]^(b) de la sol p perf	Vitesse de perf
100 mg	1	30 ml (1 bte)	250 ml	280 ml	0,36 mg/ml	3,0 ml/min
200 mg	2	60 ml (2 btes)	500 ml	560 ml	0,36 mg/ml	3,0 ml/min

^(a) Chlorure de sodium pour perfusion à 9 mg/ml (0,9 %) ou glucose pour perfusion à 50 mg/ml (5 %).

^(b) [ ] = concentration.

Lorsque la solution et le flacon le permettent, les médicaments à usage parentéral doivent être inspectés avant l’administration pour vérifier l’absence de particules et de décoloration. En présence de particules ou d’une décoloration, la solution ne doit pas être utilisée.

A usage unique. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription hospitalière.
AMM	EU/1/07/416/001 ; CIP 3400938204711 (RCP rév 01.09.2010).

Collect.

Titulaire de l’AMM : Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, Royaume Uni.

PFIZER
23-25, av du Dr-Lannelongue. 75014 Paris
Tél : 01 58 07 30 00
Info médic : Tél : 01 58 07 34 40

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