ELIGARD®

Le contenu des deux seringues stériles préremplies doit être mélangé juste avant l’administration d’Eligard par injection sous-cutanée.

Pour la procédure de mélange, cf rubrique Modalités manipulation/Élimination.

Au vu des données chez l’animal, une injection intra-artérielle ou intraveineuse doit absolument être évitée.

Comme pour les autres médicaments administrés par injection sous-cutanée, il est recommandé de changer régulièrement de site d’injection.

• Hypersensibilité à l’acétate de leuproréline, aux autres agonistes de la GnRH ou à l’un des excipients.
  
• Chez les patients ayant subi précédemment une orchidectomie (comme avec les autres agonistes de la GnRH, Eligard n’entraîne pas de diminution additionnelle du taux de testostérone sérique dans le cas de castration chirurgicale).
  
• En monothérapie chez les patients atteints de cancer de la prostate avec compression médullaire ou métastases vertébrales (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).
  
• Chez les femmes et les enfants.
  

L’acétate de leuproréline, comme les autres agonistes de la GnRH, entraîne une élévation transitoire des concentrations sériques de testostérone, de dihydrotestostérone et des phosphatases acides pendant la première semaine de traitement. Les patients peuvent ressentir une aggravation des symptômes ou voir apparaître de nouveaux symptômes tels que douleurs osseuses, neuropathie, hématurie, obstruction urétérale ou vésicale (cf Effets indésirables). Ces symptômes cèdent habituellement à la poursuite du traitement.

L’administration associée d’un anti-androgène approprié doit être envisagée trois jours avant le traitement par leuproréline et poursuivie pendant les deux à trois premières semaines de traitement. Il a été observé que ces modalités permettent de prévenir les conséquences d’une augmentation initiale de testostérone sérique.

Après castration chirurgicale, Eligard n’entraîne pas de diminution supplémentaire de la testostéronémie chez les sujets masculins.

Des cas d’obstruction urétérale et de compression médullaire susceptibles d’entraîner une paralysie avec ou sans complications fatales, ont été rapportés avec les agonistes de la GnRH. L’apparition d’une compression médullaire ou d’une insuffisance rénale impose l’instauration d’un traitement standard de ces complications.

Les patients ayant des métastases vertébrales et/ou cérébrales ainsi que les patients ayant une obstruction des voies urinaires devront être étroitement surveillés pendant les premières semaines de traitement.

Un certain nombre de patients auront une tumeur qui ne sera pas sensible à un traitement hormonal. L’absence d’amélioration clinique malgré une baisse adéquate du taux de testostérone en est un indicateur. Dans ce cas, il est inutile de poursuivre le traitement par Eligard.

Une diminution de la densité osseuse a été rapportée dans la littérature médicale chez les hommes ayant subi une orchidectomie ou ayant été traités par un agoniste de la GnRH (cf Effets indésirables).

Le traitement anti-androgène augmente de façon significative le risque de fractures secondaires à une ostéoporose. Il n’existe qu’un nombre limité de données à ce sujet. Des fractures secondaires à une ostéoporose ont été observées chez 5 % des patients après 22 mois de traitement pharmacologique androgénosuppresseur et chez 4 % des patients après 5 à 10 ans de traitement. Le risque de fractures d’origine ostéoporotique est généralement plus élevé que le risque de fractures pathologiques.

En dehors d’un déficit prolongé en testostérone, un âge avancé, le tabagisme et la consommation de boissons alcoolisées, l’obésité et l’insuffisance d’exercice physique peuvent aussi favoriser le développement d’une ostéoporose.

Lors de la surveillance après la commercialisation, de rares cas d’apoplexie pituitaire (un syndrome clinique secondaire à un infarctus de la glande pituitaire) ont été rapportés après l’administration d’agonistes de la GnRH, la majorité survenant dans les 2 semaines suivant la première administration, et certaines dans la première heure. Dans ces cas, l’apoplexie pituitaire s’est manifestée sous la forme d’une céphalée soudaine, de vomissements, de troubles de la vision, d’ophtalmoplégie, d’un état mental altéré, et parfois d’un collapsus cardiovasculaire. Une prise en charge médicale immédiate est requise.

Des variations de la tolérance au glucose ont été rapportées chez certains patients bénéficiant d’un traitement par un agoniste de la GnRH. Un suivi plus fréquent est recommandé chez les patients diabétiques traités par Eligard.

Classe pharmacothérapeutique : analogues de l’hormone entraînant la libération de gonadotrophines (code ATC : L02AE02).

L’acétate de leuproréline est un nonapeptide de synthèse, agoniste de l’hormone naturelle de libération des gonadotrophines (GnRH) qui, en cas d’administration prolongée, entraîne une inhibition de la sécrétion des gonadotrophines hypophysaires et une suppression de la synthèse des stéroïdes testiculaires chez l’homme. Cet effet est réversible à l’arrêt du traitement médicamenteux. Cependant, l’agoniste possède une action plus puissante que l’hormone naturelle et le temps nécessaire pour restaurer les taux de testostérone peut varier selon les patients.

L’administration d’acétate de leuproréline entraîne une élévation initiale des taux circulants d’hormones lutéinisantes (LH) et d’hormones de stimulation folliculaire (FSH), responsables d’une élévation transitoire chez l’homme des concentrations de stéroïdes d’origine gonadique, testostérone et dihydrotestostérone. L’administration continue d’acétate de leuproréline entraîne une diminution des taux de LH et de FSH. Chez l’homme, la testostérone diminue en dessous du seuil de castration (<= 50 ng/dl).

Ces diminutions apparaissent trois à cinq semaines (pour Eligard 7,5 mg et Eligard 22,5 mg) ou trois à quatre semaines (pour Eligard 45 mg) après l’instauration du traitement. Les taux moyens de testostérone à six mois sont : 6,1 ng/dl (± 0,4) pour Eligard 7,5 mg, 10,1 ng/dl (± 0,7) pour Eligard 22,5 mg, et 10,4 ng/dl (± 0,53) pour Eligard 45 mg, comparables aux taux observés après orchidectomie bilatérale.

La testostéronémie de tous les patients qui ont reçu la dose de 7,5 mg de leuproréline dans l’étude clinique pivotale a atteint des taux de castration à 6 semaines ; 94 % l’ont atteint à J28 et 98 % à J35.

La testostéronémie de tous les patients qui ont reçu la dose de 22,5 mg de leuproréline dans l’étude clinique pivotale a atteint des taux de castration à 5 semaines ; 99 % l’ont atteint à J28.

La testostéronémie de tous les patients, sauf un, qui ont reçu la dose de 45 mg de leuproréline dans l’étude clinique pivotale a atteint des taux de castration à 4 semaines.

Chez la grande majorité des patients, les taux de testostérone étaient en dessous de 20 ng/dl ; le bénéfice clinique de ces taux faibles n’a pas encore été établi. Les taux de PSA diminuent, après six mois, de : 94 % pour Eligard 7,5 mg, 98 % pour Eligard 22,5 mg, et 97 % pour Eligard 45 mg.

Des études à long terme ont montré que la poursuite du traitement maintenait la testostéronémie à des valeurs inférieures au seuil de castration pendant une période allant jusqu’à 7 ans et probablement indéfiniment.

La taille de la tumeur n’a pas été mesurée directement pendant le programme d’étude clinique mais on a observé une réponse indirecte de la tumeur comme l’indique une réduction de 94 % du taux moyen de PSA avec Eligard 7,5 mg, de 98 % du taux moyen de PSA avec Eligard 22,5 mg, et de 97 % du taux moyen de PSA avec Eligard 45 mg.

Les études précliniques avec l’acétate de leuproréline ont montré des effets sur le système de reproduction des deux sexes, effets attendus compte tenu du profil pharmacologique connu du principe actif. Ces effets se sont révélés réversibles après l’arrêt du traitement et une période appropriée de régénération. L’acétate de leuproréline n’a pas révélé d’activité tératogène. Une embryotoxicité/létalité a été observée chez le lapin, liée aux effets pharmacologiques de l’acétate de leuproréline sur le système reproductif.

Des études de cancérogénicité ont été réalisées chez le rat et la souris pendant 24 mois. Chez le rat, une augmentation dose-dépendante des apoplexies pituitaires a été observée après administration sous-cutanée aux doses de 0,6 à 4 mg/kg/jour. Aucun effet de ce type n’a été observé chez la souris.

L’acétate de leuproréline et la formulation 1 mois Eligard 7,5 mg ne se sont pas révélés mutagènes lors de tests réalisés in vitro et in vivo.

La leuproréline contenue dans la seringue B doit être mélangée uniquement avec le solvant de la seringue A et ne doit pas être mélangée à d’autres médicaments.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité.

Après première ouverture du plateau (pour le conditionnement en plateau) ou du grand sachet externe en aluminium (pour le conditionnement en sachet), la poudre et le solvant pour solution injectable doivent être immédiatement utilisés pour reconstituer le médicament et l’administrer au patient.

Après reconstitution : Administrer le produit immédiatement, la viscosité de la solution augmentant avec le temps.

Laisser le produit se réchauffer à température ambiante.

Préparer en premier le patient pour l’injection, puis la préparation du produit, en suivant les instructions ci-dessous (les images des seringues et de l’aiguille ne reflètent pas leur taille réelle).

1. Ouvrir le sachet d’emballage ou le plateau (déchirer le papier aluminium par le coin reconnaissable par une petite bulle) et vider le contenu sur un plan de travail propre (deux sachets ou plateaux contenant la seringue A [figure 1.1] et la seringue B [figure 1.2]). Jeter les dessicants.
   
2. Retirer le piston bleu à tige courte (ne pas dévisser) et le bouchon de la seringue B et jeter ce dernier (figure 2.1). Visser doucement le long piston blanc au bouchon gris restant dans la seringue B (figure 2.2).
   
3. Tenir la seringue A en position verticale pour s’assurer que le liquide ne fuit pas et dévisser la coiffe claire de la seringue A (figure 3.1). Retirer la coiffe grise de la seringue B (figure 3.2). Relier les deux seringues l’une à l’autre en poussant et en tournant jusqu’à la sécurité (figure 3.3). Ne pas trop serrer. L’aiguille ne sera pas correctement sécurisée si du liquide fuit.
   
   
4. Injecter le liquide contenu dans la seringue A dans la seringue B contenant l’acétate de leuproréline. Mélanger parfaitement le produit en poussant et tirant alternativement, doucement, les pistons des deux seringues (environ une soixantaine de fois au total) en position horizontale pour obtenir une solution homogène (figure 4). Ne pas incliner le système des seringues. Parfaitement mélangée, la solution apparaîtra visqueuse avec une gamme couleur allant de l’incolore à blanc, et à jaune pâle (ce qui inclut toutes les nuances du blanc au jaune pâle). Le produit doit être mélangé comme décrit ; le secouer ne mélangera pas le produit correctement.
5. Tenir les seringues en position verticale, la seringue B étant en bas. Les seringues doivent rester bien assemblées. Prélever tout le produit mélangé de la seringue B (la seringue large et courte) en abaissant le piston de la seringue A et en retirant légèrement le piston de la seringue B. Séparer la seringue A en continuant à pousser sur le piston de la seringue A (figure 5). S’assurer que le produit ne fuit pas car l’aiguille ne sera pas correctement sécurisée. Il restera des petites bulles d’air dans la préparation. Ceci n’est pas gênant.
6. Tenir la seringue B droite. Enlever la coiffe de l’aiguille stérile en la faisant tourner (figure 6.1). Fixer l’aiguille à l’extrémité de la seringue B (figure 6.2) en poussant doucement et en tournant l’aiguille jusqu’à ce qu’elle soit solidement mise en place. Ne pas trop serrer. Retirer la protection de l’aiguille avant administration.
   
7. Une fois le produit reconstitué, l’administrer immédiatement, la viscosité de la solution augmentant avec le temps. A usage unique. Toute solution non utilisée doit être éliminée.
   

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