ELOXATINE® 5 mg/ml

oxaliplatine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution à diluer (limpide et incolore) pour perfusion IV à 5 mg/ml : Flacons de 10 ml, de 20 ml et de 40 ml.

COMPOSITION

	p flacon^*
	de 10 ml	de 20 ml	de 40 ml
Oxaliplatine (DCI)	50 mg	100 mg	200 mg

Excipient : eau pour préparations injectables. ^* de solution à diluer

INDICATIONS

L’oxaliplatine en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l’acide folinique (AF) est indiqué dans :

Le traitement adjuvant du cancer du côlon au stade III (stade C de Dukes) après résection complète de la tumeur initiale.
Le traitement des cancers colorectaux métastatiques.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné, ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant l’intégrité du médicament, la protection de l’environnement et surtout la protection du personnel qui les manipule conformément à la conduite hospitalière. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local (cf Modalités manipulation/élimination).

Posologie :

Réservé à l’adulte.

La dose recommandée de l’oxaliplatine en traitement adjuvant est de 85 mg/m² par voie intraveineuse, répétée toutes les deux semaines pendant 12 cycles (6 mois).

La dose recommandée de l’oxaliplatine dans le traitement des cancers colorectaux métastatiques est de 85 mg/m² par voie intraveineuse répétée toutes les deux semaines.

La dose sera ajustée en fonction de la tolérance (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).

L’administration de l’oxaliplatine doit toujours précéder celle des fluoropyrimidines, c’est-à-dire le 5-fluorouracile (5-FU).

L’oxaliplatine est administré en perfusion IV de 2 à 6 heures dans 250 à 500 ml d’une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml), afin d’obtenir une concentration comprise entre 0,2 mg/ml et 0,7 mg/ml ; 0,7 mg/ml correspond à la concentration la plus élevée observée en pratique clinique pour une dose de 85 mg/m² d’oxaliplatine.

L’oxaliplatine a été, le plus souvent, administré en association avec du 5-fluorouracile (5-FU) en perfusion continue. Pour le traitement répété toutes les 2 semaines, un schéma avec le 5-fluorouracile (5-FU) en bolus et en perfusion continue a été utilisé.

Populations à risque :

Insuffisants rénaux :
L’oxaliplatine n’a pas été étudié chez les insuffisants rénaux sévères (cf Contre-indications).
Chez les patients présentant une altération modérée de la fonction rénale, le traitement peut être initié à la dose recommandée (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).
Il n’est pas nécessaire d’adapter la dose chez les patients avec une faible altération de la fonction rénale.
Insuffisants hépatiques :
Dans une étude de phase I incluant des patients avec divers degrés d’insuffisance hépatique, la fréquence et la sévérité des affections hépatobiliaires sont apparues reliées à la progression de la maladie et aux anomalies initiales de la fonction hépatique. Lors du développement clinique, aucun ajustement de la dose n’a été effectué chez les patients présentant des anomalies des fonctions hépatiques.
Sujets âgés : Il n’a pas été observé d’aggravation de la toxicité sévère de l’oxaliplatine utilisé seul ou en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) chez les sujets de plus de 65 ans. En conséquence, aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez le sujet âgé.
Patients pédiatriques : Il n’y a pas d’indication justifiant l’utilisation de l’oxaliplatine chez l’enfant. L’efficacité de l’oxaliplatine administré seul chez l’enfant présentant une tumeur solide n’a pas été établie (cf Pharmacodynamie).

Mode d’administration :

L’oxaliplatine s’administre en perfusion intraveineuse.

L’administration de l’oxaliplatine ne nécessite pas d’hyperhydratation.

L’oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5 % (50 mg/ml), afin d’obtenir une concentration supérieure à 0,2 mg/ml, doit être perfusé par voie veineuse centrale ou par voie veineuse périphérique sur une durée de 2 à 6 heures, et toujours préalablement au 5-fluorouracile (5-FU).

En cas d’extravasation, l’administration sera interrompue immédiatement.

Modalités de manipulation :: L’oxaliplatine doit être dilué avant administration. Seule une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml) doit être utilisée pour la dilution de la solution pour perfusion (cf Modalités manipulation/élimination).

CONTRE-INDICATIONS

Antécédent d’hypersensibilité à l’oxaliplatine.
Femme qui allaite.
Insuffisance médullaire (neutrophiles < 2 × 10⁹/l et/ou plaquettes < 100 × 10⁹/l) avant le premier cycle de traitement.
Neuropathie sensitive périphérique avec gêne fonctionnelle avant le premier cycle de traitement.
Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

L’utilisation de l’oxaliplatine doit être réservée aux unités spécialisées dans l’administration de cytotoxiques et l’oxaliplatine doit être administré sous le contrôle d’un médecin qualifié dans l’utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

En raison d’informations limitées sur la tolérance chez les patients porteurs d’une altération modérée de la fonction rénale, le rapport bénéfice/risque pour le patient doit être évalué avant administration.

Dans cette situation, la fonction rénale doit faire l’objet d’une surveillance particulière et la dose doit être ajustée en fonction de la toxicité.

Les patients ayant des antécédents de manifestations allergiques à d’autres produits contenant du platine doivent faire l’objet d’une surveillance clinique particulière. En cas d’apparition de manifestations de type anaphylactique, interrompre immédiatement la perfusion et entreprendre un traitement symptomatique approprié. La réadministration de l’oxaliplatine chez ces patients est contre-indiquée.

En cas d’extravasation, la perfusion doit être interrompue immédiatement et un traitement symptomatique local habituel entrepris.

La tolérance neurologique de l’oxaliplatine doit faire l’objet d’une surveillance particulière, notamment en cas d’association avec des médicaments présentant une toxicité neurologique particulière. Un examen neurologique doit être pratiqué avant chaque administration puis périodiquement.

Chez les patients ayant présenté des dysesthésies pharyngolaryngées aiguës (cf Effets indésirables) durant ou dans les heures suivant une perfusion de deux heures, l’administration ultérieure d’oxaliplatine s’effectuera sur une durée de six heures.

En cas de survenue de symptômes neurologiques (paresthésies, dysesthésies), l’adaptation recommandée de la dose d’oxaliplatine doit être effectuée en fonction de la durée et de la sévérité de ces symptômes :

dans le cas où les symptômes durent plus de 7 jours et sont douloureux, la dose d’oxaliplatine pour le cycle suivant doit être réduite de 85 à 65 mg/m² (traitement métastatique) ou à 75 mg/m² (traitement adjuvant) ;
si les paresthésies sans gêne fonctionnelle persistent jusqu’au cycle suivant, la dose d’oxaliplatine doit être réduite de 85 à 65 mg/m² (traitement métastatique) ou à 75 mg/m² (traitement adjuvant) ;
si les paresthésies avec gêne fonctionnelle persistent jusqu’au cycle suivant, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu ;
lorsqu’une amélioration des symptômes est constatée à la suite de l’interruption du traitement par oxaliplatine, sa reprise pourra être envisagée.

Les patients doivent être informés de la possibilité de persistance des symptômes de neuropathies périphériques sensitives après la fin du traitement. Des paresthésies localisées modérées ou des paresthésies pouvant interférer avec les activités fonctionnelles, sont susceptibles de persister plus de 3 ans après l’arrêt du traitement adjuvant.

La toxicité digestive de l’oxaliplatine, de type nausées et vomissements, justifie un traitement antiémétique prophylactique et/ou curatif (cf Effets indésirables).

Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une altération de la fonction rénale peuvent être provoqués par des diarrhées et/ou des vomissements sévères, notamment lorsque l’oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile.

En cas d’atteinte hématologique (neutrophiles < 1,5 × 10⁹/l ou plaquettes < 50 × 10⁹/l), retarder l’administration du cycle suivant jusqu’au retour à des valeurs acceptables. Un hémogramme doit être pratiqué avant initiation d’un traitement par l’oxaliplatine ainsi qu’avant chaque nouveau cycle.

Les patients doivent être informés du risque de survenue de diarrhées/vomissements, de mucites/stomatites et de neutropénie, après l’administration d’oxaliplatine et de 5-fluorouracile, et contacter en urgence leur médecin traitant afin de bénéficier d’une prise en charge adaptée.

En cas de survenue de mucites/stomatites avec ou sans neutropénie, l’administration suivante sera reportée jusqu’à la récupération des mucites/stomatites à un grade inférieur ou égal à 1 et/ou un taux de neutrophiles >= 1,5 × 10⁹/l.

L’oxaliplatine étant associé au 5-fluorouracile (avec ou sans acide folinique), les toxicités propres au 5-fluorouracile doivent faire l’objet des modifications de doses habituellement recommandées pour ce produit.

La survenue d’une diarrhée de grade 4, d’une neutropénie de grade 3 ou 4 (neutrophiles < 1 × 10⁹/l) ou d’une thrombopénie de grade 3 ou 4 (plaquettes < 50 × 10⁹/l) nécessitera, en plus de l’adaptation de la dose de 5-fluorouracile, de réduire la dose d’oxaliplatine de 85 à 65 mg/m² (traitement métastatique) ou à 75 mg/m² (traitement adjuvant).

Devant l’apparition de symptômes respiratoires inexpliqués, tels qu’une toux non productive, une dyspnée, des râles crépitants ou des infiltrats pulmonaires radiologiques, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu jusqu’à ce que l’exploration pulmonaire ait éliminé une pneumopathie interstitielle (cf Effets indésirables).

En cas de résultats anormaux des tests de la fonction hépatique ou d’une hypertension portale qui ne résultent manifestement pas de métastases hépatiques, la possibilité de très rares cas de troubles vasculaires hépatiques induits par le produit devra être prise en compte.

Pour l’utilisation chez la femme enceinte, se reporter à la rubrique Grossesse/Allaitement.

Des effets génotoxiques ont été observés avec l’oxaliplatine lors d’études précliniques. Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités avec l’oxaliplatine de ne pas procréer pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après la fin du traitement ainsi que de demander conseil pour une conservation de sperme préalablement au traitement, l’oxaliplatine pouvant entraîner une infertilité irréversible. Les femmes ne doivent pas devenir enceintes durant le traitement par l’oxaliplatine et doivent utiliser une méthode de contraception efficace (cf Grossesse/Allaitement).

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Chez des patients ayant reçu une dose unique de 85 mg/m² d’oxaliplatine immédiatement avant l’administration de 5-fluorouracile, aucune modification du niveau d’exposition au 5-fluorouracile n’a été observée.

In vitro, aucun déplacement significatif de la fixation aux protéines plasmatiques de l’oxaliplatine n’a été observé avec les produits suivants : érythromycine, salicylés, granisétron, paclitaxel, valproate de sodium.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Aucune information sur la sécurité d’emploi de l’oxaliplatine n’est à ce jour disponible chez la femme enceinte. Une toxicité sur la reproduction a été observée lors d’études effectuées chez l’animal. En conséquence, l’oxaliplatine est déconseillé durant la grossesse et chez la femme en âge de procréer ne prenant pas de mesures contraceptives.

L’administration de l’oxaliplatine ne doit être envisagée qu’après avoir précisément informé la patiente du risque pour le foetus, et avec son consentement.

Des mesures contraceptives appropriées doivent être prises en cours de traitement et poursuivies après la fin du traitement, pendant 4 mois pour les femmes et 6 mois pour les hommes.

Le passage dans le lait maternel n’a pas été étudié. L’allaitement est contre-indiqué durant le traitement par l’oxaliplatine.

L’oxaliplatine pourrait avoir un effet négatif sur la fertilité (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Cependant, le traitement par l’oxaliplatine entraînant une augmentation du risque d’étourdissements, de nausées et de vomissements, et d’autres symptômes neurologiques affectant la démarche et l’équilibre, pourrait influer de façon mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Troubles visuels, notamment perte passagère de la vision (réversible à l’arrêt du traitement) pouvant avoir un effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Par conséquent, les patients doivent être prévenus de ces possibles effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les événements indésirables les plus fréquents lors de l’association d’oxaliplatine avec le 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/AF) sont gastro-intestinaux (diarrhées, nausées, vomissements et mucites), hématologiques (neutropénie, thrombopénie) et neurologiques (neuropathie périphérique sensitive aiguë et dose-cumulative). Globalement, ces événements indésirables ont été plus fréquents et sévères avec l’oxaliplatine en association avec 5-FU/AF qu’avec 5-FU/AF seul.

Les fréquences présentées ci-dessous sont issues des études cliniques dans le traitement métastatique et le traitement adjuvant (ayant inclus respectivement 416 et 1108 patients dans le bras oxaliplatine + 5-FU/AF) et de l’expérience depuis la mise sur le marché.

Les fréquences mentionnées ci-dessous ont été définies en utilisant les critères suivants : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100), rare (>= 1/10 000, < 1/1000) et très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
De plus amples informations sont données après la liste ci-dessous.

Fréquence par système classe-organe :

Investigations :

Très fréquent : Élévation des enzymes hépatiques, élévation des phosphatases alcalines, élévation de la bilirubine, élévation de la LDH, prise de poids (traitement adjuvant).
Fréquent : Élévation de la créatinine, perte de poids (traitement métastatique).

Affections hématologiques et du système lymphatique⁽¹⁾ :

Très fréquent : Anémie, neutropénie, thrombopénie, leucopénie, lymphopénie.
Rare : Thrombopénie immunoallergique, anémie hémolytique.

Affections du système nerveux⁽¹⁾ :

Très fréquent : Neuropathie périphérique sensitive, troubles sensitifs, altération du goût, céphalées.
Fréquent : Étourdissements, névrite motrice, méningisme.
Rare : Dysarthrie.

Affections oculaires :

Fréquent : Conjonctivite, troubles visuels.
Rare : Baisse transitoire de l’acuité visuelle, troubles du champ visuel, névrite optique, perte passagère de la vision, réversible à l’arrêt du traitement.

Affections de l’oreille et du labyrinthe :

Peu fréquent : Ototoxicité.
Rare : Surdité.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Très fréquent : Dyspnée, toux.
Fréquent : Hoquet.
Rare : Pneumopathie interstitielle d’évolution parfois fatale, fibrose pulmonaire⁽³⁾.

Affections gastro-intestinales⁽¹⁾ :

Très fréquent : Nausées, diarrhées, vomissements, stomatites/mucites, douleurs abdominales, constipation.
Fréquent : Dyspepsie, reflux gastro-oesophagien, hémorragies gastro-intestinales, rectorragies.
Peu fréquent : Iléus, obstruction intestinale.
Rare : Colites, incluant des diarrhées à Clostridium difficile.

Affections du rein et des voies urinaires :

Fréquent : Hématurie, dysurie, mictions fréquentes et anormales.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Très fréquent : Troubles cutanés, alopécie.
Fréquent : Exfoliation cutanée (c’est-à-dire syndrome main-pied), rash érythémateux, rash, hypersudation, troubles des phanères.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Très fréquent : Douleurs dorsales.
Fréquent : Arthralgies, douleurs osseuses.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Très fréquent : Anorexie, anomalies de la glycémie, hypokaliémie, anomalies de la natrémie.
Fréquent : Déshydratation.
Peu fréquent : Acidose métabolique.

Infections et infestations⁽¹⁾ :

Très fréquent : Infection.
Fréquent : Rhinites, infection des voies respiratoires supérieures, neutropénie fébrile/neutropénie septique.

Affections vasculaires :

Très fréquent : Épistaxis.
Fréquent : Hémorragies, bouffées vasomotrices, thrombophlébite profonde, embolie pulmonaire, hypertension.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Très fréquent : Fatigue, fièvre⁽⁴⁾, asthénie, douleur, réaction au site d’injection⁽⁵⁾.

Affections du système immunitaire⁽¹⁾ :

Très fréquent : Allergie/réactions allergiques⁽²⁾.

Affections psychiatriques :

Fréquent : Dépression, insomnie.
Peu fréquent : Nervosité.

⁽¹⁾ Voir section détaillée ci-dessous.

⁽²⁾ Réactions allergiques fréquentes telles que rash cutané (en particulier urticaire), conjonctivite, rhinite. Réactions anaphylactiques fréquentes incluant bronchospasme, sensation de douleur thoracique, angioedème, hypotension et choc anaphylactique.

⁽³⁾ Cf Mises en garde/Précautions d’emploi.

⁽⁴⁾ Fièvres très fréquentes, soit d’origine infectieuse (avec ou sans neutropénie fébrile), soit isolées d’origine immunologique.

⁽⁵⁾ Réaction au site d’injection incluant douleur locale, rougeur, gonflement et thrombose. L’extravasation peut également provoquer une douleur locale ainsi qu’une inflammation, pouvant être sévère et entraîner des complications incluant une nécrose, particulièrement lorsque l’oxaliplatine est perfusé par voie veineuse périphérique (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Incidence par patient (%), par grade :
Oxaliplatine associé au 5-FU/acide folinique 85 mg/m² toutes les 2 semaines	Traitement métastatique
	Tous grades	Grade 3	Grade 4
Anémie	82,2	3	< 1
Neutropénie	71,4	28	14
Thrombopénie	71,6	4	< 1
Neutropénie fébrile	5,0	3,6	1,4
Neutropénie septique	1,1	0,7	0,4
	Traitement adjuvant
	Tous grades	Grade 3	Grade 4
Anémie	75,6	0,7	0,1
Neutropénie	78,9	28,8	12,3
Thrombopénie	77,4	1,5	0,2
Neutropénie fébrile	0,7	0,7	0,0
Neutropénie septique	1,1	0,6	0,4

Expérience, depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée : Syndrome hémolytique urémique.

Affections du système immunitaire :

Incidence des réactions allergiques par patient (%), par grade :
Oxaliplatine associé au 5-FU/acide folinique 85 mg/m² toutes les 2 semaines	Traitement métastatique
	Tous grades	Grade 3	Grade 4
Réactions allergiques/allergies	9,1	1	< 1
	Traitement adjuvant
	Tous grades	Grade 3	Grade 4
Réactions allergiques/allergies	10,3	2,3	0,6

Affection du système nerveux :: La toxicité limitante de l’oxaliplatine est neurologique. Il s’agit essentiellement d’une neuropathie périphérique sensitive caractérisée par des dysesthésies et/ou des paresthésies des extrémités, accompagnées ou non de crampes, souvent déclenchées par le froid. Ces symptômes apparaissent jusque chez 95 % des patients traités. La durée de ces symptômes, généralement régressifs entre les cycles de traitement, s’accroît avec la répétition de ceux-ci.; La survenue de douleurs et/ou d’une gêne fonctionnelle nécessite, selon la durée des symptômes, l’ajustement de la dose, voire l’arrêt du traitement (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).; Cette gêne fonctionnelle, qui comprend des difficultés lors de l’exécution des gestes fins, est une conséquence possible de l’atteinte sensitive. Le risque de survenue de symptômes persistants pour une dose cumulée de 850 mg/m² (soit 10 cycles) est d’environ 10 % et de 20 % pour une dose cumulée de 1020 mg/m² (soit 12 cycles).; Dans la majorité des cas, les signes neurologiques et la symptomatologie s’améliorent ou se résolvent totalement à l’arrêt du traitement.; Dans le traitement adjuvant du cancer du côlon, 6 mois après l’arrêt du traitement, 87 % des patients n’ont plus de symptômes ou que des symptômes modérés. Après plus de 3 ans de suivi, environ 3 % des patients présentent soit des paresthésies persistantes localisées d’intensité modérée (2,3 %), soit des paresthésies pouvant interférer avec les activités fonctionnelles (0,5 %).; Des manifestations neurosensorielles aiguës ont été rapportées (cf Sécurité préclinique). Elles débutent dans les heures suivant l’administration et surviennent souvent lors d’une exposition au froid. Elles se caractérisent habituellement par des paresthésies transitoires, des dysesthésies ou hypoesthésies. Un syndrome aigu de dysesthésie pharyngolaryngée survient chez 1 % à 2 % des patients et se caractérise par des sensations subjectives de dysphagie ou de dyspnée/sensation d’étouffement sans signe objectif de détresse respiratoire (sans cyanose, ni hypoxie) ou par des laryngospasmes ou des bronchospasmes (sans stridor ou sifflement).; Bien que des antihistaminiques et des bronchodilatateurs aient été administrés dans ces situations, cette symptomatologie est rapidement réversible, même en l’absence de tout traitement. L’allongement de la durée de la perfusion dans les cycles suivants favorise la diminution de l’incidence de ce syndrome (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).; Occasionnellement, d’autres symptômes ont pu être observés : contracture de la mâchoire, spasmes musculaires, contractions musculaires involontaires, myoclonies, trouble de la coordination, démarche anormale, ataxie, trouble de l’équilibre, constriction de la gorge ou de la poitrine, oppression, gêne, douleur. De plus, des atteintes des nerfs crâniens peuvent être associées ou survenir isolément telles que ptose des paupières, diplopie, aphonie, dysphonie, enrouement parfois décrit comme une paralysie des cordes vocales, dysesthésie linguale ou une dysarthrie parfois décrite comme une aphasie, une névralgie du trijumeau, douleur faciale, oculaire, diminution de l’acuité visuelle, troubles du champ visuel.; D’autres symptômes neurologiques, comme une dysarthrie, la disparition des réflexes ostéotendineux et un signe de Lhermitte, ont été rapportés lors de traitement par l’oxaliplatine. Des cas isolés de névrites optiques ont été rapportés.; Expérience, depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée : Convulsions.

Affections gastro-intestinales :

Incidence par patient (%), par grade :
Oxaliplatine associé au 5-FU/acide folinique 85 mg/m² toutes les 2 semaines	Traitement métastatique
	Tous grades	Grade 3	Grade 4
Nausées	69,9	8	< 1
Diarrhées	60,8	9	2
Vomissements	49,0	6	1
Mucites/stomatites	39,9	4	< 1
	Traitement adjuvant
	Tous grades	Grade 3	Grade 4
Nausées	73,7	4,8	0,3
Diarrhées	56,3	8,3	2,5
Vomissements	47,2	5,3	0,5
Mucites/stomatites	42,1	2,8	0,1

Un traitement préventif et/ou curatif avec des agents antiémétiques puissants est indiqué.

Affections hépatobiliaires :: Très rare (< 1/10 000) : Syndrome d’obstruction sinusoïdale du foie (également connu sous le nom de maladie veino-occlusive hépatique) ou anomalies histologiques en rapport avec ce type de syndrome, incluant péliose hépatique, hyperplasie nodulaire régénérative, fibrose périsinusoïdale. Les manifestations cliniques peuvent se traduire par une hypertension portale et/ou une augmentation des transaminases.

Affections du rein et des voies urinaires :: Très rare (< 1/10 000) : Nécrose tubulaire aiguë, néphrite interstitielle aiguë et insuffisance rénale aiguë.

SURDOSAGE

Il n’y a pas d’antidote connu à l’oxaliplatine. En cas de surdosage, une exacerbation des effets indésirables peut être attendue. Une surveillance hématologique doit être instaurée, ainsi qu’un traitement symptomatique des autres toxicités.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Autres antinéoplasiques, composés à base de platine (code ATC : L01XA03).

L’oxaliplatine est un agent antinéoplasique, appartenant à une nouvelle classe de platine dans laquelle l’atome de platine est complexé avec un 1,2 diaminocyclohexane (DACH) et un groupe oxalate. L’oxaliplatine est un énantiomère unique (SP-4-2)-[(1R,2R)-cyclohexane-1,2-diamine-kN, kN’] [ethanediato(2-)-kO¹, kO²] platine.

L’oxaliplatine présente un large spectre d’activité cytotoxique in vitro et antitumoral in vivo dans divers systèmes de modèles tumoraux, y compris des modèles de cancer colorectal de l’homme.

L’oxaliplatine s’est aussi montré efficace, in vitro et in vivo, dans différentes lignées résistant au cisplatine.

Une action cytotoxique synergique avec le 5-fluorouracile (5-FU) a été mise en évidence in vitro et in vivo.

Les études sur le mécanisme d’action, bien que celui-ci ne soit pas totalement élucidé, montrent que les dérivés hydratés résultant de la biotransformation de l’oxaliplatine interagissent avec l’ADN pour former des ponts intra et inter-brins entraînant une interruption de la synthèse de l’ADN, cause de l’activité cytotoxique et antitumorale.

Chez les patients avec un cancer colorectal métastatique, l’efficacité d’oxaliplatine (85 mg/m² répété toutes les deux semaines) en association avec le 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/AF) a été rapportée dans trois études cliniques :

en traitement de 1^re ligne, dans l’étude de phase III EFC2962, comparative, en 2 bras, 420 patients étaient randomisés entre le 5-FU/AF seul (LV5FU2, n = 210) et l’association oxaliplatine/5-FU/AF (FOLFOX4, n = 210) ;
chez les patients prétraités, dans l’étude de phase III EFC4584, comparative, en 3 bras, 821 patients, réfractaires à l’association irinotécan (CPT-11) + 5-FU/AF, étaient randomisés entre le 5-FU/AF seul (LV5FU2, n = 275), l’oxaliplatine en monothérapie (n = 275) et l’association oxaliplatine/5-FU/AF (FOLFOX4, n = 271) ;
enfin, dans l’étude non contrôlée de phase II EFC2964, les patients, réfractaires au 5-FU/AF seul, étaient traités par l’association oxaliplatine/5-FU/AF (FOLFOX4, n = 57).

Les deux études cliniques randomisées, EFC 2962 en 1^re ligne et EFC 4584 chez les patients prétraités, ont démontré un taux de réponse significativement supérieur et une prolongation de la survie sans progression (PFS)/temps jusqu’à progression (TTP) comparé au traitement 5-FU/AF seul.

Dans l’étude EFC4584 réalisée chez des patients prétraités réfractaires, la différence de la médiane de survie globale (SG) n’a pas été statistiquement significative entre l’association oxaliplatine et 5-FU/AF.

Taux de réponse sous FOLFOX4 versus LV5FU2 :
Taux de réponse, % (IC 95 %) Revue radiologique indépendante Analyse en ITT	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatine seul
Traitement en 1^re ligne EFC2962 Évaluation de la réponse toutes les 8 semaines	22 (16-27)	49 (42-46)	NA
	P = 0,0001
Patients prétraités EFC4584 (réfractaires au CPT-11 associé au 5-FU/AF) Évaluation de la réponse toutes les 6 semaines	0,7 (0,0-2,7)	11,1 (7,6-15,5)	1,1 (0,2-3,2)
	P < 0,0001
Patients prétraités EFC2964 (réfractaires au 5-FU/AF) Évaluation de la réponse toutes les 12 semaines	NA	23 (13-36)	NA

NA : non applicable.

Médiane de survie sans progression (PFS)/médiane de temps jusqu’à progression (TTP) sous FOLFOX4 versus LV5FU2 :
Médiane de PFS/TTP, mois (IC 95 %) Revue radiologique indépendante Analyse en ITT	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatine seul
Traitement en 1^re ligne EFC2962 (PFS)	6,0 (5,5-6,5)	8,2 (7,2-8,8)	NA
	Log-rank P = 0,0003
Patients prétraités EFC4584 (TTP) (réfractaires au CPT-11 associé au 5-FU/AF)	2,6 (1,8-2,9)	5,3 (4,7-6,1)	2,1 (1,6-2,7)
	Log-rank P < 0,0001
Patients prétraités EFC2964 (réfractaires au 5-FU/AF)	NA	5,1 (3,1-5,7)	NA

NA : non applicable.

Médiane de survie globale (SG) sous FOLFOX4 versus LV5FU2 :
Médiane de survie globale, mois (IC 95 %) Analyse en ITT	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatine seul
Traitement en 1^re ligne EFC2962	14,7 (13,0-18,2)	16,2 (14,7-18,2)	NA
	Log-rank P = 0,12
Patients prétraités EFC4584 (réfractaires au CPT-11 associé au 5-FU/AF)	8,8 (7,3-9,3)	9,9 (9,1-10,5)	8,1 (7,2-8,7)
	Log-rank P = 0,09
Patients prétraités EFC2964	NA	10,8 (9,3-12,8)	NA

NA : non applicable.

Chez les patients prétraités (EFC4584) initialement symptomatiques, une amélioration significative des symptômes liés à la maladie a été constatée chez une proportion plus élevée de patients traités par oxaliplatine/5-FU/AF par rapport à ceux traités par 5-FU/AF seul (27,7 % vs 14,6 %, p = 0,0033).

Chez les patients non prétraités (EFC2962), il n’a pas été trouvé de différence statistiquement significative en termes de qualité de vie entre les deux groupes de traitement.

Cependant, les scores de qualité de vie étaient généralement meilleurs dans le groupe contrôle concernant l’état de santé globale et la douleur et moins bons dans le groupe oxaliplatine pour les nausées/vomissements.

Dans le cadre du traitement adjuvant, l’étude clinique MOSAÏC de phase III EFC3313, comparative, 2246 patients étaient randomisés (899 stade II/B2 de Dukes et 1347 stade III/C de Dukes) après résection complète de la tumeur initiale du cancer du côlon entre le 5-FU/AF seul (LV5FU2, n = 1123, stade B2/C = 448/675) et l’association oxaliplatine avec le 5-FU/AF (FOLFOX4, n = 1123, stade B2/C = 451/672).

EFC3313 – Survie sans maladie à 3 ans (analyse en ITT^*) sur la population globale :
Bras de traitement	LV5FU2	FOLFOX4
Pourcentage de survie sans maladie à 3 ans (IC 95 %)	73,3 (70,6-75,9)	78,7 (76,2-81,1)
Hazard ratio (IC 95 %)	0,76 (0,64-0,89)
Test log rank stratifié	P = 0,0008

^* Suivi médian à 44,2 mois (tous les patients suivis au moins 3 ans).

L’étude a démontré un avantage significatif global en survie sans maladie à 3 ans avec oxaliplatine en association avec 5-FU/AF (FOLFOX4) par rapport au 5-FU/AF seul (LV5FU2).

EFC3313 – Survie sans maladie à 3 ans (analyse en ITT^*) selon les stades de la maladie :
Stade du patient	Stade II (B2 de Dukes)		Stade III (C de Dukes)
Bras de traitement	LV5FU2	FOLFOX4	LV5FU2	FOLFOX4
Pourcentage de survie sans maladie à 3 ans (IC 95 %)	84,3 (80,9-87,7)	87,4 (84,3-90,5)	65,8 (62,2-69,5)	72,8 (69,4-76,2)
Hazard ratio (IC 95 %)	0,79 (0,57-1,09)		0,75 (0,62-0,90)
Test log rank stratifié	P = 0,151		P = 0,002

^* Suivi médian à 44,2 mois (tous les patients suivis au moins 3 ans).

Survie globale (analyse en ITT) :: Au moment de l’analyse de la survie sans maladie à 3 ans, critère principal de l’étude MOSAÏC, 85,1 % des patients étaient toujours vivants dans le bras FOLFOX4 versus 83,8 % dans le bras LV5FU2. Cela se traduit par une réduction globale du risque de mortalité de 10 % en faveur du FOLFOX4 sans atteindre la significativité statistique (hazard ratio = 0,90).; Les chiffres sont de 92,2 % versus 92,4 % dans le sous-groupe du stade II (B2 de Dukes) [hazard ratio = 1,01] et de 80,4 % versus 78,1 % dans le sous-groupe du stade III (C de Dukes) [hazard ratio = 0,87] respectivement pour FOLFOX4 et LV5FU2.; L’oxaliplatine administré seul a été évalué chez l’enfant dans 2 études de phase I (69 patients) et 2 études de phase II (90 patients). Un total de 159 patients pédiatriques (âgés de 7 mois à 22 ans) présentant des tumeurs solides ont été traités. L’efficacité de l’oxaliplatine administré seul, dans la population traitée n’a pas été établie. Le recrutement de ces 2 études de phase II a été arrêté en raison de l’absence de réponse de la tumeur.

PHARMACOCINÉTIQUE

Les propriétés pharmacocinétiques des différents métabolites actifs n’ont pas été déterminées. Les paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltré, c’est-à-dire de l’ensemble des formes de platine non conjugué, actif et inactif, après perfusion de deux heures de 130 mg/m² d’oxaliplatine répétée toutes les 3 semaines pendant 1 à 5 cycles et de 85 mg/m² d’oxaliplatine répétée toutes les 2 semaines pendant 1 à 3 cycles, sont présentés dans le tableau ci-dessous :

Résumé des paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltré estimé en ultrafiltrat après l’administration de doses multiples de 85 mg/m² d’oxaliplatine répétées toutes les 2 semaines ou de 130 mg/m² d’oxaliplatine répétées toutes les 3 semaines :

Dose	Cmax (µg/ml)	AUC_0-48 (µg.h/ml)	AUC_0-inf (µg.h/ml)	t½alpha (h)	t½ß (h)	t½gamma (h)	Vss (l)	CL (l/h)
85 mg/m² Moyenne	0,814	4,19	4,68	0,43	16,8	391	440	17,4
DS	0,193	0,647	1,40	0,35	5,74	406	199	6,35
130 mg/m² Moyenne	1,21	8,20	11,9	0,28	16,3	273	582	10,1
DS	0,10	2,40	4,60	0,06	2,90	19	261	3,07

Valeurs moyennes AUC_0-48 et Cmax calculées sur le cycle 3 (85 mg/m²) ou sur le cycle 5 (130 mg/m²).

Valeurs moyennes AUC, Vss, CL, et CL_RO-48 calculées sur le cycle 1.

Valeurs Cfinale, Cmax, AUC, AUC_0-48, Vss et CL calculées par une analyse non compartimentale.

t½alpha, t½ß et t½gamma : calculés par une analyse compartimentale (cycles 1-3 combinés).

Au terme d’une perfusion de 2 heures, 15 % du platine administré sont retrouvés dans la circulation systémique, les 85 % restant étant rapidement distribués dans les tissus ou éliminés dans les urines. La fixation irréversible aux hématies et dans le plasma est à l’origine, dans ces milieux, de demi-vies proches du temps de renouvellement naturel des hématies et de l’albumine sérique. Aucune accumulation du platine n’a été observée dans le plasma ultrafiltré après la perfusion de 85 mg/m² toutes les 2 semaines ou de 130 mg/m² toutes les 3 semaines et un état d’équilibre a été atteint au cycle 1 dans ce milieu ; la variabilité inter et intra-individuelle est, en général, faible.

In vitro, les métabolites résultent d’une dégradation non enzymatique et aucune biotransformation du cycle diaminocyclohexane (DACH) médiée par le cytochrome P450 n’a été mise en évidence.

L’oxaliplatine est fortement métabolisé chez l’homme ; la substance active intacte n’est pas détectable dans le plasma ultrafiltré à la fin d’une perfusion de 2 heures. Plusieurs métabolites cytotoxiques comprenant les formes monochloro-, dichloro- et diaquo-DACH platine, et à des temps plus tardifs, un nombre de métabolites inactivés ont été identifiés dans la circulation systémique.

Le platine est éliminé principalement dans les urines, la clairance étant prédominante dans les 48 heures suivant l’administration.

Au 5^e jour, environ 54 % de la dose sont retrouvés dans les urines et moins de 3 % dans les fèces.

Une diminution significative de la clairance de 17,6 l/h ± 2,18 à 9,95 l/h ± 1,91 chez les insuffisants rénaux a été observée avec une diminution statistiquement significative du volume de distribution de 330 l ± 40,9 à 241 l ± 36,1. L’effet d’une insuffisance rénale sévère sur la clairance du platine n’a pas été étudié.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les organes cibles identifiés dans les espèces utilisées en préclinique (souris, rat, chien et/ou singe) dans des études à dose unique et à doses répétées comprenaient la moelle osseuse, l’appareil digestif, les reins, les testicules, le système nerveux et le coeur. Les toxicités sur les organes cibles chez l’animal sont similaires à celles observées avec les autres médicaments à base de platine et les autres cytotoxiques, qui interagissent avec l’ADN, utilisés dans le traitement des cancers chez l’homme, sauf au niveau du coeur. Les effets sur le coeur, comprenant des anomalies électrophysiologiques avec une fibrillation ventriculaire létale, n’ont été observés que chez le chien. La cardiotoxicité est considérée comme spécifique au chien non seulement car elle n’a été observée que chez le chien, mais aussi parce que les doses similaires aux doses létales chez le chien (150 mg/m²) ont été bien tolérées chez l’homme.

Les études précliniques effectuées sur des neurones sensitifs de rats suggèrent que les symptômes neurosensoriels aigus dus à l’oxaliplatine pourraient être reliés à une interaction avec les canaux Na⁺ voltage-dépendants.

L’oxaliplatine est mutagène et clastogène sur des cellules de mammifère et a montré une toxicité embryofoetale chez le rat. Bien qu’aucune étude du pouvoir carcinogène n’ait été réalisée, l’oxaliplatine est considéré comme étant probablement carcinogène.

INCOMPATIBILITÉS

Le médicament dilué ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments dans la même poche ou la même tubulure de perfusion. Selon les instructions pour l’utilisation décrites dans la rubrique Modalités manipulation/élimination, l’oxaliplatine peut être coadministré avec de l’acide folinique via une tubulure de perfusion en Y.
Ne pas mélanger à des médicaments ou des solutions alcalines, en particulier le 5-fluorouracile, les préparations d’acide folinique contenant du trométamol en tant qu’excipient et les sels de trométamol d’autres médicaments. Les solutions et médicaments alcalins altèrent de façon défavorable la stabilité de l’oxaliplatine (cf Modalités manipulation/élimination).
Ne pas diluer l’oxaliplatine avec des solutions salines ou d’autres solutions contenant des ions chlorure (incluant les chlorures de calcium, potassium ou sodium).
Ne pas mélanger à d’autres médicaments dans la même poche ou la même tubulure de perfusion (cf Modalités manipulation/élimination pour les instructions concernant l’administration simultanée avec l’acide folinique).
Ne pas utiliser de matériel d’injection contenant de l’aluminium.

CONDITIONS DE CONSERVATION

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière. Ne pas congeler.

Après dilution dans du glucose à 5 %, la stabilité physicochimique a été démontrée pendant 48 heures entre + 2 °C et + 8 °C, ou 24 heures à + 25 °C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre + 2 °C et + 8 °C, sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques dûment contrôlées et validées.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Comme pour tout agent potentiellement toxique, l’oxaliplatine doit être manipulé et préparé avec précaution.

Instructions concernant la manipulation :: La manipulation de ce cytotoxique par un professionnel de santé nécessite un ensemble de précautions permettant d’assurer la protection du manipulateur et de son environnement.; La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant l’intégrité du médicament, la protection de l’environnement et surtout la protection du personnel qui les manipule, conformément à la conduite hospitalière. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger et de boire dans ce local.; Le personnel doit disposer d’un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets.; Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution.; Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques.; Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme déchet contaminé. L’élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet (cf Élimination des déchets).; En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, éliminer immédiatement et soigneusement le produit à l’eau.; En cas de contact d’une muqueuse avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, éliminer immédiatement et soigneusement le produit à l’eau.; Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 n^o 98/18 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

Précautions particulières d’administration :

Ne jamais employer de matériel d’injection contenant de l’aluminium.
Ne jamais administrer non dilué.
Seule une solution de glucose à 5 % doit être utilisée pour la dilution. Ne pas diluer pour la perfusion avec des solutions contenant du chlorure ou du chlorure de sodium.
Ne jamais mélanger avec d’autres médicaments dans la même poche de perfusion ou administrer simultanément par la même ligne de perfusion.
Ne pas mélanger à des médicaments ou à des solutions alcalines, en particulier le 5-fluorouracile, les préparations d’acide folinique contenant du trométamol en tant qu’excipient et les sels de trométamol d’autres substances actives. Les solutions et médicaments alcalins altèrent de façon défavorable la stabilité de l’oxaliplatine.

Instructions pour l’utilisation avec l’acide folinique (tel que le folinate disodique ou le folinate de calcium) :: Une perfusion IV d’oxaliplatine à 85 mg/m² dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5 % est administrée en même temps qu’une perfusion IV d’acide folinique dans une solution de glucose à 5 %, pendant 2 à 6 heures, en utilisant une tubulure de perfusion en Y placée juste avant le lieu de perfusion.; Ces 2 médicaments ne doivent pas être mélangés dans la même poche de perfusion. L’acide folinique ne doit pas contenir du trométamol en tant qu’excipient et doit seulement être dilué dans une solution de glucose à 5 % isotonique, jamais dans des solutions alcalines ou des solutions contenant du chlorure ou du chlorure de sodium.

Instructions pour l’utilisation avec du 5-fluorouracile :: L’oxaliplatine devra toujours être administré avant les fluoropyrimidines, c’est-à-dire le 5-fluorouracile.; Après l’administration d’oxaliplatine, rincer la tubulure et ensuite administrer le 5-fluorouracile.; Pour une information supplémentaire sur les médicaments combinés avec l’oxaliplatine, voir le RCP du fabricant correspondant.

Solution à diluer pour perfusion :

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule peuvent être utilisées.
Le médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution à diluer non utilisée doit être éliminée (voir ci-après le paragraphe Élimination des déchets).

Dilution pour perfusion intraveineuse :: Retirer la quantité nécessaire de la solution à diluer à partir du flacon et ensuite diluer avec 250 à 500 ml de solution de glucose à 5 % afin d’obtenir une concentration d’oxaliplatine comprise entre 0,2 mg/ml et 0,7 mg/ml. L’intervalle de concentration, pour lequel la stabilité physicochimique de l’oxaliplatine a été démontrée, se situe entre 0,2 mg/ml et 2 mg/ml.; Administrer par perfusion intraveineuse.; Après dilution dans du glucose à 5 %, la stabilité physique et chimique a été démontrée pendant 48 heures entre + 2 °C et + 8 °C et pendant 24 heures à + 25 °C.; D’un point de vue microbiologique, la préparation pour perfusion doit être utilisée immédiatement.; En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas normalement dépasser 24 heures à une température comprise entre + 2 et + 8 °C, sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques dûment contrôlées et validées.; Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule doivent être utilisées.; Le médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution non utilisée doit être éliminée (voir ci-après le paragraphe Élimination des déchets).; Ne jamais utiliser de solution contenant du chlorure ou du chlorure de sodium pour la dilution.; La compatibilité de la solution d’oxaliplatine pour perfusion a été testée avec des sets d’administration représentatifs, à base de PVC.

Perfusion :: L’administration de l’oxaliplatine ne nécessite pas de préhydratation.; L’oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5 %, afin d’obtenir une concentration supérieure à 0,2 mg/ml, doit être perfusé soit par voie veineuse périphérique, soit par voie veineuse centrale sur une durée de 2 à 6 heures.; Lorsque l’oxaliplatine est administré avec du 5-fluorouracile, la perfusion d’oxaliplatine doit précéder celle du 5-fluorouracile.

Élimination des déchets :: Tout produit non utilisé ainsi que le matériel utilisé pour la dilution et l’administration doivent être détruits conformément aux procédures classiques hospitalières relatives aux agents cytotoxiques suivant les dispositions législatives en vigueur sur l’élimination des déchets toxiques.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription hospitalière.
Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

AMM	3400956598380 (2004 rév 17.08.2009) 10 ml.
	3400956598441 (2004 rév 17.08.2009) 20 ml.
	3400956956043 (2004 rév 17.08.2009) 40 ml.

Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9266550 (flacon de 10 ml) : 153.00 euros.
	UCD 9266567 (flacon de 20 ml) : 306.00 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec une prise en charge à 100 %. Collect.

sanofi-aventis France
1-13, bd Romain-Rolland. 75014 Paris
Info médic et pharmacovigilance :
Tél (n° Vert) : 08 00 39 40 00
Fax : 01 57 62 06 62

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