ERBITUX®

Avant la première perfusion, les patients doivent recevoir une prémédication par un antihistaminique et un corticostéroïde. Cette prémédication est recommandée avant toutes les perfusions ultérieures.

Pour toutes les indications, Erbitux est administré une fois par semaine. La première dose est de 400 mg de cétuximab par m² de surface corporelle. Toutes les doses hebdomadaires ultérieures sont de 250 mg de cétuximab par m² chacune.

Erbitux 5 mg/ml est administré par voie intraveineuse en utilisant soit une pompe à perfusion, soit un goutte-à-goutte, soit une pompe à seringue (pour les instructions de manipulation, cf Modalités de manipulation et d’élimination).

Pour la dose initiale, la durée de perfusion recommandée est de 120 minutes. Pour les doses hebdomadaires ultérieures, la durée de perfusion recommandée est de 60 minutes. La vitesse maximale de perfusion ne doit pas dépasser 10 mg/min.

• Antécédents connus de réactions d’hypersensibilité sévères (grade 3 ou 4) au cétuximab.
  
• Avant d’instaurer un traitement en association, il doit être tenu compte des contre-indications des médicaments chimiothérapeutiques utilisés simultanément ou de la radiothérapie.
  

• Très fréquent : hypomagnésémie (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
  
• Fréquent : déshydratation, en particulier secondaire à une diarrhée ou une mucite ; hypocalcémie (cf Mises en garde et Précautions d’emploi) ; anorexie pouvant entraîner une perte de poids.
  

• Fréquent : maux de tête.
  
• Fréquence indéterminée : méningite aseptique.
  

• Fréquent : conjonctivite.
  
• Peu fréquent : blépharite, kératite.
  

• Peu fréquent : thrombose veineuse profonde.
  

• Peu fréquent : embolie pulmonaire.
  

• Fréquent : diarrhées, nausées, vomissements.
  

• Très fréquent : élévation des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT, PA).
  

• Très fréquent : réactions cutanées*.
  
• Fréquence indéterminée : surinfection des lésions cutanées*.
  

• Très fréquent : réactions légères ou modérées liées à la perfusion* ; mucite légère à modérée pouvant entraîner une épistaxis.
  
• Fréquent : réactions sévères liées à la perfusion*, fatigue.
  

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux (code ATC : L01XC06).

Le cétuximab est un anticorps monoclonal chimérique IgG1 spécifiquement dirigé contre le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR).

Les voies de signalisation de l’EGFR sont impliquées dans le contrôle de la survie cellulaire, de la progression du cycle cellulaire, de l’angiogenèse, de la migration et de l’invasion cellulaire, et du potentiel métastatique des cellules.

Le cétuximab se lie à l’EGFR avec une affinité qui est approximativement 5 à 10 fois supérieure à celle des ligands endogènes. Le cétuximab bloque la liaison des ligands endogènes de l’EGFR aboutissant à une inhibition de la fonction du récepteur. De plus, il induit l’internalisation de l’EGFR, ce qui peut entraîner une régulation négative de l’EGFR. Le cétuximab recrute également les cellules immunes effectrices cytotoxiques contre les cellules tumorales exprimant l’EGFR (cytotoxicité médiée par les cellules dépendantes des anticorps-ADCC).

Le cétuximab ne se lie pas aux autres récepteurs de la famille HER (facteur de croissance épidermique humain).

La protéine produite par le proto-oncogène KRAS (Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homologue) joue un rôle central dans la transduction des signaux de l’EGFR en aval. Au sein des tumeurs, l’activation du gène KRAS par l’EGFR contribue à l’augmentation de la prolifération, de la survie et de la production des facteurs angiogéniques favorisée par l’EGFR.

Le gène KRAS est l’un des oncogènes le plus fréquemment activés dans le cadre des cancers humains. Les mutations du gène KRAS au niveau de certains hot-spots (principalement les codons 12 et 13) engendrent une activation constitutive de la protéine KRAS indépendamment des signaux de l’EGFR.

Dans les essais in vitro et in vivo, le cétuximab inhibe la prolifération et induit l’apoptose de cellules tumorales humaines exprimant l’EGFR. In vitro, le cétuximab inhibe la production de facteurs angiogéniques par les cellules tumorales et bloque la migration des cellules endothéliales. In vivo, le cétuximab inhibe l’expression de facteurs angiogéniques par les cellules tumorales et provoque une réduction de la néovascularisation tumorale et des métastases.

Le développement d’anticorps humains antichimériques (HACA) est un effet de classe des anticorps monoclonaux chimériques. Les données sur l’apparition d’HACAs sont limitées. Globalement, des titres mesurables d’HACAs ont été notés chez 3,4 % des patients étudiés, avec des taux d’incidence de 0 à 9,6 % dans les études effectuées dans l’indication ciblée. On ne dispose pas à ce jour de données concluantes sur l’effet neutralisant des HACAs sur le cétuximab. L’apparition d’HACA n’était pas corrélée avec la survenue de réactions d’hypersensibilité ou de tout autre effet indésirable du cétuximab.

Un test diagnostique (EGFR pharmDx) a été utilisé pour la détection immunohistochimique de l’expression d’EGFR au niveau du matériel tumoral. Une tumeur était considérée comme exprimant l’EGFR si une cellule marquée pouvait être identifiée. Environ 75 % des patients ayant un cancer colorectal métastatique sélectionnés pour les études cliniques avaient une tumeur exprimant l’EGFR et étaient donc considérés comme éligibles pour le traitement par le cétuximab. L’efficacité et la tolérance du cétuximab n’ont pas été documentées chez les patients souffrant de tumeurs dans lesquelles l’EGFR n’a pas été détecté.

Dans les cas de cancer colorectal métastatique, l’incidence des mutations du gène KRAS est comprise entre 30 et 50 %. Les données récentes montrent que, chez les patients présentant un cancer colorectal métastatique avec gène KRAS de type sauvage, les chances d’obtenir des effets bénéfiques avec le traitement par le cétuximab ou par une association de cétuximab et d’une chimiothérapie sont significativement supérieures.

Le cétuximab, en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie, a été étudié dans 5 études cliniques contrôlées randomisées et plusieurs études complémentaires. Les 5 études randomisées ont porté au total sur 3734 patients atteints de cancer colorectal métastatique chez lesquels une expression de l’EGFR était détectable et qui présentaient un indice de performance ECOG <= 2. Chez la majorité des patients inclus, l’indice de performance ECOG était <= 1. Lors de toutes ces études, le cétuximab a été administré comme indiqué dans la rubrique Posologie/Mode d’administration.

Le caractère prédictif du statut du gène KRAS vis-à-vis du traitement par le cétuximab a été confirmé par 4 des études contrôlées randomisées. Le statut de mutation du gène KRAS était connu pour 2072 des patients. Seule l’étude EMR 62 202-007 n’a pas permis d’analyse.

La détection par immunohistochimie de l’expression d’EGFR n’a pas été réalisée étant donné que plus de 90 % des patients atteints de carcinome épidermoïde de la tête et du cou présentent des tumeurs exprimant l’EGFR.

La pharmacocinétique du cétuximab a été étudiée dans les études cliniques, lorsque le cétuximab était administré en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie ou une radiothérapie concomitante. Les perfusions intraveineuses de cétuximab ont montré une pharmacocinétique dose-dépendante à des doses hebdomadaires comprises entre 5 et 500 mg/m² de surface corporelle.

Lorsque le cétuximab était administré à la dose initiale de 400 mg/m² de surface corporelle, le volume moyen de distribution était approximativement équivalent à l’espace vasculaire (2,9 l/m², avec un intervalle de 1,5 à 6,2 l/m²). La Cmax moyenne (± écart-type) était de 185 µg/ml ± 55. La clairance moyenne était de 0,022 l/h par m² de surface corporelle. Le cétuximab a une longue demi-vie d’élimination, avec des valeurs comprises entre 70 et 100 heures à la dose cible.

Les concentrations sériques du cétuximab atteignaient des niveaux stables au bout de trois semaines de cétuximab en monothérapie. Les concentrations moyennes maximales du cétuximab étaient de 155,8 µg/ml à la semaine 3 et de 151,6 µg/ml à la semaine 8, tandis que les concentrations moyennes minimales correspondantes étaient respectivement de 41,3 µg/ml et 55,4 µg/ml. Dans une étude du cétuximab administré en association avec l’irinotécan, les taux moyens de cétuximab étaient de 50,0 µg/ml à la semaine 12 et de 49,4 µg/ml à la semaine 36.

Différentes voies pouvant contribuer au métabolisme des anticorps ont été décrites. Toutes ces voies impliquent la biodégradation de l’anticorps en molécules plus petites, c’est-à-dire en peptides de petite taille ou en acides aminés.

Les altérations cutanées fonction de la dose, apparaissant à partir de doses équivalentes à celles utilisées chez l’être humain, ont constitué la principale constatation effectuée lors des études de toxicité chez le singe cynomolgus (une étude de toxicité après administration chronique répétée et une étude du développement embryo-foetal).

L’étude de toxicité embryo-foetale chez le singe cynomolgus n’a mis en évidence aucun signe de tératogénicité. Cependant, en fonction de la dose, une incidence accrue des avortements a été observée.

Les données non cliniques sur la génotoxicité et la tolérance locale en cas d’administration fortuite par des voies autres que la voie intraveineuse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Chez l’animal, aucune étude spécifique n’a été réalisée pour étudier le potentiel carcinogène du cétuximab, ni pour déterminer ses effets sur la fertilité chez le mâle et la femelle.

Aucune étude de toxicité après coadministration du cétuximab et de médicaments chimiothérapeutiques n’a été réalisée.

Aucune donnée non clinique concernant les effets du cétuximab sur la cicatrisation n’est disponible à ce jour. Cependant, sur des modèles précliniques de cicatrisation, on a montré que des inhibiteurs sélectifs de la tyrosine kinase EGFR retardent la cicatrisation.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités de manipulation/Élimination.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Erbitux peut être administré à l’aide d’un goutte-à-goutte, d’une pompe à perfusion ou d’une pompe à seringue. Une ligne de perfusion séparée doit être utilisée pour la perfusion, et la ligne doit être rincée avec une solution injectable stérile de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) à la fin de la perfusion.

• les poches en polyéthylène (PE), en éthyl vinyl acétate (EVA) ou en chlorure de polyvinyle (PVC),
  
• les kits de perfusion en polyéthylène (PE), en polyuréthane (PUR), en éthyl vinyl acétate (EVA), en thermoplastique polyoléfine (TP) ou en chlorure de polyvinyle (PVC).
  
• les seringues en polypropylène (PP) pour pompe à seringue.
  

Il faut veiller à garantir une manipulation aseptique lors de la préparation de la perfusion.

• Administration avec une pompe à perfusion ou un goutte-à-goutte (dilué avec une solution stérile de chlorure de sodium à 9 mg/ml [0,9 %]) : prendre une poche à perfusion de solution stérile de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) de taille appropriée. Calculer le volume d’Erbitux nécessaire. Retirer de la poche à perfusion le volume correspondant de solution de chlorure de sodium au moyen d’une seringue stérile appropriée munie d’une aiguille adaptée. Prendre une seringue stérile appropriée et fixer une aiguille adaptée. Prélever le volume nécessaire d’Erbitux du flacon. Transférer Erbitux dans la poche à perfusion préparée. Répéter cette opération jusqu’à atteindre le volume calculé. Raccorder la ligne de perfusion et l’amorcer avec Erbitux dilué avant de commencer la perfusion. Utiliser un goutte-à-goutte ou une pompe à perfusion pour l’administration. Régler et contrôler la vitesse de la manière expliquée à la rubrique Posologie/Mode d’administration.
  
• Administration avec une pompe à perfusion ou un goutte-à-goutte (non dilué) : calculer le volume d’Erbitux nécessaire. Prendre une seringue stérile appropriée (minimum 50 ml) et fixer une aiguille adaptée. Prélever le volume nécessaire d’Erbitux du flacon. Transférer Erbitux dans un récipient ou un sac stérile sous vide. Répéter cette opération jusqu’à atteindre le volume calculé. Raccorder la ligne de perfusion et l’amorcer avec Erbitux avant de commencer la perfusion. Régler et contrôler la vitesse de la manière expliquée à la rubrique Posologie/Mode d’administration.
  
• Administration avec une pompe à seringue : calculer le volume d’Erbitux nécessaire. Prendre une seringue stérile appropriée et fixer une aiguille adaptée. Prélever le volume nécessaire d’Erbitux du flacon. Retirer l’aiguille et placer la seringue dans la pompe à seringue. Relier la ligne de perfusion à la seringue, régler et contrôler la vitesse de la manière expliquée à la rubrique Posologie/Mode d’administration et commencer la perfusion après avoir amorcé la ligne avec Erbitux ou avec une solution stérile de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Si nécessaire, répéter cette opération jusqu’à ce que le volume calculé soit perfusé.
  

Titulaire de l’AMM : Merck KGaA.

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