ESTRÉVA® 0,1 % gel

estradiol

FORMES et PRÉSENTATIONS

Gel à 0,1 % (translucide, incolore) : Flacon de 50 g avec pompe doseuse.

COMPOSITION

	p dose^*
Estradiol (DCI) anhydre	0,5 mg
(soit en estradiol hémihydraté : 0,516 mg/dose)

Excipients : éthanol à 96 %, eau purifiée, propylèneglycol, éther monoéthylique du diéthylèneglycol (Transcutol), carbomère (Carbopol 1382), trolamine, édétate disodique. ^* Chaque pression délivre 0,5 g de gel.

INDICATIONS

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées.

L’expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Posologie :

Estréva 0,1 % gel est présenté en flacon avec pompe doseuse.

Plusieurs pressions peuvent être nécessaires lorsque le flacon est entamé pour amorcer la pompe : la première dose pouvant ne pas être exacte, il est conseillé de l’éliminer.

Chaque pression délivre 0,5 g de gel, soit 0,5 mg d’estradiol.

La posologie moyenne est de 1,5 g de gel par jour, soit 3 pressions, pendant 24 à 28 jours.

La posologie de départ est de 0,5 g de gel par jour pendant 24 à 28 jours.

La posologie de départ sera adaptée en fonction des besoins individuels des patientes, d’une éventuelle production résiduelle d’estradiol et des paramètres pharmacocinétiques individuels.

La posologie individuelle peut être comprise entre 0,5 et 3 g de gel par jour.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l’indication des symptômes postménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Chez des femmes non hystérectomisées, il est hautement recommandé d’associer un progestatif au moins 12 à 14 jours par cycle pour s’opposer au développement d’une hyperplasie endométriale induite par l’estrogène.

Chez les femmes hystérectomisées, il n’est pas recommandé d’associer un progestatif sauf en cas d’antécédent d’endométriose.

Deux schémas thérapeutiques peuvent être utilisés :

Discontinu (de façon cyclique) : pendant 24 à 28 jours, suivi d’un intervalle libre de tout traitement de 2 à 7 jours. Chez les femmes non hystérectomisées, le progestatif sera administré durant au moins les 12 derniers jours du traitement estrogénique. Durant cet intervalle, des hémorragies de privation peuvent apparaître.
Continu : sans aucune période d’arrêt du traitement. Chez les femmes non hystérectomisées, le progestatif sera administré au moins 12 jours par mois. Une hémorragie de privation peut apparaître à l’arrêt du progestatif.

Un traitement continu, non cyclique, peut être indiqué dans les cas où les symptômes de déficit estrogénique se manifestent à nouveau fortement au cours de l’intervalle libre.

L’oubli d’une dose peut favoriser la survenue de saignements et de spottings.

Coût du traitement journalier : 0,17 euro(s).
Mode d’administration :

La surface d’application doit être équivalente à deux fois la taille d’une main.

Le gel sera appliqué par la patiente de préférence après la toilette, le matin ou le soir, sur une peau propre, sèche et intacte, sur l’abdomen, les cuisses, les bras ou les épaules.

Le gel ne doit pas être appliqué sur les seins ou sur les muqueuses. Le contact avec les yeux doit être évité.

Le massage est inutile, mais il est conseillé de laisser sécher 2 minutes avant de mettre un vêtement. Le gel ne tache pas.

Il est conseillé de se laver les mains après l’application du gel.

CONTRE-INDICATIONS

Cancer du sein connu ou suspecté, ou antécédents de cancer du sein.
Tumeurs malignes estrogénodépendantes connues ou suspectées (par exemple, cancer de l’endomètre).
Hémorragie génitale non diagnostiquée.
Hyperplasie endométriale non traitée.
Antécédent d’accident thromboembolique veineux idiopathique ou accident thromboembolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire).
Accident thromboembolique artériel récent ou en évolution (par exemple : angor, infarctus du myocarde).
Affection hépatique aiguë ou antécédents d’affection hépatique, jusqu’à normalisation des tests hépatiques.
Hypersensibilité connue au principe actif ou à l’un des excipients.
Porphyrie.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Dans l’indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Examen clinique et surveillance :: Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d’effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions d’emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.; Les femmes doivent être informées du type d’anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe « cancer du sein » ci-dessous). Les examens, y compris une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance :

Si l’une des affections suivantes survient, est survenue précédemment et/ou s’est aggravée au cours d’une grossesse ou d’un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s’aggraver au cours du traitement par Estréva 0,1 % gel, en particulier :

léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ;
antécédent ou présence de facteurs de risque thromboemboliques (cf ci-dessous) ;
facteurs de risque de tumeurs estrogénodépendantes, par exemple 1^er degré d’hérédité pour le cancer du sein ;
hypertension artérielle ;
troubles hépatiques (par exemple, adénome hépatique) ;
diabète avec ou sans atteinte vasculaire ;
lithiase biliaire ;
migraines ou céphalées sévères ;
lupus érythémateux disséminé ;
antécédent d’hyperplasie endométriale (voir ci-dessous) ;
épilepsie ;
asthme ;
otospongiose.

Arrêt immédiat du traitement :

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d’une contre-indication ou dans les cas suivants :

ictère ou altération de la fonction hépatique ;
augmentation significative de la pression artérielle ;
céphalée de type migraine inhabituelle ;
grossesse.

Hyperplasie endométriale :

Le risque d’hyperplasie endométriale et de cancer de l’endomètre augmente en cas d’administration prolongée d’estrogènes seuls (cf Effets indésirables). Chez les femmes non hystérectomisées, l’association d’un progestatif pendant au moins 12 jours par cycle diminue fortement ce risque.
Des métrorragies et des « spottings » peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l’arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d’éliminer une pathologie maligne.
La stimulation par les estrogènes peut conduire à une transformation maligne ou prémaligne des foyers résiduels d’endométriose. L’association d’un progestatif à l’estrogène doit être envisagée en cas de foyers résiduels d’endométriose chez les femmes qui ont subi une hystérectomie suite à une endométriose.

Cancer du sein :: Une étude randomisée versus placebo, la Women’s Health Initiative Study (WHI), et des études épidémiologiques, incluant la Million Women Study (MWS), ont montré une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées pendant plusieurs années par des estrogènes seuls, des associations estroprogestatives, ou la tibolone (cf Effets indésirables).; Pour tous les THS, l’augmentation du risque devient significative après quelques années d’utilisation et augmente avec la durée de traitement. Le risque diminue dès l’arrêt du traitement pour disparaître progressivement en quelques années (au plus 5 ans).; Dans l’étude MWS, l’association d’un progestatif aux estrogènes conjugués équins (CEE) ou à l’estradiol (E2) augmentait le risque relatif de cancer du sein, quels que soient la séquence d’administration (continue ou séquentielle) et le type de progestatif. Il n’a pas été mis en évidence d’influence de la voie d’administration sur le risque de cancer du sein.; Dans l’étude WHI, les cancers du sein observés sous estrogènes conjugués équins et acétate de médroxyprogestérone (CEE + MPA) associés en continu étaient légèrement plus volumineux et s’accompagnaient plus fréquemment de métastases locales des ganglions lymphatiques que ceux observés sous placebo.; Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Accidents thromboemboliques veineux :

Le THS est associé à un risque relatif accru d’accidents thromboemboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Une étude randomisée contrôlée et des études épidémiologiques ont mis en évidence un risque deux à trois fois plus élevé chez les utilisatrices de THS par rapport aux non-utilisatrices. Chez les non-utilisatrices, le nombre de cas d’accidents thromboemboliques veineux sur une période de 5 années est estimé à 3 pour 1000 femmes âgées de 50 à 59 ans et à 8 pour 1000 femmes âgées de 60 à 69 ans. Chez les femmes en bonne santé utilisant un THS pendant 5 ans, le nombre de cas supplémentaires est estimé entre 2 et 6 (meilleure estimation = 4) pour 1000 femmes âgées de 50 à 59 ans et entre 5 et 15 (meilleure estimation = 9) pour 1000 femmes âgées de 60 à 69 ans. Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement.
Les facteurs de risque reconnus d’accidents thromboemboliques veineux sont : antécédents personnels ou familiaux, obésité sévère (IMC > 30 kg/m²), lupus érythémateux disséminé (LED). En revanche, il n’existe aucun consensus sur le rôle possible des varices sur le risque thromboembolique veineux.
Les patientes ayant des antécédents de thromboses veineuses récidivantes ou présentant une maladie thrombotique connue ont un risque accru d’accident thromboembolique veineux. Le THS pourrait majorer ce risque. Les antécédents personnels ou familiaux d’accidents thromboemboliques ou d’avortements spontanés à répétition doivent être recherchés afin d’éliminer toute thrombophilie sous-jacente. Chez ces patientes, l’utilisation d’un THS est contre-indiqué jusqu’à ce qu’une évaluation précise des facteurs thrombophiliques soit réalisée ou qu’un traitement anticoagulant soit instauré. Chez les femmes déjà traitées par anticoagulants, le rapport bénéfice/risque d’un THS doit être évalué avec précaution.
Le risque d’accident thromboembolique veineux peut être transitoirement augmenté en cas d’immobilisation prolongée, de traumatisme important ou d’intervention chirurgicale importante. Afin de prévenir tout risque thromboembolique veineux post-opératoire, les mesures prophylactiques habituelles doivent être strictement appliquées.
En cas d’immobilisation prolongée ou en cas d’intervention chirurgicale programmée, en particulier abdominale ou orthopédique au niveau des membres inférieurs, une interruption provisoire du traitement doit être envisagée 4 à 6 semaines avant l’intervention. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.
La survenue d’un accident thromboembolique impose l’arrêt du THS. En cas de survenue de signes évoquant une thrombose, tels que gonflement douloureux d’une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée, il est conseillé aux patientes de consulter immédiatement leur médecin.

Maladie coronarienne :: Les études randomisées contrôlées n’ont pas mis en évidence de bénéfice cardiovasculaire lors d’un traitement continu combiné associant des estrogènes conjugués équins et de l’acétate de médroxyprogestérone (MPA). Deux grandes études cliniques : WHI et HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study) montrent une possible augmentation du risque de morbidité cardiovasculaire pendant la première année d’utilisation, et aucun bénéfice global. Peu de données issues d’études randomisées contrôlées sont disponibles sur les effets sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires des autres THS. De ce fait, il n’est pas certain que ces résultats s’appliquent également à ces spécialités.

Accidents vasculaires cérébraux :: Une importante étude clinique randomisée (étude WHI) a montré une augmentation du risque d’accident vasculaire cérébral ischémique (critère secondaire) chez des femmes en bonne santé recevant un traitement combiné continu associant des estrogènes conjugués équins et de l’acétate de médroxyprogestérone.Chez les non-utilisatrices, le nombre de cas d’accidents vasculaires cérébraux sur une période de 5 années est estimé à 3 pour 1000 femmes âgées de 50 à 59 ans et à 11 pour 1000 femmes âgées de 60 à 69 ans. Chez les femmes recevant une association d’estrogènes conjugués équins et d’acétate de médroxyprogestérone pendant 5 ans, le nombre de cas supplémentaires est estimé entre 0 et 3 (meilleure estimation = 1) pour 1000 femmes âgées de 50 à 59 ans et entre 1 et 9 (meilleure estimation = 4) pour 1000 femmes âgées de 60 à 69 ans. L’effet sur le risque d’accident vasculaire cérébral des autres spécialités indiquées dans le THS est inconnu.

Cancer des ovaires :: Certaines études épidémiologiques ont montré qu’une utilisation prolongée (au moins 5 à 10 ans) d’un estrogène seul chez des femmes hystérectomisées était associée à un risque augmenté de cancer ovarien. L’effet d’une utilisation prolongée d’un THS estroprogestatif n’est pas connu.

Autres précautions d’emploi :

Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.
Les patientes en insuffisance rénale terminale doivent être étroitement surveillées en raison de l’augmentation possible des taux circulants du principe actif d’Estréva.
Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rares cas d’augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.
Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid-binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA [radio-immunoassay]) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l’augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d’autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid-binding globulin) et la SHBG (sex-hormone-binding globulin) peuvent être augmentés, entraînant respectivement une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées.
D’autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).
Il n’a pas été mis en évidence d’amélioration des fonctions cognitives sous THS. Les résultats de l’étude WHI suggèrent une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu de CEE et MPA après 65 ans. Les effets chez des femmes plus jeunes ou d’autres THS ne sont pas connus.

Excipient à effet notoire : la présence de propylèneglycol peut causer une irritation de la peau.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :

Le métabolisme des estrogènes peut être augmenté par l’utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, efavirenz).
Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes.
Les préparations à base de plante contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes et des progestatifs.
L’administration transcutanée évite l’effet de premier passage hépatique ; par conséquent le métabolisme des estrogènes administrés par cette voie peut être moins affecté par les inducteurs enzymatiques que par voie orale.
L’augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l’effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Estréva 0,1 % gel n’a pas d’indication au cours de la grossesse. La découverte d’une grossesse au cours du traitement par Estréva 0,1 % gel impose l’arrêt immédiat du traitement.

A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène ou foetotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des doses thérapeutiques d’estrogènes.

Allaitement :

Ce médicament n’a pas d’indication au cours de l’allaitement.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été observé.

EFFETS INDÉSIRABLES

Lors des essais cliniques de phase III, les effets indésirables suivants ont été observés, tous à des fréquences inférieures à 10 %. Ces effets sont ceux habituellement observés lors de l’estrogénothérapie substitutive.

	Effets indésirables fréquents > 1/100, < 1/10	Effets indésirables peu fréquents > 1/1000, < 1/100
Affections des organes de reproduction et du sein	Métrorragies, ménorragies, mastodynies	Tumeur bénigne du sein, leucorrhées
Affections gastro-intestinales	Nausées, gonflement abdominal	Vomissements
Affections du système nerveux	Céphalées	–
Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif	Sensation de jambes lourdes	Douleurs articulaires
Affections psychiatriques	–	–
Affections vasculaires	–	Thrombophlébite
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	–	Embolie pulmonaire
Investigations	–	Prise de poids
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	–	OEdème périphérique, asthénie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	–	Prurit

D’après les données postmarketing, des cas de réactions allergiques, dermatites de contact au site d’application ont été rapportés (fréquence inconnue).

Cancer du sein :

Les résultats d’un grand nombre d’études épidémiologiques et d’une étude randomisée versus placebo, l’étude WHI, montrent que le risque global de cancer du sein augmente avec la durée d’utilisation du THS chez les femmes prenant ou ayant récemment pris un THS.

Pour les estrogènes seuls, les risques relatifs (RR) estimés à l’issue d’une nouvelle analyse de 51 études épidémiologiques (parmi lesquelles plus de 80 % ont utilisé un estrogène seul) et de la MWS sont similaires, soit respectivement de 1,35 (IC 95 % : 1,21 – 1,49) et de 1,30 (IC 95 % : 1,21 – 1,40).

Pour les associations estroprogestatives, plusieurs études épidémiologiques ont montré que le risque global de cancer du sein est plus élevé que pour les estrogènes seuls.

La MWS montre que, comparativement aux femmes n’ayant jamais utilisé un THS, l’utilisation de différentes associations estrogène/progestatif expose à un risque de cancer du sein (RR = 2,00, IC 95 % : 1,88 – 2,12) plus élevé que celle d’estrogènes seuls (RR = 1,30, IC 95 % : 1,21 – 1,40) ou de tibolone (RR = 1,45, IC 95 % : 1,25 – 1,68).

Dans l’étude WHI, ce risque relatif est estimé à 1,24 (IC 95 % : 1,01 – 1,54) pour l’ensemble des femmes traitées pendant 5,6 ans par une association estrogène/progestatif (CEE + MPA) comparativement à celles sous placebo.

Les risques absolus calculés à partir des résultats des études MWS et WHI sont présentés ci-dessous :

La MWS, prenant en compte l’incidence moyenne de cancers du sein dans les pays développés, estime que :

Sur 1000 non-utilisatrices de THS, environ 32 développeront un cancer du sein entre 50 et 64 ans.
Sur 1000 femmes prenant ou ayant récemment pris un THS, le nombre de cas supplémentaires serait :
- Pour les utilisatrices d’estrogènes seuls :
  - entre 0 et 3 cas (meilleure estimation = 1,5) pour 5 ans d’utilisation ;
  - entre 3 et 7 cas (meilleure estimation = 5) pour 10 ans d’utilisation.
- Pour les utilisatrices d’associations estrogène/progestatif :
  - entre 5 et 7 cas (meilleure estimation = 6) pour 5 ans d’utilisation ;
  - entre 18 et 20 cas (meilleure estimation = 19) pour 10 ans d’utilisation.

L’étude WHI estime qu’au terme de 5,6 ans de suivi de femmes âgées de 50 à 79 ans, le nombre de cas supplémentaires de cancers du sein invasifs imputables à l’utilisation d’une association estrogène/progestatif (CEE + MPA) est de 8 cas pour 10 000 femmes-année.

Les calculs réalisés à partir des données de l’étude permettent d’estimer que :

Pour 1000 femmes du groupe placebo, environ 16 cas de cancers du sein invasifs seront diagnostiqués en 5 ans de suivi.
Pour 1000 femmes utilisant une association estrogène/progestatif (CEE + MPA), le nombre de cas supplémentaires serait entre 0 et 9 (meilleure estimation = 4) pour 5 ans d’utilisation.

Le nombre de cas supplémentaires de cancers du sein est pratiquement identique chez les utilisatrices quel que soit l’âge de début du traitement (entre 45 et 65 ans) : cf Mises en garde et Précautions d’emploi.

Cancer de l’endomètre :

Chez les femmes non hystérectomisées traitées par estrogènes seuls, le risque d’hyperplasie ou de cancer de l’endomètre augmente avec la durée de traitement.

Selon les données provenant d’études épidémiologiques, la meilleure estimation du risque entre 50 et 65 ans est d’environ 5 diagnostics de cancer de l’endomètre sur 1000 femmes n’utilisant pas de THS.

Sous estrogènes seuls, le risque de cancer de l’endomètre est multiplié par 2 à 12 par rapport aux non-utilisatrices, en fonction de la durée d’utilisation et de la dose d’estrogène utilisée. L’association d’un progestatif à l’estrogène diminue fortement ce risque.

Les effets indésirables suivants sont rapportés lors de l’administration d’un traitement estroprogestatif (effets de classe) :

Tumeurs estrogénodépendantes bénignes ou malignes : cancer de l’endomètre.
Maladie thromboembolique veineuse (thrombose veineuse profonde pelvienne ou des membres inférieurs, embolie pulmonaire), plus fréquente chez les femmes sous THS que chez les non-utilisatrices. Pour des informations complémentaires, cf Contre-indications et Mises en garde et Précautions d’emploi.
Infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral.
Affections biliaires.
Troubles cutanés et sous-cutanés : chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire.
Probable démence (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

SURDOSAGE

Les effets d’un surdosage sont généralement une sensation de tension mammaire, un gonflement abdominopelvien, une irritabilité, une anxiété (cf Posologie et Mode d’administration).

PHARMACODYNAMIE

Estrogènes (code ATC : G03CA03 ; système génito-urinaire et hormones sexuelles).

Estrogène naturel par voie transdermique.

Le principe actif, 17 ß-estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à l’estradiol endogène humain. Il remplace l’arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.

Information sur les études cliniques :: Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès les premières semaines de traitement.

PHARMACOCINÉTIQUE

Dans une étude de pharmacocinétique, l’application d’une dose unique de 1,5 g d’Estréva 0,1 % gel (soit 1,5 mg d’estradiol) sur une surface de 400 cm² de peau (au niveau de l’abdomen) a été suivie d’une augmentation progressive des concentrations sériques d’estradiol, le pic moyen étant de 40 pg/ml.

Lors de l’application répétée de la même dose sur la même surface, l’état d’équilibre est atteint en 4 jours. Au 22^e jour, les concentrations sériques moyennes d’estradiol 24 heures après la dernière application sont de l’ordre de 40 pg/ml, le pic moyen étant de 70 pg/ml.

L’application répétée de 3 g d’Estréva 0,1 % gel entraîne le doublement de l’aire sous la courbe observée avec l’application de 1,5 g de gel.

La biodisponibilité de l’estradiol administré par voie cutanée varie en fonction de la surface d’application et d’une patiente à une autre. Il est donc nécessaire d’adapter la posologie à chaque cas individuel en fonction de la symptomatologie clinique.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

La toxicité aiguë des estrogènes est faible. En raison des différences marquées entre les espèces animales et entre les animaux et l’homme, les résultats précliniques n’ont qu’une valeur prédictive limitée concernant l’utilisation des estrogènes chez l’homme.

Chez les animaux de laboratoire, l’estradiol a présenté un effet létal sur les embryons à faible doses ; des malformations du tractus urogénital et une féminisation des foetus mâles ont été observés.

Les données précliniques basées sur des études conventionnelles de toxicité chronique, génotoxicité et carcinogénicité ont révélé des effets estrogéniques en relation avec l’activité pharmacologique de la molécule.

Le produit fini est légèrement irritant pour la peau, irritant pour les yeux, montre une bonne tolérance lors d’administration topique répétée et n’est pas sensibilisant.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE II

AMM	3400933913083 (1995, RCP rév 21.06.2010).


Prix :	5.61 euros (flacon-doseur de 50 g).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Laboratoire THÉRAMEX
6, av Albert II. BP 59. 98007 Monaco cdx
Info médic (Monaco) : Tél : 00 377 92 05 08 08
Pharmacovigilance : Tél (n° Vert) : 08 00 74 59 99

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