FARMORUBICINE®

épirubicine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre pour solution pour perfusion (IV) à 10 mg, 50 mg : Flacons de poudre, boîtes unitaires.
Poudre pour solution injectable (IV) à 150 mg : Flacon de poudre, boîte unitaire.
Solution pour perfusion à 10 mg/5 ml, 20 mg/10 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml : Flacons de solution, boîtes unitaires.

COMPOSITION

Poudre p sol inj/perf :	p flacon
Épirubicine (DCI) chlorhydrate	10 mg	50 mg	150 mg

Excipients (communs) : parahydroxybenzoate de méthyle, lactose.

Solution p perf :	p flacon
Épirubicine (DCI) chlorhydrate	10 mg	20 mg	50 mg	200 mg

Excipients (communs) : acide chlorhydrique, chlorure de sodium, eau ppi.

Teneur en sodium par flacon : 17,7 mg (10 mg/5 ml) ; 35,4 mg (20 mg/10 ml) ; 88,5 mg (50 mg/25 ml) ; 354,2 mg (200 mg/100 ml).

INDICATIONS

Les indications thérapeutiques sont limitées à :

Carcinomes mammaires.
Cancers de l’ovaire.
Lymphomes malins non hodgkiniens, maladie de Hodgkin.
Cancers microcellulaires du poumon.
Sarcomes des parties molles.
Cancers de l’oesophage, de l’estomac, du pancréas, cancers hépatocellulaires.
Cancers épidermoïdes de la sphère oto-rhino-laryngologique.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Posologie :

Posologie moyenne de 40 à 100 mg/m² par cycle, chaque cycle étant séparé du précédent par une période de 3 à 4 semaines, les cycles pouvant être répétés jusqu’à une dose cumulative maximale de 900 mg/m².
Les cycles de traitement peuvent être espacés en cas de manifestations toxiques et notamment de toxicité hématologique.
En cas d’atteinte hépatique (bilirubinémie > 35 µmol/l), la dose administrée sera réduite selon le schéma suivant :

Bilirubine (µmol/l) Dose à administrer (en pourcentage de la dose théorique)

> 50 0 (ne pas administrer)

35-50 50

< 35 100
En cas d’insuffisance rénale, la dose administrée sera réduite, compte tenu de la possibilité d’accumulation.
Carcinomes mammaires : des posologies jusqu’à 120 mg/m² par cycle en association toutes les 3 à 4 semaines ont été évaluées, notamment dans le traitement de 1^re ligne du carcinome mammaire métastasique et suggèrent un rapport bénéfice/risque favorable.

Mode d’administration :

Administration intraveineuse stricte.

Poudre pour solution injectable/perfusion :: Reconstituer la solution à l’aide de 5 ml (pdre à 10 mg), 25 ml (pdre à 50 mg), 75 ml (pdre à 150 mg) d’eau pour préparations injectables ou de solution isotonique de chlorure de sodium ; la reconstitution du produit, quel que soit le solvant précité utilisé, est généralement très rapide (moins de 15 secondes) et ne nécessite pas d’agitation.

Poudre pour solution injectable/perfusion et solution pour perfusion :: Injection lente dans la tubulure d’une perfusion IV de solution de glucose isotonique.; Attention : Il est extrêmement important de s’assurer que l’administration est intraveineuse. Toute extravasation risquerait de produire une nécrose de tissus environnants. En cas d’extravasation, l’administration sera interrompue immédiatement.

Modalités de manipulation :: La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l’environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d’un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L’élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.; Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98, n° 98/188, du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

CONTRE-INDICATIONS

Grossesse et allaitement (cf Grossesse/Allaitement).
Sa prescription doit être évitée chez les sujets présentant une cardiopathie avec insuffisance myocardique.
Toxicité cardiaque majeure induite par les anthracyclines.
Vaccin antiamarile (fièvre jaune) : cf Interactions.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Mises en garde :

Compte tenu du risque de cardiomyopathie par toxicité cumulative, on veillera à ne pas administrer Farmorubicine à des malades ayant déjà reçu la dose cumulative maximale autorisée d’autres agents antimitotiques de la série des anthracyclines.

Certaines leucémies secondaires aux agents anticancéreux (cf Effets indésirables) peuvent être curables, à condition d’une prise en charge précoce et adaptée. En conséquence, tout patient traité par l’épirubicine doit faire l’objet d’une surveillance hématologique.

Ce médicament est déconseillé avec les vaccins vivants atténués, sauf le vaccin antiamarile (cf Contre-indications), la phénytoïne ou la fosphénytoïne (cf Interactions).

Précautions d’emploi :

Éviter toute extravasation de la perfusion dans les tissus périveineux (risques d’inflammation et de nécrose cutanée). Poursuivre la perfusion de solution isotonique quelques minutes après l’injection de Farmorubicine dans le but de rincer la veine.
Ne pas mélanger Farmorubicine avec un autre produit, notamment l’héparine (risque de précipité), ou des solutions alcalines (entraînant l’hydrolyse de l’épirubicine).

Pratiquer avant chaque cycle :

une numération-formule sanguine,
un bilan cardiovasculaire (clinique, électrocardiographique, mesure de la fraction d’éjection ventriculaire), surtout chez les sujets soumis à une radiothérapie thoracique ou ayant déjà reçu un traitement par anthracyclines.

Dans les jours qui suivent l’administration du produit, l’uricémie et l’uraturie peuvent s’élever en cas de destruction massive d’un nombre important de cellules tumorales.

Solutions pour perfusion : tenir compte, chez les personnes suivant un régime hyposodé strict, de la teneur en sodium (cf Composition).

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Interactions communes à tous les cytotoxiques :

En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR.

Contre-indiquées : Cf Contre-indications.

Vaccin antiamarile (fièvre jaune) : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle

Déconseillées : Cf Mises en garde/Précautions d’emploi.

Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne) : risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique ou bien risque de majoration de la toxicité ou de la perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
Vaccins vivants atténués, sauf antiamarile : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il existe (poliomyélite).

A prendre en compte :

Immunosuppresseurs : immunodépression excessive avec risque lymphoprolifératif.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Farmorubicine est contre-indiquée pendant la grossesse ou l’allaitement.

EFFETS INDÉSIRABLES

Transitoires et réversibles à l’arrêt du traitement :

hypoplasie médullaire,
intolérance digestive (anorexie, nausées, vomissements),
asthénie,
accès fébriles,
stomatite,
aménorrhée, azoospermie,
alopécie.

Complications cardiovasculaires rares : réductions du volume d’éjection ventriculaire, insuffisances cardiaques. Les insuffisances cardiaques surviennent habituellement pour des doses cumulatives supérieures à 900 mg/m².

Comme avec d’autres agents anticancéreux altérant l’ADN, des syndromes myélodysplasiques et des leucémies aiguës myéloïdes ont été observés après traitement combiné incluant l’épirubicine.

Avec les inhibiteurs de la topo-isomérase II, il a été rapporté une incidence plus élevée qu’attendue de leucémies secondaires se présentant comme des leucémies de novo LAM2, LAM3, LAM4. De telles formes peuvent présenter une courte période de latence (de 1 à 3 ans). Ces formes, accessibles à un traitement curateur, nécessitent un diagnostic précoce et un traitement adapté à visée curative (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).

Poudre pour solution injectable/perfusion :: En raison de la présence de parahydroxybenzoate de méthyle, risque d’eczéma de contact ; exceptionnellement, réactions immédiates avec urticaire et bronchospasmes.

SURDOSAGE

Après administration d’une dose unique très élevée de Farmorubicine, un accident cardiaque aigu peut intervenir dans les 24 heures et une dépression médullaire sévère dans les 10 à 14 jours suivants.
Lors des traitements avec les anthracyclines, des insuffisances cardiaques induites ont été enregistrées 6 mois après l’administration d’une dose très élevée.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques/antibiotiques cytotoxiques et apparentés/anthracyclines et apparentés, (code ATC : L01DB03 ; L : antinéoplasiques et immunomodulateurs).

L’épirubicine appartient au groupe des antibiotiques anthracyclines. L’épirubicine se lie à l’ADN et inhibe l’action des polymérases des acides nucléiques.

PHARMACOCINÉTIQUE

Après administration intraveineuse chez des patients présentant des fonctions hépatique et rénale normales, la décroissance plasmatique de l’épirubicine est triphasique : une phase très rapide de demi-vie égale à 5 minutes, une phase intermédiaire de demi-vie égale à environ 1 heure et une phase d’élimination très lente de demi-vie de 20 à 40 heures.

Les taux plasmatiques du métabolite d’oxydo-réduction, le 13-hydroxy-dérivé ou épirubicinol, restent inférieurs à ceux du produit inchangé et évoluent parallèlement. Des glucuronides de l’épirubicine ou de l’épirubicinol circulent en quantité importante dans le plasma et sont retrouvés dans les urines et la bile.

L’épirubicine est éliminée en majeure partie par le système hépatobiliaire. La valeur élevée de la clairance plasmatique totale (60 à 80 l/h) traduit une élimination lente due à une distribution importante du produit dans les tissus.

INCOMPATIBILITÉS

Ne pas mélanger Farmorubicine avec un autre produit, notamment l’héparine (risque de précipité), ou des solutions alcalines (entraînant l’hydrolyse de l’épirubicine).

CONDITIONS DE CONSERVATION

Poudre pour solution injectable/perfusion :: A conserver à une température ne dépassant pas + 25 °C, dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.; Après reconstitution :; La solution reconstituée doit être utilisée dans les 48 heures si elle est conservée entre + 2 °C et + 8 °C et dans les 24 heures si elle est conservée à température ambiante, à l’abri de la lumière. Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

Solution pour perfusion :: A conserver à une température comprise entre + 2 °C et + 8 °C (au réfrigérateur).; La conservation au froid peut entraîner la gélification du produit ; il reprend l’aspect d’une solution légèrement visqueuse puis mobile après 2 à 4 heures à température ambiante (15-25 °C).

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d’assurer la protection du manipulateur et de son environnement (cf Posologie/Mode d’administration).

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMM	3400933587710 (1990 rév 25.04.2008) poudre 10 mg.
	3400933587888 (1990 rév 25.04.2008) poudre 50 mg.
	3400955747345 (1992 rév 25.04.2008) poudre 150 mg.
	3400956150199 (1990 rév 10.07.2009) fl 10 mg/5 ml.
	3400956150250 (1990 rév 10.07.2009) fl 20 mg/10 ml.
	3400956150311 (1990 rév 10.07.2009) fl 50 mg/25 ml.
	3400956149889 (1995 rév 10.07.2009) fl 200 mg/100 ml.

Mis sur le marché en 1991 (pdre p sol p perf 10 et 50 mg, sol p perf 10 mg/5 ml, 20 mg/10 ml, 50 mg/25 ml), en 1993 (pdre p sol inj 150 mg) et en 1998 (sol p perf 200 mg/100 ml).

Inscrits sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %. Collect.

PFIZER
23-25, av du Dr-Lannelongue. 75014 Paris
Tél : 01 58 07 30 00
Info médic : Tél : 01 58 07 34 40

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Bilirubine (µmol/l)	Dose à administrer (en pourcentage de la dose théorique)
> 50	0 (ne pas administrer)
35-50	50
< 35	100