FEMSEPTCOMBI®

estradiol, lévonorgestrel

FORMES et PRÉSENTATIONS

Dispositif transdermique à 50 µg/10 µg/24 h (15 cm² ; constitué d’une matrice transdermique, octogonale, transparente, souple, à bords arrondis, placée sur un support protecteur de taille supérieure et détachable) : Boîte de 2 dispositifs de phase 1 et de 2 dispositifs de phase 2, sous sachets individuels.

COMPOSITION

Phase 1 :	p dispositif
Estradiol (DCI) hémihydraté	1,5 mg

Phase 2 :	p dispositif
Estradiol (DCI) hémihydraté	1,5 mg
Lévonorgestrel (DCI)	1,5 mg

Excipients : Film protecteur : film de polyéthylène téréphtalate (PET) transparent. Matrice adhésive : billes de copolymère styrène-isoprène-styrène, esters glycériniques d’acides résiniques totalement hydrogénés. Support de protection : film de polyéthylène téréphtalate (PET) transparent siliconé.

INDICATIONS

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées.

L’expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Pour utilisation par voie transdermique.

Posologie :

Appliquer FemseptCombi une fois par semaine, c’est-à-dire renouveler le dispositif tous les 7 jours.

FemseptCombi est un THS continu séquentiel, sans aucune période d’arrêt de traitement : dès que la patiente retire un dispositif, elle doit immédiatement appliquer le suivant.

Chaque cycle de traitement par FemseptCombi consiste en l’application successive de deux dispositifs transdermiques contenant de l’estradiol (phase 1) puis de deux dispositifs transdermiques contenant de l’estradiol et du lévonorgestrel (phase 2).

Ainsi, le cycle de traitement se fera impérativement selon le schéma suivant :

un dispositif de phase 1 une fois par semaine pendant les deux premières semaines ;
puis un dispositif de phase 2 une fois par semaine pendant les deux semaines suivantes.

Chez les femmes ne recevant aucun THS ou chez celles traitées par un THS combiné continu, le traitement par FemseptCombi peut être débuté n’importe quel jour.

En revanche, les femmes sous THS séquentiel devront terminer le cycle de traitement en cours avant de commencer un traitement par FemseptCombi.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l’indication des symptômes postménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).

Coût du traitement journalier : 0,41 euro(s).
Mode d’administration :

FemseptCombi doit être appliqué sur une peau propre, sèche, saine (non irritée ni écorchée), dépourvue de crème, lait ou produit huileux.

FemseptCombi doit être appliqué à un endroit ne présentant pas de plis cutanés importants, par exemple les fesses ou les hanches, et qui ne soit pas le siège de frottements vestimentaires (éviter le tour de taille et les vêtements serrés qui peuvent détacher le dispositif transdermique).

FemseptCombi ne doit pas être appliqué sur les seins ou à proximité de ceux-ci.

Il est recommandé de ne pas l’appliquer deux fois de suite au même endroit.

Un intervalle libre d’au moins une semaine doit être respecté entre les applications sur un même site.

Après ouverture du sachet, détacher la moitié du feuillet de protection en prenant soin de ne pas poser les doigts sur la partie adhésive du dispositif transdermique.

Appliquer immédiatement sur la peau.

Détacher l’autre partie du feuillet de protection et exercer fermement une pression sur le patch avec la paume de la main au moins 30 secondes en insistant sur les bords. La pression et la chaleur de la main sont indispensables pour assurer une adhésivité optimale du dispositif.

Il est possible de se doucher ou de prendre un bain tout en gardant le dispositif transdermique.

Si un dispositif transdermique se décolle prématurément, avant le 7^e jour (du fait d’une activité physique importante, d’une hypersudation, d’un frottement anormal de vêtements), il doit être retiré et remplacé par un nouveau dispositif de la même phase. Afin de faciliter une bonne observance du traitement, il est recommandé à la patiente de changer le patch le jour habituel et de reprendre le cycle de traitement initial. Cette recommandation s’applique aussi si la patiente oublie de changer le patch à la date prévue. L’oubli d’un patch peut augmenter la survenue de saignements intercurrents et de spottings.

Une fois appliqué, le dispositif transdermique ne doit pas être exposé au soleil.

Le retrait du dispositif transdermique doit se faire doucement afin de ne pas irriter la peau. Si une partie de l’adhésif reste sur la peau, il est possible de l’enlever en frottant doucement avec une crème ou une lotion huileuse.

Après utilisation, plier le patch FemseptCombi en deux (surface adhésive contre surface adhésive) et le jeter.

CONTRE-INDICATIONS

Cancer du sein connu ou suspecté, ou antécédents de cancer du sein.
Tumeurs malignes estrogénodépendantes connues ou suspectées (exemple : cancer de l’endomètre).
Hémorragie génitale non diagnostiquée.
Hyperplasie endométriale non traitée.
Antécédent d’accident thromboembolique veineux idiopathique ou accident thromboembolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire).
Accident thromboembolique artériel récent ou en évolution (exemple : angor, infarctus du myocarde).
Affection hépatique aiguë ou antécédents d’affection hépatique, jusqu’à normalisation des tests hépatiques.
Hypersensibilité connue à l’un des principes actifs ou à l’un des excipients.
Porphyrie.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Dans l’indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Examen clinique et surveillance :: Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d’effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions d’emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.; Les femmes doivent être informées du type d’anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (cf paragraphe Cancer du sein, ci-dessous). Les examens, y compris une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance :

Si l’une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s’est aggravée au cours d’une grossesse ou d’un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s’aggraver au cours du traitement par FemseptCombi, en particulier :

Léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose.
Antécédent ou présence de facteurs de risque thromboemboliques (voir ci-dessous).
Facteurs de risque de tumeurs estrogénodépendantes, par exemple : 1^er degré d’hérédité pour le cancer du sein.
Hypertension artérielle.
Troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique).
Diabète, avec ou sans atteinte vasculaire.
Lithiase biliaire.
Migraines ou céphalées sévères.
Lupus érythémateux disséminé.
Antécédent d’hyperplasie endométriale (voir ci-dessous).
Épilepsie.
Asthme.
Otospongiose.

Arrêt immédiat du traitement :

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d’une contre-indication ou dans les cas suivants :

Ictère ou altération de la fonction hépatique.
Augmentation significative de la pression artérielle.
Céphalée de type migraine inhabituelle.
Grossesse.

Hyperplasie endométriale :: Le risque d’hyperplasie endométriale et de cancer de l’endomètre augmente en cas d’administration prolongée d’estrogènes seuls (cf Effets indésirables). Chez les femmes non hystérectomisées, l’association d’un progestatif pendant au moins 12 jours par cycle diminue fortement ce risque.; Des métrorragies et des « spottings » peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l’arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d’éliminer une pathologie maligne.

Cancer du sein :: Une étude randomisée versus placebo, la « Women’s Health Initiative Study (WHI) », et des études épidémiologiques, incluant la « Million Women Study (MWS) », ont montré une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées pendant plusieurs années par des estrogènes seuls, des associations estroprogestatives, ou la tibolone (cf Effets indésirables).; Pour tous les THS, l’augmentation du risque devient significative après quelques années d’utilisation et augmente avec la durée de traitement. Le risque diminue dès l’arrêt du traitement pour disparaître progressivement en quelques années (au plus 5 ans).; Dans l’étude MWS, l’association d’un progestatif aux estrogènes conjugués équins (CEE) ou à l’estradiol (E₂) augmentait le risque relatif de cancer du sein, quels que soient la séquence d’administration (continue ou séquentielle) et le type de progestatif. Il n’a pas été mis en évidence d’influence de la voie d’administration sur le risque de cancer du sein.; Dans l’étude WHI, les cancers du sein observés sous estrogènes conjugués équins et acétate de médroxyprogestérone (CEE + MPA) associés en continu étaient légèrement plus volumineux et s’accompagnaient plus fréquemment de métastases locales des ganglions lymphatiques que ceux observés sous placebo.; Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène-progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Accidents thromboemboliques veineux :: Le THS est associé à un risque relatif accru d’accidents thromboemboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Une étude randomisée contrôlée et des études épidémiologiques ont mis en évidence un risque deux à trois fois plus élevé chez les utilisatrices de THS par rapport aux non-utilisatrices. Chez les non-utilisatrices, le nombre de cas d’accidents thromboemboliques veineux sur une période de 5 années est estimé à 3 pour 1000 femmes âgées de 50 à 59 ans et à 8 pour 1000 femmes âgées de 60 à 69 ans. Chez les femmes en bonne santé utilisant un THS pendant 5 ans, le nombre de cas supplémentaires est estimé entre 2 et 6 (meilleure estimation = 4) pour 1000 femmes âgées de 50 à 59 ans, et entre 5 et 15 (meilleure estimation = 9) pour 1000 femmes âgées de 60 à 69 ans. Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement.; Les facteurs de risque reconnus d’accidents thromboemboliques veineux sont : antécédents personnels ou familiaux, obésité sévère (IMC > 30 kg/m²), lupus érythémateux disséminé (LED). En revanche, il n’existe aucun consensus sur le rôle possible des varices sur le risque thromboembolique veineux.; Les patientes ayant des antécédents de thromboses veineuses récidivantes ou présentant une maladie thrombotique connue ont un risque accru d’accident thromboembolique veineux. Le THS pourrait majorer ce risque. Les antécédents personnels ou familiaux d’accidents thromboemboliques ou d’avortements spontanés à répétition doivent être recherchés afin d’éliminer toute thrombophilie sous-jacente. Chez ces patientes, l’utilisation d’un THS est contre-indiquée jusqu’à ce qu’une évaluation précise des facteurs thrombophiliques soit réalisée ou qu’un traitement anticoagulant soit instauré. Chez les femmes déjà traitées par anticoagulants, le rapport bénéfice/risque d’un THS doit être évalué avec précaution.; Le risque d’accident thromboembolique veineux peut être transitoirement augmenté en cas d’immobilisation prolongée, de traumatisme important ou d’intervention chirurgicale importante. Afin de prévenir tout risque thromboembolique veineux postopératoire, les mesures prophylactiques habituelles doivent être strictement appliquées.; En cas d’immobilisation prolongée ou en cas d’intervention chirurgicale programmée, en particulier abdominale ou orthopédique au niveau des membres inférieurs, une interruption provisoire du traitement doit être envisagée 4 à 6 semaines avant l’intervention. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.; La survenue d’un accident thromboembolique impose l’arrêt du THS. En cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux d’une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée, il est conseillé aux patientes de consulter immédiatement leur médecin.

Maladie coronarienne :: Les études randomisées contrôlées n’ont pas mis en évidence de bénéfice cardiovasculaire lors d’un traitement continu combiné associant des estrogènes conjugués équins et de l’acétate de médroxyprogestérone (MPA). Deux grandes études cliniques, WHI et HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study), montrent une possible augmentation du risque de morbidité cardiovasculaire pendant la première année d’utilisation, et aucun bénéfice global. Peu de données issues d’études randomisées contrôlées sont disponibles sur les effets sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires des autres THS. De ce fait, il n’est pas certain que ces résultats s’appliquent également à ces spécialités.

Accidents vasculaires cérébraux :: Une importante étude clinique randomisée (étude WHI) a montré une augmentation du risque d’accident vasculaire cérébral ischémique (critère secondaire) chez des femmes en bonne santé recevant un traitement combiné continu associant des estrogènes conjugués équins et de l’acétate de médroxyprogestérone. Chez les non-utilisatrices, le nombre de cas d’accidents vasculaires cérébraux sur une période de 5 années est estimé à 3 pour 1000 femmes âgées de 50 à 59 ans et à 11 pour 1000 femmes âgées de 60 à 69 ans. Chez les femmes recevant une association d’estrogènes conjugués équins et d’acétate de médroxyprogestérone pendant 5 ans, le nombre de cas supplémentaires est estimé entre 0 et 3 (meilleure estimation = 1) pour 1000 femmes âgées de 50 à 59 ans, et entre 1 et 9 (meilleure estimation = 4) pour 1000 femmes âgées de 60 à 69 ans. L’effet sur le risque d’accident vasculaire cérébral des autres spécialités indiquées dans le THS est inconnu.

Cancer des ovaires :: Certaines études épidémiologiques ont montré qu’une utilisation prolongée (au moins 5 à 10 ans) d’un estrogène seul chez des femmes hystérectomisées était associée à un risque augmenté de cancer ovarien. L’effet d’une utilisation prolongée d’un THS estroprogestatif n’est pas connu.

Autres précautions d’emploi :

Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.
Les patientes en insuffisance rénale terminale doivent être étroitement surveillées en raison de l’augmentation possible des taux circulants des principes actifs de FemseptCombi.
Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif.
De rares cas d’augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.
Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid-binding globulin) est observée ; elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurée par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesurée sur colonne ou par RIA [radio-immuno-assay]) et de la T3 totale (mesurée par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l’augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d’autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid-binding globulin) et la SHBG (sex hormone-binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées.
D’autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).
II n’a pas été mis en évidence d’amélioration des fonctions cognitives sous THS. Les résultats de l’étude WHI suggèrent une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu de CEE et MPA après 65 ans. Les effets chez des femmes plus jeunes ou d’autres THS ne sont pas connus.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être augmenté par l’utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des isoenzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, efavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes.

Les préparations à base de plante contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes et des progestatifs.

L’administration transcutanée évite l’effet de premier passage hépatique, par conséquent le métabolisme des estrogènes et des progestatifs administrés par cette voie peut être moins affecté par les inducteurs enzymatiques que par voie orale.

L’augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l’effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Ce médicament n’a pas d’indication au cours de la grossesse.

La découverte d’une grossesse au cours du traitement par FemseptCombi impose l’arrêt immédiat du traitement.

En clinique, les données sur un nombre important de grossesses exposées n’ont pas mis en évidence d’effet indésirable du lévonorgestrel sur le foetus.

A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène ou foetotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des doses thérapeutiques d’estrogènes et de progestatifs.

Allaitement :

Ce médicament n’a pas d’indication au cours de l’allaitement.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

FemseptCombi n’a pas d’effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés (> 10 %) avec FemseptCombi au cours des essais cliniques ont été des réactions au niveau du site d’application. Ces effets disparaissent en général en deux à trois jours après le retrait du dispositif.

Les autres effets indésirables sont ceux habituellement observés avec les traitements par estrogènes et progestatifs.

Système	Effets indésirables fréquents > 1/100, < 1/10	Effets indésirables peu fréquents > 1/1000, < 1/100	Effets indésirables rares > 1/10 000, < 1/1000
État général	Céphalées, mastodynie	Rétention hydrique, oedème, augmentation ou perte de poids, fatigue, vertiges, crampes des membres inférieurs, migraine
Gastro-intestinal	Nausées, vomissements	Ballonnements, crampes abdominales	Lithiase biliaire, ictère cholestatique
Cardiovasculaire		Hypertension artérielle
Reproducteur	Métrorragies, spottings	Dysménorrhée, hyperplasie de l’endomètre, tumeurs bénignes du sein	Augmentation de la taille d’un fibrome utérin
Psychiatrique	Augmentation ou diminution de la libido		Dépression

Cancer du sein :

Les résultats d’un grand nombre d’études épidémiologiques et d’une étude randomisée versus placebo, l’étude WHI, montrent que le risque global de cancer du sein augmente avec la durée d’utilisation du THS chez les femmes prenant ou ayant récemment pris un THS.

Pour les estrogènes seuls, les risques relatifs (RR) estimés à l’issue d’une nouvelle analyse de 51 études épidémiologiques (parmi lesquelles plus de 80 % ont utilisé un estrogène seul) et de la MWS sont similaires, soit respectivement de 1,35 (IC 95 % : 1,21-1,49) et de 1,30 (IC 95 % : 1,21-1,40).

Pour les associations estroprogestatives, plusieurs études épidémiologiques ont montré que le risque global de cancer du sein est plus élevé que pour les estrogènes seuls.

La MWS montre que, comparativement aux femmes n’ayant jamais utilisé un THS, l’utilisation de différentes associations estrogène-progestatif expose à un risque de cancer du sein (RR = 2,00 ; IC 95 % : 1,88-2,12) plus élevé que celle d’estrogènes seuls (RR = 1,30 ; IC 95 % : 1,21-1,40) ou de tibolone (RR = 1,45 ; IC 95 % : 1,25-1,68).

Dans l’étude WHI, ce risque relatif est estimé à 1,24 (IC 95 % : 1,01-1,54) pour l’ensemble des femmes traitées pendant 5,6 ans par une association estrogène-progestatif (CEE + MPA) comparativement à celles sous placebo.

Les risques absolus calculés à partir des résultats des études MWS et WHI sont présentés ci-dessous.

La MWS, prenant en compte l’incidence moyenne de cancers du sein dans les pays développés, estime que :

Sur 1000 non-utilisatrices de THS, environ 32 développeront un cancer du sein entre 50 et 64 ans.
Sur 1000 femmes prenant ou ayant récemment pris un THS, le nombre de cas supplémentaires serait :
Pour les utilisatrices d’estrogènes seuls :
- entre 0 et 3 cas (meilleure estimation = 1,5) pour 5 ans d’utilisation ;
- entre 3 et 7 cas (meilleure estimation = 5) pour 10 ans d’utilisation.
Pour les utilisatrices d’associations estrogène-progestatif :
- entre 5 et 7 cas (meilleure estimation = 6) pour 5 ans d’utilisation ;
- entre 18 et 20 cas (meilleure estimation = 19) pour 10 ans d’utilisation.

L’étude WHI estime qu’au terme de 5,6 ans de suivi de femmes âgées de 50 à 79 ans, le nombre de cas supplémentaires de cancers du sein invasifs imputables à l’utilisation d’une association estrogène-progestatif (CEE + MPA) est de 8 cas pour 10 000 femmes-année.

Les calculs réalisés à partir des données de l’étude permettent d’estimer que :

Pour 1000 femmes du groupe placebo :
environ 16 cas de cancers du sein invasifs seront diagnostiqués en 5 ans de suivi.
Pour 1000 femmes utilisant une association estrogène-progestatif (CEE + MPA), le nombre de cas supplémentaires serait :
entre 0 et 9 (meilleure estimation = 4) pour 5 ans d’utilisation.

Le nombre de cas supplémentaires de cancers du sein est pratiquement identique chez les utilisatrices quel que soit l’âge au début du traitement (entre 45 et 65 ans), cf Mises en garde/Précautions d’emploi.

Cancer de l’endomètre :

Chez les femmes non hystérectomisées traitées par estrogènes seuls, le risque d’hyperplasie ou de cancer de l’endomètre augmente avec la durée de traitement.

Selon les données provenant d’études épidémiologiques, la meilleure estimation du risque entre 50 et 65 ans est d’environ 5 diagnostics de cancer de l’endomètre sur 1000 femmes n’utilisant pas de THS.

Sous estrogènes seuls, le risque de cancer de l’endomètre est multiplié par 2 à 12 par rapport aux non-utilisatrices, en fonction de la durée d’utilisation et de la dose d’estrogène utilisée. L’association d’un progestatif à l’estrogène diminue fortement ce risque.

Les effets indésirables suivants sont rapportés lors de l’administration d’un traitement estroprogestatif (effets de classe) :

Tumeurs estrogénodépendantes bénignes ou malignes : cancer de l’endomètre.
Maladie thromboembolique veineuse (thrombose veineuse profonde pelvienne ou des membres inférieurs, embolie pulmonaire), plus fréquente chez les femmes sous THS que chez les non-utilisatrices. Pour des informations complémentaires, voir les rubriques Contre-indications et Mises en garde/Précautions d’emploi.
Infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral.
Affections biliaires.
Troubles cutanés et sous-cutanés : chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux ; purpura vasculaire.
Probable démence (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).

SURDOSAGE

Compte tenu des modalités d’administration, un surdosage important est peu probable.

Les effets d’un surdosage sont généralement une tension mammaire, un gonflement abdominopelvien, une anxiété, une irritabilité, des nausées et des vomissements.

En cas de surdosage, seul le retrait du dispositif transdermique est nécessaire.

PHARMACODYNAMIE

Progestatifs et estrogènes, pour administration séquentielle (code ATC : G03FB09 ; système génito-urinaire et hormones sexuelles).

Voie transdermique.

Estradiol :: Le principe actif, 17-ß estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à l’estradiol endogène humain. Il remplace l’arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.

Lévonorgestrel :: Les estrogènes stimulent la croissance de l’endomètre et majorent le risque d’hyperplasie et de cancer de l’endomètre. L’association d’un progestatif chez les femmes non hystérectomisées entraîne une réduction importante du risque d’hyperplasie de l’endomètre induit par les estrogènes.

Information sur les études cliniques :: Sous FemseptCombi, le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès les premières semaines d’administration.; 82,7 % des femmes présentant des saignements après 1 an de traitement ont rapporté des hémorragies de privation régulières, apparaissant de manière assez constante 1 à 2 jours avant la fin du cycle et d’une durée moyenne de 4 à 5 jours. 17,3 % des femmes présentaient des saignements intercurrents et/ou spottings. Au cours des 13 cycles de traitement, 19,4 % des femmes ont présenté une aménorrhée.

PHARMACOCINÉTIQUE

L’administration par voie transdermique permet d’éviter l’effet de premier passage hépatique observé avec la voie orale. L’estradiol atteint la circulation sanguine, sous forme inchangée et en quantité physiologique. Les concentrations thérapeutiques en estradiol sont comparables à celles observées en phase folliculaire.

Après application du système transdermique contenant de l’estradiol seul (phase 1), les concentrations thérapeutiques d’estradiol sont atteintes dans les 4 heures ; ces concentrations se maintiennent pendant toute la durée d’application du dispositif transdermique (7 jours). L’administration simultanée de lévonorgestrel et d’estradiol (phase 2) ne modifie pas la cinétique de l’estradiol. Les concentrations plasmatiques maximales d’estradiol (Cmax) sont comprises entre 58 et 71 pg/ml ; la concentration plasmatique moyenne (Cmoy) est comprise entre 29 et 33 pg/ml et la concentration plasmatique minimale (Cmin) est d’environ 21 pg/ml, au cours des deux phases de traitement. Après retrait du dispositif transdermique, les concentrations d’estradiol reviennent à leur valeur initiale en 12 à 24 heures.

Après application du système transdermique contenant de l’estradiol et du lévonorgestrel à la dose de 10 µg/jour (phase 2), la concentration plasmatique maximale de lévonorgestrel (Cmax) est comprise entre 156 et 189 pg/ml et est atteinte en 63 à 91 heures (Tmax). La concentration plasmatique moyenne de lévonorgestrel (Cmoy) au cours d’une période de 7 jours est comprise entre 121 et 156 pg/ml et la concentration plasmatique minimale (Cmin) est de 118 pg/ml. La demi-vie du lévonorgestrel après application transdermique est d’environ 28 heures (minimum : 16 heures ; maximum : 42 heures).

Après passage transcutané, le lévonorgestrel se lie aux protéines plasmatiques, c’est-à-dire à l’albumine (50 %) et à la SHBG (47,5 %). Le lévonorgestrel a une plus grande affinité pour la SHBG que les autres progestatifs habituellement utilisés.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données précliniques n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme, en dehors des informations contenues dans les autres rubriques du RCP.

CONDITIONS DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas + 30 °C.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Cf Posologie/Mode d’administration.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400935531131 (2000, RCP rév 27.08.2008).


Prix :	11.56 euros (boîte de 2 + 2 dispositifs).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Laboratoire THÉRAMEX
6, av Albert II. BP 59. 98007 Monaco cdx
Info médic (Monaco) : Tél : 00 377 92 05 08 08
Pharmacovigilance : Tél (n° Vert) : 08 00 74 59 99

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