FOSAVANCE ®

alendronate monosodique, colécalciférol

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé à 70 mg/2800 UI (en forme de gélule ; portant sur une face l’image d’un os et « 710 » sur l’autre ; blanc à blanc crème) : Boîtes de 4 et de 12, sous plaquette thermoformée.

Comprimé à 70 mg/5600 UI (en forme de rectangle modifié ; portant sur une face l’image d’un os et « 270 » sur l’autre ; blanc à blanc crème) : Boîtes de 4 et de 12, sous plaquette thermoformée.

COMPOSITION

	p cp
Alendronate monosodique trihydraté exprimé en acide alendronique (DCI)	70 mg
Colécalciférol (DCI) ou vitamine D3	70 µg (2800 UI)
ou	140 µg (5600 UI)

Excipients (communs) : cellulose microcristalline (E 460), lactose anhydre, triglycérides à chaînes moyennes, gélatine, croscarmellose sodique, saccharose, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium (E 572), butylhydroxytoluène (E 321), amidon modifié de maïs, silicate d’aluminium sodique (E 554).

Teneur en saccharose : 8 mg/cp à 70 mg/2800 UI ; 16 mg/cp à 70 mg/5600 UI.

Teneur en lactose anhydre : 62 mg/cp à 70 mg/2800 UI ; 63 mg/cp à 70 mg/5600 UI.

INDICATIONS

Comprimé à 70 mg/2800 UI :: Traitement de l’ostéoporose postménopausique chez les patientes à risque d’insuffisance en vitamine D.; Fosavance réduit le risque de fractures vertébrales et de la hanche.

Comprimé à 70 mg/5600 UI :: Traitement de l’ostéoporose postménopausique chez les patientes à risque d’insuffisance en vitamine D et ne recevant pas d’apport supplémentaire en vitamine D.; Fosavance réduit le risque de fractures vertébrales et de la hanche.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Posologie :

La dose recommandée est de 1 comprimé de Fosavance une fois par semaine.

Les patientes doivent être averties que si elles oublient une dose de Fosavance, elles doivent la prendre le lendemain matin du jour où elles s’en aperçoivent. Elles ne doivent pas prendre deux comprimés le même jour, mais doivent revenir à la prise hebdomadaire du comprimé en se basant sur le jour choisi initialement.

Coût du traitement journalier : 0,93 euro(s) (boîte de 4) ; 0,80 euro(s) (boîte de 12).

En raison de la physiopathologie de l’ostéoporose, Fosavance est destiné au traitement à long terme.

Les patientes traitées doivent être supplémentées en calcium si leurs apports alimentaires sont insuffisants (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Comprimé à 70 mg/2800 UI : Un apport supplémentaire en vitamine D ne doit être envisagé qu’après une évaluation individuelle des patientes, prenant en compte tout apport de vitamine D, qu’il soit issu des compléments vitaminiques ou alimentaires. L’équivalence entre la prise hebdomadaire de Fosavance (équivalente à 2800 UI de vitamine D3) et d’une dose quotidienne de 400 UI de vitamine D n’a pas été étudiée.

Comprimé à 70 mg/5600 UI : L’équivalence entre la prise hebdomadaire de Fosavance (équivalente à 5600 UI de vitamine D3) et d’une dose quotidienne de 800 UI de vitamine D n’a pas été étudiée.

Population âgée :: Les études cliniques n’ont révélé aucune différence liée à l’âge dans les profils d’efficacité et de sécurité d’emploi de l’alendronate. Par conséquent, aucune modification de la dose n’est nécessaire chez les patientes âgées.

Insuffisance rénale :: En raison du manque d’expérience, Fosavance ne doit pas être administré chez les patientes présentant une insuffisance rénale caractérisée par un taux de filtration glomérulaire inférieur à 35 ml/min. Aucune adaptation de dose n’est nécessaire chez les patientes ayant un taux de filtration glomérulaire supérieur à 35 ml/min.

Population pédiatrique :: La sécurité d’emploi et l’efficacité de Fosavance chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Fosavance ne doit pas être administré chez les enfants de moins de 18 ans du fait de l’absence de données.

Mode d’administration :

Voie orale.

Pour permettre une absorption adéquate de l’alendronate :

Fosavance doit être pris au moins 30 minutes avant l’absorption des premiers aliments, boissons ou médicaments de la journée (incluant les antiacides, les médicaments contenant du calcium et les vitamines), avec un grand verre d’eau du robinet (pas d’eau minérale). Les autres boissons (y compris l’eau minérale), les aliments ou certains médicaments risquent de diminuer l’absorption de l’alendronate (cf Interactions).

Les instructions suivantes doivent être exactement respectées de façon à réduire le risque d’irritation oesophagienne et les effets indésirables associés (cf Mises en garde et Précautions d’emploi) :

Fosavance doit être pris strictement après le lever, avec un grand verre d’eau du robinet (minimum 200 ml).
Les patientes doivent impérativement avaler le comprimé de Fosavance en entier. Les patientes ne doivent ni écraser ni croquer le comprimé ni le laisser se dissoudre dans leur bouche, en raison du risque potentiel d’ulcérations oropharyngées.
Les patientes ne doivent pas s’allonger avant l’absorption des premiers aliments de la journée.
Les patientes ne doivent pas s’allonger pendant au moins 30 minutes après la prise de Fosavance.
Fosavance ne doit pas être pris au coucher ou avant le lever.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients.
Maladies de l’oesophage et autres facteurs qui retardent le transit oesophagien tels que sténose et achalasie.
Incapacité de se mettre en position verticale ou de se tenir assis en position verticale pendant au moins 30 minutes.
Hypocalcémie.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Alendronate :

Événements indésirables de la partie haute de l’appareil digestif :: L’alendronate peut provoquer localement des irritations de la muqueuse oeso-gastro-intestinale haute. En raison de la possibilité d’une aggravation d’une maladie sous-jacente, l’alendronate doit être prescrit avec prudence chez les patientes ayant une affection gastro-intestinale haute évolutive, telle que dysphagie, maladie oesophagienne, gastrite, duodénite, ulcères, ou les patientes ayant des antécédents récents (dans l’année écoulée) d’affection gastro-intestinale majeure, tels qu’ulcère gastroduodénal, saignement gastro-intestinal en évolution ou intervention chirurgicale du tube digestif supérieur autre qu’une pyloroplastie (cf Contre-indications). Pour les patientes chez lesquelles un oesophage de Barrett a été diagnostiqué, les prescripteurs doivent évaluer les bénéfices et les risques potentiels de l’alendronate au cas par cas.; Des réactions oesophagiennes (parfois sévères et nécessitant l’hospitalisation), telles que des oesophagites, des ulcères oesophagiens et des érosions oesophagiennes, rarement suivies de sténoses oesophagiennes, ont été rapportées chez des patientes traitées avec l’alendronate. Les médecins doivent par conséquent être vigilants quant à l’existence de tout signe ou symptôme indiquant une possible réaction oesophagienne et donner l’instruction aux patientes d’arrêter l’alendronate et de consulter si elles présentent des symptômes d’irritation oesophagienne tels qu’une dysphagie, une odynophagie, une douleur rétrosternale, ou l’apparition ou l’aggravation de brûlures rétrosternales (cf Effets indésirables).; Le risque d’effets indésirables sévères oesophagiens semble être plus important chez les patientes qui ne suivent pas correctement les instructions sur le mode d’administration de l’alendronate et/ou qui continuent à prendre l’alendronate après avoir eu des symptômes évocateurs d’une irritation oesophagienne. Il est très important que toutes les instructions concernant l’administration d’alendronate soient données à la patiente et soient comprises par elle (cf Posologie et Mode d’administration). Les patientes doivent être informées du risque plus élevé d’apparition d’effets indésirables au niveau de l’oesophage si elles ne suivent pas strictement les instructions d’administration.; Bien qu’aucune augmentation du risque n’ait été observée au cours de larges études cliniques avec l’alendronate, de rares cas d’ulcères gastriques et duodénaux ont été rapportés depuis la commercialisation dont certains cas étaient sévères et s’accompagnaient de complications (cf Effets indésirables).

Ostéonécrose de la mâchoire :

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à une extraction dentaire et/ou une infection locale (y compris une ostéomyélite), a été rapportée chez des patients cancéreux recevant un traitement par des bisphosphonates principalement administrés par voie intraveineuse. Un grand nombre de ces patients recevait aussi une chimiothérapie et une corticothérapie. Une ostéonécrose de la mâchoire a également été rapportée chez des patients traités pour ostéoporose recevant des bisphosphonates par voie orale.

Les facteurs de risque suivants doivent être pris en compte lors de l’évaluation du patient à risque de développer une ostéonécrose de la mâchoire :

la puissance du bisphosphonate (la plus forte étant celle de l’acide zolédronique), la voie d’administration (voir ci-dessus) et les doses cumulées ;
cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapie, tabagisme ;
antécédent de maladie dentaire, mauvaise hygiène buccodentaire, maladie parodontale, interventions dentaires invasives et appareils dentaires mal ajustés.

Un examen dentaire avec des soins dentaires préventifs appropriés doit être envisagé avant un traitement oral par bisphosphonates chez les patients ayant une dentition en mauvais état.

Pendant le traitement, ces patients doivent éviter, si possible, les interventions dentaires invasives. La chirurgie dentaire peut aggraver l’état des patients développant une ostéonécrose de la mâchoire pendant un traitement par bisphosphonate. Pour les patients nécessitant une intervention dentaire, il n’y a pas de données disponibles suggérant qu’une interruption du traitement par bisphosphonate réduise le risque d’ostéonécrose de la mâchoire.

Le jugement clinique du médecin traitant doit guider la conduite à tenir pour chaque patient basée sur l’évaluation du rapport bénéfice/risque individuel.

Durant un traitement par bisphosphonates, chaque patiente doit être incitée à maintenir une bonne hygiène buccodentaire, à faire des contrôles dentaires réguliers et à informer de tout symptôme buccodentaire tel que mobilité des dents, douleur ou gonflement.

Douleurs musculosquelettiques :: Chez les patientes prenant des bisphosphonates, des douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires ont été rapportées. Depuis la mise sur le marché, ces symptômes ont rarement été graves et/ou handicapants (cf Effets indésirables). Le délai d’apparition des symptômes se situait entre un jour et plusieurs mois après le début du traitement. Les symptômes de la plupart des patientes ont disparu après l’arrêt du traitement. Chez certaines d’entre elles, une réapparition de ces symptômes a été observée à la reprise du traitement par Fosavance ou par un autre bisphosphonate.

Fractures de stress :: Des fractures de stress (aussi connues sous le nom de fractures par insuffisance osseuse) de l’extrémité proximale de la diaphyse fémorale ont été rapportées chez des patientes traitées au long cours par acide alendronique (dans la majorité des cas, le délai d’apparition a varié de 18 mois à 10 ans). Des fractures sont survenues après un traumatisme minime ou sans traumatisme et quelques patientes ont souffert de douleurs aux cuisses souvent associées à des images caractéristiques de fractures de stress, des semaines, voire des mois, avant qu’une fracture fémorale complète ne survienne. Les fractures ont souvent été bilatérales, et le fémur controlatéral doit donc être examiné chez les patientes traitées par bisphosphonates et ayant souffert d’une fracture de la diaphyse fémorale. Des consolidations de mauvaise qualité de ces fractures ont aussi été rapportées. Chez les patientes ayant des fractures de stress, l’arrêt du traitement par bisphosphonates doit être envisagé en fonction de l’évaluation de la patiente basée sur le rapport bénéfice/risque individuel.

Insuffisance rénale :: Fosavance ne doit pas être administré chez les patientes qui présentent une insuffisance rénale caractérisée par un taux de filtration glomérulaire inférieur à 35 ml/min (cf Posologie et Mode d’administration).

Métabolisme minéral et osseux :: Les causes d’ostéoporose autres qu’un déficit en estrogènes et l’âge doivent être prises en considération.

L’hypocalcémie doit être corrigée avant de commencer le traitement par Fosavance (cf Contre-indications). De même, les autres troubles du métabolisme osseux (tels que les déficits en vitamine D et l’hypoparathyroïdisme) doivent être efficacement corrigés avant de commencer le traitement par Fosavance. La teneur en vitamine D de Fosavance ne convient pas pour la correction d’un déficit en vitamine D. Chez les patientes présentant ces troubles, la calcémie et les symptômes d’hypocalcémie doivent être surveillés lors du traitement par Fosavance.

En raison des effets positifs de l’alendronate sur l’augmentation de la masse osseuse, une diminution de la calcémie et de la phosphorémie peut survenir, plus particulièrement chez les patientes prenant des glucocorticoïdes chez lesquelles l’absorption du calcium peut être diminuée. Elle est habituellement faible et asymptomatique. Cependant, il y a eu de rares cas d’hypocalcémie symptomatique, parfois sévères et souvent survenus chez des patientes ayant des facteurs de risques (par exemple hypoparathyroïdisme, déficit en vitamine D et malabsorption du calcium ; cf Effets indésirables).

Colécalciférol :: La vitamine D3 peut accentuer l’importance d’une hypercalcémie et/ou d’une hypercalciurie quand elle est administrée à des patientes atteintes de maladies associées à une surproduction de calcitriol non contrôlée (par exemple : leucémie, lymphome, sarcoïdose). La calcémie et la calciurie doivent être surveillées chez ces patientes.; Les patientes atteintes d’un syndrome de malabsorption sont susceptibles de ne pas assimiler correctement la vitamine D3.

Excipients :: Ce médicament contient du lactose et du saccharose. Les patientes présentant un problème héréditaire rare d’intolérance au fructose ou au galactose, une galactosémie congénitale, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou une insuffisance en sucrase-isomaltase, ne doivent pas prendre ce médicament.

INTERACTIONS

Alendronate :: En cas d’administration concomitante, il est probable que les aliments et les boissons (y compris l’eau minérale), les médicaments contenant du calcium, les antiacides, ainsi que d’autres médicaments administrés par voie orale interfèrent avec l’absorption d’alendronate. Par conséquent, les patientes doivent attendre au moins 30 minutes après la prise de l’alendronate avant de prendre tout autre médicament par voie orale (cf Posologie et Mode d’administration, Pharmacocinétique). En raison de l’irritation gastro-intestinale associée à la prise d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), la prudence est de règle en cas de prise concomitante d’alendronate.

Colécalciférol :: L’olestra, les huiles minérales, l’orlistat et les chélateurs de l’acide biliaire (ex : cholestyramine, colestipol) peuvent diminuer l’absorption de la vitamine D. Les anticonvulsivants, la cimétidine et les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter le catabolisme de la vitamine D. Un apport supplémentaire en vitamine D ne doit être envisagé qu’après une évaluation individuelle des patientes.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Fosavance est seulement indiqué chez les femmes ménopausées et par conséquent ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes ou allaitantes.

Grossesse :

Il n’existe pas de données adéquates sur l’administration de Fosavance chez la femme enceinte. Les études chez l’animal avec l’alendronate n’indiquent pas d’effets directement néfastes sur la grossesse, le développement embryofoetal ou le développement postnatal. L’alendronate administré au cours de la grossesse chez le rat a provoqué une dystocie liée à une hypocalcémie (cf Sécurité préclinique). Des études menées chez l’animal avec de fortes doses de vitamine D ont montré une hypercalcémie et une toxicité sur la fonction de reproduction (cf Sécurité préclinique).

Allaitement :

Il n’y a pas de données sur le passage de l’alendronate dans le lait maternel. Le colécalciférol et certains de ses métabolites actifs passent dans le lait maternel.

Fécondité :

Les bisphosphonates sont incorporés dans la matrice osseuse, d’où ils sont libérés progressivement pendant plusieurs années. Le taux de bisphosphonates incorporé dans l’os adulte, et de là, le taux disponible pour passer dans la circulation systémique est directement lié à la dose et à la durée d’utilisation des bisphosphonates (cf Pharmacocinétique). Il n’y a aucune donnée dans l’espèce humaine sur le risque foetal. Cependant, il y a un risque théorique d’altération du foetus, principalement squelettique, si une femme se retrouve enceinte après un traitement par bisphosphonates. L’impact sur ce risque de variables telles que la durée entre l’arrêt du traitement et la conception, le bisphosphonate utilisé et la voie d’administration (intraveineuse versus orale) n’a pas été étudié.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Certains effets indésirables rapportés avec Fosavance peuvent modifier l’aptitude de certaines patientes à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Les réponses individuelles à Fosavance peuvent varier (cf Effets indésirables).

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés concernent la partie haute de l’appareil digestif, incluant douleur abdominale, dyspepsie, ulcère de l’oesophage, dysphagie, distension abdominale et régurgitation acide (> 1/100 et < 1/10).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des études cliniques et/ou depuis la commercialisation de l’alendronate.

Il n’y a pas eu d’effet indésirable supplémentaire observé avec Fosavance.

Les fréquences sont définies ainsi : très fréquent (> 1/10), fréquent (>= 1/100 et < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000 et < 1/100), rare (>= 1/10 000 et < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections du système immunitaire :

Rare : réactions d’hypersensibilité, dont urticaire et angio-oedème.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Rare : hypocalcémie symptomatique, souvent associée à des facteurs de risques (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Affections du système nerveux :

Fréquent : céphalées.

Affections oculaires :

Rare : uvéite, sclérite, épisclérite.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : douleurs abdominales, dyspepsie, constipation, diarrhée, flatulence, ulcère oesophagien^*, dysphagie^*, ballonnement abdominal, régurgitation acide.
Peu fréquent : nausées, vomissements, gastrite, oesophagite^*, érosions oesophagiennes^*, méléna.
Rare : sténose oesophagienne^*, ulcération oropharyngée^*, PUS (perforation, ulcères, saignement) de la partie haute du tractus gastro-intestinal (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Peu fréquent : rash, prurit, érythème.
Rare : rash avec photosensibilité.
Très rare : réactions cutanées sévères, y compris syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell).

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Fréquent : douleurs de l’appareil locomoteur (os, muscle et articulations).
Rare : douleurs de l’appareil locomoteur (os, muscle et articulations) sévères (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Rare : symptômes transitoires de type réaction aiguë (myalgies, malaise et rarement fièvre), généralement observés en début de traitement.

^* Cf Posologie et Mode d’administration, Mises en garde et Précautions d’emploi.

Depuis la commercialisation les effets indésirables suivants ont été rapportés (fréquence non connue) :
Affections du système nerveux :

Étourdissement, dysgueusie.

Affections de l’oreille et du labyrinthe :

Vertige.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Alopécie.

Affections musculosquelettiques, systémiques et des os :

Ostéonécrose de la mâchoire (cf Mises en garde et Précautions d’emploi) ; gonflement des articulations ; fractures de stress de l’extrémité proximale de la diaphyse fémorale (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Asthénie, oedème périphérique.

SURDOSAGE

Alendronate :: Une hypocalcémie, une hypophosphorémie et des effets indésirables de la partie haute du tractus gastro-intestinal, tels que mauvaise digestion, brûlures d’estomac, oesophagite, gastrite, ou ulcère, peuvent se produire en cas de surdosage par voie orale.; On ne dispose pas de données spécifiques sur la conduite à tenir en cas de surdosage par l’alendronate.; En cas de surdosage par Fosavance, du lait ou des antiacides seront administrés afin de chélater l’alendronate. Pour éviter le risque d’irritation oesophagienne, il faut éviter d’induire des vomissements et la patiente doit rester en position verticale.

Colécalciférol :: Chez des adultes, généralement sains, une dose de vitamine D inférieure à 10 000 UI par jour, au long cours, ne s’est pas révélée toxique. Dans une étude clinique, chez des adultes sains, une dose journalière de 4000 UI de vitamine D3 pendant 5 mois n’a pas entraîné d’hypercalcémie ou d’hypercalciurie.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : médicaments pour le traitement des maladies osseuses, bisphosphonates, associations (code ATC : M05BB03).

Fosavance est un comprimé associant deux substances actives : l’alendronate monosodique trihydraté et le colécalciférol (vitamine D3).

Alendronate :: L’alendronate monosodique est un bisphosphonate qui inhibe la résorption osseuse par les ostéoclastes sans effet direct sur la formation de l’os. Les études précliniques ont montré une localisation préférentielle de l’alendronate aux sites actifs de résorption. L’activité des ostéoclastes est inhibée, mais ni leur recrutement ni leur fixation ne sont affectés. Pendant le traitement par l’alendronate, la qualité de l’os formé est normale.

Colécalciférol (vitamine D3) :: La vitamine D3 est produite par la peau par transformation du 7-déhydrocholestérol en vitamine D3 sous l’action de la lumière ultraviolette. En l’absence d’exposition suffisante à la lumière du soleil, la vitamine D3 est un nutriment alimentaire indispensable. La vitamine D3 est transformée en 25-hydroxyvitamine D3 dans le foie, et y est conservée jusqu’à utilisation. La transformation dans le rein en hormone active de mobilisation du calcium, la 1,25-dihydroxyvitamine D3 (calcitriol) est étroitement régulée. L’action principale de la 1,25-dihydroxyvitamine D3 est d’accroître l’absorption intestinale du calcium et du phosphate ainsi que d’équilibrer le bilan phosphocalcique, la formation et la résorption osseuse.; La vitamine D3 est nécessaire à la formation de l’os. L’insuffisance en vitamine D apparaît quand l’exposition solaire et l’apport alimentaire sont tous les deux insuffisants. L’insuffisance est associée à une balance calcique négative, une perte osseuse et un risque accru de fracture osseuse. Dans les cas sévères, le déficit entraîne un hyperparathyroïdisme secondaire, une hypophosphorémie, une faiblesse musculaire proximale et une ostéomalacie, un risque accru de chutes et de fractures chez les individus ostéoporotiques. Un apport supplémentaire en vitamine D réduit ces risques et leurs conséquences.; L’ostéoporose est définie par une densité minérale osseuse (DMO) au rachis ou au col du fémur à 2,5 écarts types en dessous de la valeur moyenne d’une population normale jeune ou par un antécédent de fracture de fragilité osseuse, indépendamment de la DMO.

Études Fosavance :: L’effet du dosage le plus faible de Fosavance (70 mg d’alendronate/2800 UI de vitamine D3) sur le taux en vitamine D a été démontré lors d’une étude internationale de 15 semaines, chez 682 femmes ayant une ostéoporose postménopausique (25-hydroxyvitamine D sérique à l’inclusion : moyenne, 56 nmol/l soit 22,3 ng/ml ; intervalle, 22,5-225 nmol/l soit 9-90 ng/ml). Les patientes ont reçu une fois par semaine soit Fosavance, au dosage le plus faible (70 mg /2800 UI ; n = 350), soit Fosamax 70 mg (alendronate ; n = 332) ; des apports complémentaires en vitamine D étaient interdits. Après 15 semaines de traitement, les taux moyens sériques de 25-hydroxyvitamine D étaient significativement plus élevés (26 %) dans le groupe Fosavance (70 mg/2800 UI ; 56 nmol/l soit 23 ng/ml) que dans le groupe alendronate seul (46 nmol/l soit 18,2 ng/ml). Le pourcentage de patientes avec une insuffisance en vitamine D (25-hydroxyvitamine D sérique < 37,5 nmol/l soit < 15 ng/ml) était significativement réduit de 62,5 % avec Fosavance (70 mg/2800 UI) versus alendronate seul (12 % versus 32 %, respectivement) à la semaine 15. Le pourcentage de patientes avec un déficit en vitamine D (25-hydroxyvitamine D sérique <= 22,5 nmol/l soit <= 9 ng/ml) était significativement réduit de 92 % avec Fosavance (70 mg/2800 UI) versus alendronate seul (1 % versus 13 %, respectivement). Dans cette étude, les taux moyens de 25-hydroxyvitamine D chez les patientes avec une insuffisance en vitamine D à l’inclusion (25-hydroxyvitamine D, 22,5 à 37,5 nmol/l soit 9 à < 15 ng/ml) ont augmenté de 30 nmol/l soit 12,1 ng/ml à 40 nmol/l soit 15,9 ng/ml à la semaine 15 dans le groupe Fosavance (70 mg/2800 UI ; n = 75) et ont diminué de 30 nmol/l soit 12,0 ng/ml à l’inclusion à 26 nmol/l soit 10,4 ng/ml à la semaine 15 dans le groupe alendronate seul (n = 70). Il n’y avait pas de différence entre les valeurs moyennes de la calcémie, de la phosphorémie ou de la calciurie des 24 heures entre les deux groupes de traitement.; L’effet du dosage le plus faible de Fosavance (70 mg d’alendronate/2800 UI de vitamine D3) avec l’ajout de 2800 UI de vitamine D3, soit un total de 5600 UI (quantité de vitamine D3 dans le dosage le plus fort de Fosavance) une fois par semaine a été démontré lors d’une extension d’étude de 24 semaines, chez 619 femmes ayant une ostéoporose postménopausique. Les patientes du groupe 2800 UI de vitamine D3 ont reçu Fosavance (70 mg/2800 UI ; n = 299) et les patientes du groupe 5600 UI de vitamine D3 ont reçu Fosavance (70 mg/2800 UI) avec l’ajout de 2800 UI de vitamine D3 (n = 309) une fois par semaine ; des apports complémentaires en vitamine D étaient permis. Après 24 semaines de traitement, les taux moyens sériques de 25-hydroxyvitamine D étaient significativement plus élevés dans le groupe 5600 UI de vitamine D3 (69 nmol/l soit 27,6 ng/ml) que dans le groupe 2800 UI de vitamine D3 (64 nmol/l soit 25,5 ng/ml). Le pourcentage de patientes présentant une insuffisance en vitamine D était de 5,4 % dans le groupe 2800 UI de vitamine D3 versus 3,2 % dans le groupe 5600 UI de vitamine D3 pendant l’extension d’étude de 24 semaines. Le pourcentage de patientes présentant un déficit en vitamine D était de 0,3 % dans le groupe 2800 UI de vitamine D3 versus zéro dans le groupe 5600 UI de vitamine D3. Il n’y avait pas de différence entre les valeurs moyennes de la calcémie, de la phosphorémie ou de la calciurie des 24 heures entre les groupes de traitement. Le pourcentage de patientes avec une hypercalciurie à la fin de la période de 24 semaines n’était pas statistiquement différent entre les groupes de traitement.

Études alendronate :

L’équivalence thérapeutique de Fosamax 70 mg une fois par semaine (n = 519) et de l’alendronate 10 mg/jour (n = 370) a été démontrée dans une étude multicentrique d’une durée de 1 an chez des femmes ménopausées ayant une ostéoporose. Les augmentations moyennes de la DMO au niveau du rachis à 1 an, par rapport aux valeurs initiales ont été de 5,1 % (IC 95 % : 4,8 %-5,4 %) dans le groupe Fosamax 70 mg une fois par semaine et de 5,4 % (IC 95 % : 5,0 %-5,8 %) dans le groupe alendronate 10 mg/jour. Les augmentations moyennes de la DMO dans le groupe traité par 70 mg une fois par semaine et dans le groupe traité par 10 mg une fois par jour, ont été respectivement de 2,3 % et de 2,9 % au niveau du col du fémur et de 2,9 % et 3,1 % au niveau de la hanche (col du fémur et trochanter). Les deux groupes de traitement étaient également similaires quant à l’augmentation de la DMO aux autres sites du squelette.

Les effets de l’alendronate sur la masse osseuse et sur l’incidence des fractures chez la femme ménopausée ont été analysés au cours de deux études d’efficacité initiales selon un protocole identique (n = 994) ainsi que dans l’étude FIT (Fracture Intervention Trial ; n = 6459).

Dans les études d’efficacité initiales, l’alendronate à la dose de 10 mg/jour pendant 3 ans a entraîné des augmentations moyennes de la DMO au niveau du rachis lombaire, du col du fémur, et du trochanter, respectivement de 8,8 %, 5,9 %, et 7,8 %, par rapport au placebo. La DMO du corps entier a également augmenté de façon significative. Il y a eu une réduction de 48 % du taux de patientes présentant une ou plusieurs fractures vertébrales dans le groupe traité par l’alendronate par rapport au groupe placebo (alendronate 3,2 % et placebo 6,2 %). Dans l’extension à 2 ans de ces études, la DMO au niveau du rachis et du trochanter a continué d’augmenter et la DMO du col du fémur et du corps entier s’est maintenue.

L’essai FIT comprenait deux études contrôlées versus placebo avec l’alendronate en utilisation quotidienne (5 mg/jour pendant 2 ans et 10 mg/jour pendant 1 à 2 ans supplémentaires) :

FIT 1 : une étude de 3 ans chez 2027 patientes ayant au moins une fracture (tassement) vertébrale. Dans cette étude, l’administration quotidienne d’alendronate a réduit l’incidence d’au moins une nouvelle fracture vertébrale de 47 % (alendronate 7,9 % et placebo 15,0 %). De plus, une réduction statistiquement significative a été observée sur l’incidence des fractures de la hanche (1,1 % et 2,2 %, soit une réduction de 51 %).
FIT 2 : une étude de 4 ans chez 4432 patientes ayant une masse osseuse basse mais sans fracture vertébrale préexistante. Dans cette étude, dans l’analyse du sous-groupe des femmes ostéoporotiques (37 % de la population globale qui correspond à la définition de l’ostéoporose ci-dessus), a été observée une différence significative de l’incidence des fractures de la hanche (alendronate 1,0 % et placebo 2,2 %, soit une réduction de 56 %) et de l’incidence d’au moins une fracture vertébrale (2,9 % et 5,8 %, soit une réduction de 50 %).

Résultats des tests biologiques :: Au cours des études cliniques, des diminutions asymptomatiques, légères et transitoires, de la calcémie et de la phosphorémie ont été respectivement observées chez environ 18 % et 10 % des patientes prenant de l’alendronate 10 mg/jour par rapport à environ 12 % et 3 % des patientes prenant du placebo. Cependant, les incidences des diminutions de la calcémie à un taux < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) et de la phosphorémie à un taux <= 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) ont été similaires dans les deux groupes de traitement.

PHARMACOCINÉTIQUE

Alendronate :

Absorption :: Par rapport à une dose de référence administrée par voie intraveineuse, la biodisponibilité moyenne de l’alendronate chez la femme par voie orale est d’environ 0,64 % pour des doses allant de 5 à 70 mg lorsqu’on l’administre à jeun après une nuit et deux heures avant un petit déjeuner normal. Lorsque l’alendronate est administré une heure ou une demi-heure avant un petit déjeuner normal, la biodisponibilité est diminuée de façon identique, valeur estimée à 0,46 % et 0,39 %. Dans les études réalisées dans l’ostéoporose, l’alendronate a été efficace lorsqu’on l’a administré au moins 30 minutes avant les premiers aliments ou boissons de la journée.; L’alendronate du comprimé de Fosavance (70 mg/2800 UI ; 70 mg/5600 UI) [association] est bioéquivalent au comprimé de 70 mg d’alendronate.; La biodisponibilité a été quasi nulle lorsque l’alendronate a été administré au cours d’un petit déjeuner normal ou dans les deux heures qui ont suivi. L’administration concomitante d’alendronate avec du café ou du jus d’orange a réduit sa biodisponibilité d’environ 60 %.; Chez le sujet sain, l’administration de 20 mg de prednisone par voie orale (3 fois par jour pendant 5 jours) n’a pas produit de changement cliniquement significatif de la biodisponibilité orale de l’alendronate (augmentation moyenne comprise entre 20 % et 44 %).

Distribution :: Les études chez le rat à la dose d’1 mg/kg par voie intraveineuse montrent que l’alendronate, initialement réparti dans les tissus mous, est ensuite rapidement redistribué au niveau de l’os ou excrété dans les urines. Le volume moyen de distribution à l’équilibre, en excluant le volume osseux, est au moins de 28 l chez l’homme. Après administration d’alendronate per os à doses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques sont trop faibles pour permettre une détection analytique (< 5 ng/ml). La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 78 %.

Métabolisme :: Aucun métabolisme de l’alendronate n’a été mis en évidence, ni chez l’homme ni chez l’animal.

Excrétion :: Après administration par voie intraveineuse d’une dose unique d’alendronate marqué au [¹⁴C], environ 50 % de la radioactivité est excrétée dans les urines dans les 72 heures. Peu ou pas de radioactivité n’est retrouvée dans les fèces. A la suite d’une dose intraveineuse unique de 10 mg, la clairance rénale de l’alendronate est de 71 ml/min, et la clairance systémique ne dépasse pas 200 ml/min. Les concentrations plasmatiques diminuent de plus de 95 % dans les 6 heures qui suivent l’administration par voie intraveineuse. On estime que la demi-vie terminale chez l’homme est supérieure à 10 ans, reflétant ainsi la libération de l’alendronate à partir du squelette. Chez le rat, l’alendronate n’est pas excrété par les systèmes rénaux de transport acides ou basiques. L’alendronate n’est donc pas susceptible d’interférer avec d’autres substances sur ce système d’excrétion chez l’homme.

Colécalciférol :

Absorption :: Chez des sujets adultes sains (hommes et femmes), après une administration de Fosavance à jeun après une nuit et 2 heures avant un repas, l’aire sous la courbe moyenne des concentrations sériques en fonction du temps (ASC0-120 h) de la vitamine D3 (taux non ajustés de vitamine D3 endogène) était de 296,4 ng × h/ml (Fosavance 70 mg/2800 UI) et l’aire sous la courbe moyenne des concentrations sériques en fonction du temps (ASC_0-80 heures) de la vitamine D3 (taux non ajustés de vitamine D3 endogène) était de 490,2 ng × h/ml (Fosavance 70 mg/5600 UI).; La moyenne des concentrations sériques maximales (Cmax) en vitamine D3 était de 5,9 ng/ml (Fosavance 70 mg/2800 UI) et de 12,2 ng/ml (Fosavance 70 mg/5600 UI), et le temps médian pour atteindre la concentration sérique maximale (Tmax) était de 12 heures (Fosavance 70 mg/2800 UI) et de 10,6 heures (Fosavance 70 mg/5600 UI).; La biodisponibilité des 2800 UI de vitamine D3 administrée avec Fosavance est similaire à celle des 2800 UI de vitamine D3 administrée seule. La biodisponibilité des 5600 UI de vitamine D3 administrée avec Fosavance est similaire à celle des 5600 UI de vitamine D3 administrée seule.

Distribution :: Après absorption, la vitamine D3 liée aux chylomicrons atteint la circulation sanguine. La vitamine D3 est rapidement distribuée en grande partie dans le foie où elle est métabolisée en 25-hydroxyvitamine D3, qui est la principale forme de réserve. Des quantités plus petites sont distribuées dans les tissus adipeux et musculaire et y sont stockées sous forme de vitamine D3, qui sera libérée ultérieurement dans la circulation. La forme circulante de la vitamine D3 est liée à la protéine de liaison de la vitamine D.

Métabolisme :: La vitamine D3 est rapidement métabolisée dans le foie par hydroxylation en 25-hydroxyvitamine D3 puis en 1,25-dihydroxyvitamine D3 dans le rein, ce qui représente la forme biologiquement active. Une autre hydroxylation intervient avant l’élimination. Un petit pourcentage de vitamine D3 est glycuroconjuguée avant élimination.

Excrétion :: Lors de l’administration de vitamine D3 radioactive chez des sujets sains, l’élimination urinaire moyenne de la radioactivité après 48 heures était de 2,4 % et l’élimination moyenne dans les fèces de la radioactivité après 4 jours était de 4,9 %. Dans les deux cas, la radioactivité éliminée était presque exclusivement celle des métabolites. La demi-vie moyenne de la vitamine D3 dans le sérum après administration d’une dose orale de Fosavance (70 mg/2800 UI) est approximativement de 24 heures.

Caractéristiques des patients :: Les études précliniques montrent que la fraction de l’alendronate qui ne se dépose pas dans l’os est rapidement excrétée dans les urines. Chez l’animal, aucune preuve d’une saturation de la capture osseuse n’a été mise en évidence après administration intraveineuse de doses répétées allant jusqu’à 35 mg/kg. Bien qu’aucune donnée clinique ne soit disponible, il est vraisemblable que, comme chez l’animal, l’élimination d’alendronate par le rein soit diminuée chez les patientes ayant une insuffisance rénale. En conséquence, on pourrait s’attendre à une accumulation légèrement supérieure d’alendronate dans l’os chez les patientes ayant une insuffisance rénale (cf Posologie et Mode d’administration).

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Il n’y a pas eu d’étude non clinique avec l’association alendronate et colécalciférol.

Alendronate :: Les données non cliniques ne montrent pas de risque particulier pour l’homme, sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie à doses répétées, de génotoxicité, et de cancérogenèse. Des études chez le rat ont montré que le traitement par l’alendronate pendant la grossesse a été associé à une dystocie chez les descendants à la mise bas, liée à une hypocalcémie. Dans les études, l’administration de doses élevées chez le rat a montré une augmentation de l’incidence d’une ossification foetale incomplète. Le risque chez l’homme est inconnu.

Colécalciférol :: A des doses bien plus importantes que celles utilisées en thérapeutique chez l’homme, une toxicité sur la reproduction a été observée chez l’animal.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 18 mois.

A conserver dans la plaquette d’origine à l’abri de l’humidité et de la lumière.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	EU/1/05/310/002 ; CIP 3400936925182 (RCP rév 29.11.2010) 4 cp à 70 mg/2800 UI.
	EU/1/05/310/004 ; CIP 3400937022347 (RCP rév 29.11.2010) 12 cp à 70 mg/2800 UI.
	EU/1/05/310/007 ; CIP 3400938201819 (RCP rév 29.11.2010) 4 cp à 70 mg/5600 UI.
	EU/1/05/310/008 ; CIP 3400938201987 (RCP rév 29.11.2010) 12 cp à 70 mg/5600 UI.


Prix :	25.92 euros (4 comprimés à 70 mg/2800 UI).
	66.90 euros (12 comprimés à 70 mg/2800 UI).
	25.92 euros (4 comprimés à 70 mg/5600 UI).
	66.90 euros (12 comprimés à 70 mg/5600 UI).
Remb Séc soc à 65 % dans l’indication « Traitement de l’ostéoporose postménopausique pour réduire le risque de fractures vertébrales et de hanche : chez les patientes ayant fait une fracture par fragilité osseuse ; en l’absence de fracture, chez les femmes ayant une diminution importante de la densité osseuse (T score < – 3) ou ayant un T score <= – 2,5 associé à d’autres facteurs de risque de fracture, en particulier : un âge > 60 ans, une corticothérapie systémique ancienne ou actuelle à une posologie >= 7,5 mg/jour d’équivalent prednisone, un indice de masse corporelle < 19 kg/m², un antécédent de fracture de l’extrémité du col du fémur chez un parent du premier degré (mère), une ménopause précoce (avant l’âge de 40 ans) ».
Collect.

Laboratoires MERCK SHARP & DOHME-CHIBRET
3, av Hoche. 75114 Paris cdx 08
Tél : 01 47 54 87 00
Info médic : Tél : 01 47 54 88 00
Site web : http://www.msd-france.com

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