GARDASIL®

vaccin papillomavirus humain [types 6, 11, 16, 18] (recombinant, adsorbé)

FORMES et PRÉSENTATIONS

Suspension injectable^* (IM) : Seringue préremplie de 0,5 ml + 2 aiguilles, boîte unitaire. ^* Avant agitation, Gardasil peut apparaître comme un liquide clair avec un précipité blanc. Après une agitation minutieuse, le liquide est blanc, trouble.

COMPOSITION

	p dose (0,5 ml)
Protéine L1 de papillomavirus humain⁽¹⁾ de type 6⁽²⁾ ⁽³⁾	20 µg
Protéine L1 de papillomavirus humain⁽¹⁾ de type 11⁽²⁾ ⁽³⁾	40 µg
Protéine L1 de papillomavirus humain⁽¹⁾ de type 16⁽²⁾ ⁽³⁾	40 µg
Protéine L1 de papillomavirus humain⁽¹⁾ de type 18⁽²⁾ ⁽³⁾	20 µg

⁽¹⁾ Papillomavirus humain = HPV.

⁽²⁾ Protéine L1 sous la forme de pseudo-particules virales produites sur des cellules de levure (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 [souche 1895]) par la technique de l’ADN recombinant.

⁽³⁾ Adsorbée sur sulfate d’hydroxyphosphate d’aluminium amorphe (Al : 225 µg) comme adjuvant.

Excipients : chlorure de sodium, L-histidine, polysorbate 80, borate de sodium, eau ppi.

INDICATIONS

Gardasil est un vaccin indiqué à partir de 9 ans pour la prévention :

des lésions génitales précancéreuses (du col de l’utérus, de la vulve et du vagin) et du cancer du col de l’utérus dus à certains types oncogènes de papillomavirus humains (HPV) ;
des verrues génitales externes (condylomes acuminés) dues à des types HPV spécifiques.

Voir les rubriques Mises en garde et Précautions d’emploi et Pharmacodynamie pour des informations importantes sur les données soutenant ces indications.

Gardasil doit être utilisé sur la base des recommandations officielles.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Le schéma de primovaccination comprend 3 doses de 0,5 ml administrées selon le schéma suivant : 0, 2, 6 mois.

Si un autre schéma de vaccination s’avère nécessaire, la deuxième dose doit être administrée au moins 1 mois après la première dose, et la troisième dose doit être administrée au moins 3 mois après la deuxième dose. Les trois doses doivent être administrées en moins d’un an.

La nécessité d’une dose de rappel n’a pas été établie.

Population pédiatrique : Gardasil n’a pas été utilisé chez les enfants de moins de 9 ans (cf Pharmacodynamie).

Le vaccin doit être administré par voie intramusculaire. Le vaccin doit être injecté de préférence dans la région deltoïdienne de la partie supérieure du bras ou dans la région antérolatérale supérieure de la cuisse.

Gardasil ne doit pas être injecté par voie intravasculaire. Les administrations sous-cutanée et intradermique n’ont pas été évaluées. Ces modes d’administration ne sont pas recommandés (cf Modalités de manipulation et d’élimination).

Il est recommandé aux sujets qui ont reçu une première dose de Gardasil de terminer le schéma de vaccination en 3 doses avec Gardasil (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients du vaccin.
Les sujets ayant présenté des symptômes indiquant une hypersensibilité après l’administration d’une dose de Gardasil ne doivent pas recevoir d’autres doses de Gardasil.
L’administration de Gardasil doit être différée chez les individus souffrant d’une maladie fébrile aiguë sévère. Cependant, la présence d’une infection mineure, comme une infection modérée des voies respiratoires supérieures ou une fièvre peu élevée, n’est pas une contre-indication à la vaccination.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

La décision de vacciner une femme doit prendre en compte son risque d’avoir été précédemment exposée aux HPV et le bénéfice potentiel de la vaccination.

Comme avec tous les vaccins injectables, un traitement médical approprié doit toujours être disponible immédiatement, en raison de rares réactions anaphylactiques survenant après l’administration du vaccin.

Des syncopes (évanouissements) peuvent survenir après toute vaccination, particulièrement chez les adolescents et les jeunes adultes. Des syncopes, parfois associées à une chute, ont été rapportées après une vaccination par Gardasil (cf Effets indésirables). Par conséquent, les personnes vaccinées par Gardasil doivent être suivies avec attention pendant environ 15 minutes après son administration.

Comme tous les vaccins, Gardasil peut ne pas protéger tous les sujets vaccinés. Gardasil protège uniquement contre les maladies provoquées par les HPV de types 6, 11, 16 et 18 et dans une certaine mesure contre les maladies provoquées par certains types d’HPV apparentés (cf Pharmacodynamie). Par conséquent, les mesures de précaution appropriées vis-à-vis des maladies sexuellement transmissibles doivent continuer à être prises.

Gardasil doit être utilisé uniquement en prévention et n’a pas d’effet sur les infections HPV en cours ni sur des maladies cliniques préexistantes dues aux HPV. Gardasil n’a pas démontré d’effet thérapeutique. Le vaccin n’est donc pas indiqué pour le traitement du cancer du col de l’utérus, des dysplasies de haut grade du col de l’utérus, de la vulve et du vagin ou des verrues génitales. De la même façon, Gardasil n’est pas destiné à prévenir la progression d’autres lésions préexistantes associées aux HPV.

Gardasil ne prévient pas la survenue de lésions dues à un type d’HPV ciblé par le vaccin chez les femmes infectées par ce type d’HPV au moment de la vaccination (cf Pharmacodynamie).

L’utilisation de Gardasil chez des femmes adultes devra prendre en compte la variabilité de la prévalence des types d’HPV dans les différentes zones géographiques.

La vaccination ne remplace pas le dépistage en routine du cancer du col de l’utérus. Étant donné qu’aucun vaccin n’est efficace à 100 %, que Gardasil ne protège pas contre tous les types d’HPV ou contre des infections déjà existantes dues aux HPV, le dépistage en routine du cancer du col de l’utérus reste très important et doit se faire selon les recommandations locales.

Il n’y a pas de données sur l’utilisation de Gardasil chez les sujets qui présentent une altération de la réponse immunitaire. Les sujets ayant une réponse immunitaire altérée suite à l’utilisation d’un traitement immunosuppresseur puissant, une anomalie génétique, une infection due au virus de l’immunodéficience humaine (VIH), ou pour d’autres causes, peuvent ne pas répondre au vaccin.

Ce vaccin doit être administré avec prudence chez les sujets présentant une thrombocytopénie ou tout trouble de la coagulation en raison de l’apparition possible d’un saignement chez ces sujets lors de l’administration par voie intramusculaire.

La durée de protection n’est actuellement pas connue. Une efficacité protectrice persistante a été observée pendant 4,5 ans après une vaccination complète en 3 doses. Des études de suivi à long terme sont en cours (cf Pharmacodynamie).

Aucune donnée de tolérance, d’immunogénicité ou d’efficacité n’est disponible pour permettre l’interchangeabilité de Gardasil avec d’autres vaccins HPV.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Dans toutes les études cliniques, les sujets qui avaient reçu des immunoglobulines ou des produits dérivés du sang au cours des 6 mois précédant la première dose du vaccin ont été exclus.

Utilisation avec d’autres vaccins :: L’administration concomitante (mais, pour les vaccins injectables, en des sites d’injection différents) de Gardasil et d’un vaccin hépatite B (recombinant) n’a pas modifié la réponse immunitaire vis-à-vis des types d’HPV. Les taux de séroprotection (proportion de sujets atteignant un titre d’anti-HBs >= 10 mUI/ml) n’ont pas été modifiés (96,5 % pour la vaccination concomitante et 97,5 % pour le vaccin hépatite B lorsqu’il est administré seul). Les moyennes géométriques des titres d’anticorps anti-HBs étaient inférieures lors de la coadministration, mais la signification clinique de cette observation n’est pas connue.; Gardasil peut être administré de façon concomitante avec un vaccin combiné de rappel diphtérique (d) et tétanique (T) ainsi que coquelucheux (acellulaire) [ca] et/ou poliomyélitique (inactivé) [P] (vaccins dTca, dTP, dTPca) sans interférence significative avec la réponse en anticorps vis-à-vis des composants de chaque vaccin. Cependant, une tendance à une plus faible moyenne géométrique des titres en anticorps anti-HPV a été observée dans le groupe recevant une administration concomitante. La signification clinique de cette observation n’est pas connue. Ceci est basé sur les résultats d’une étude clinique dans laquelle un vaccin combiné dTPca a été administré de façon concomitante avec la première dose de Gardasil (cf Effets indésirables).; L’administration concomitante de Gardasil et des vaccins autres que ceux mentionnés ci-dessus n’a pas été étudiée.

Utilisation avec des contraceptifs hormonaux :: Dans les études cliniques, 57,5 % des femmes de 16 à 26 ans et 31,2 % des femmes de 24 à 45 ans ayant reçu Gardasil utilisaient des contraceptifs hormonaux au moment de la vaccination. L’utilisation de contraceptifs hormonaux ne semble pas modifier la réponse immunitaire à Gardasil.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Aucune étude spécifique n’a été conduite chez la femme enceinte. Lors du programme de développement clinique, 3819 femmes ont déclaré au moins une grossesse (vaccin = 1894 vs placebo = 1925). Il n’y a pas eu de différence significative entre les sujets ayant reçu Gardasil et les sujets ayant reçu le placebo, sur les types d’anomalies ou la proportion de grossesses avec une issue défavorable.

Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire/foetal, la parturition ou le développement postnatal (cf Sécurité préclinique).

Aucun signal relatif à la sécurité du vaccin n’a été détecté lors de l’administration de Gardasil pendant la grossesse. Cependant, les données sont insuffisantes pour recommander l’utilisation de Gardasil pendant la grossesse. La vaccination doit donc être reportée après le terme de la grossesse.

Au cours des essais cliniques chez les mères allaitant et ayant reçu Gardasil ou le placebo pendant la période de vaccination, les taux d’effets indésirables chez la mère et le nourrisson allaité étaient comparables entre les groupes vaccin et placebo. De plus, l’immunogénicité était comparable chez les mères allaitant et les femmes n’allaitant pas pendant l’administration du vaccin.

Ainsi, Gardasil peut être administré chez les femmes qui allaitent.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

EFFETS INDÉSIRABLES

Dans 6 études cliniques (dont 5 contrôlées contre placebo), les sujets ont reçu Gardasil ou le placebo le jour de leur inclusion et approximativement 2 mois et 6 mois plus tard. Peu de sujets (0,2 %) sont sortis d’étude en raison d’effets indésirables. La tolérance a été évaluée soit sur toute la population de l’étude (4 études), soit sur un sous-groupe prédéfini de la population de l’étude (1 étude), en utilisant des carnets de surveillance pendant 14 jours après chaque injection de Gardasil ou du placebo. 8068 sujets ayant reçu Gardasil (6996 femmes âgées de 9 à 45 ans et 1072 garçons âgés de 9 à 15 ans lors de l’inclusion) et 5966 sujets ayant reçu le placebo ont été suivis à l’aide de carnets de surveillance.

Chez les sujets ayant reçu Gardasil, les effets indésirables liés au vaccin, mentionnés ci-dessous, ont été observés soit à une fréquence d’au moins 1 %, soit à une fréquence plus importante que celle qui a été observée chez les sujets ayant reçu le placebo. Ils sont classés en fonction de leur fréquence selon la convention suivante :
Très fréquent (>= 1/10). Fréquent (>= 1/100, < 1/10). Peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100). Rare (>= 1/10 000, < 1/1000). Très rare (< 1/10 000), y compris cas isolés.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif :

Fréquent : douleur des extrémités.

Troubles généraux et anomalies liées au site d’administration :

Très fréquent : fièvre.
Très fréquent, au site d’injection : érythème, douleur, gonflement.
Fréquent, au site d’injection : ecchymose, prurit.

De plus, au cours des études cliniques, des effets indésirables qui ont été jugés par l’investigateur en relation avec le vaccin ou avec le placebo ont été observés à des fréquences inférieures à 1 % :
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Très rare : bronchospasme.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Rare : urticaire.
9 cas (0,07 %) d’urticaire ont été rapportés dans le groupe Gardasil et 16 cas (0,18 %) dans le groupe placebo contenant l’adjuvant.

Dans les études cliniques, les sujets faisant l’objet d’un suivi de tolérance ont rapporté tous les nouveaux événements médicaux pendant une période allant jusqu’à 4 ans. Parmi les 13 686 sujets ayant reçu Gardasil et les 11 588 sujets ayant reçu le placebo, 38 cas d’arthrites non spécifiques ont été rapportés, 24 dans le groupe Gardasil et 14 dans le groupe placebo.

Dans une étude clinique conduite chez 843 adolescents, filles et garçons âgés de 11 à 17 ans, l’administration concomitante de la première dose de Gardasil avec un vaccin combiné de rappel diphtérique, tétanique, coquelucheux (acellulaire) et poliomyélitique (inactivé) a montré qu’il y avait plus de gonflements au site d’injection et de céphalées rapportés suite à l’administration concomitante. Les différences observées étaient < 10 % et, chez la majorité des sujets, les événements indésirables étaient rapportés avec une intensité faible à modérée.

Expérience après mise sur le marché :

Des événements indésirables ont été spontanément rapportés après la mise sur le marché de Gardasil et ne sont pas listés ci-dessus.

Comme ces événements ont été rapportés volontairement à partir d’une population de taille incertaine, il n’est pas possible d’estimer de manière fiable leur fréquence ni d’établir, pour tous ces événements, un lien de cause à effet avec la vaccination.

Affections hématologiques et du système lymphatique : purpura thrombopénique idiopathique, adénopathie.
Troubles du système immunitaire : réactions d’hypersensibilité incluant des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes.
Troubles du système nerveux : syndrome de Guillain-Barré, sensation de vertige, céphalée, syncope parfois accompagnée de mouvements tonico-cloniques.
Troubles gastro-intestinaux : nausées, vomissements.
Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os : arthralgie, myalgie.
Troubles généraux et anomalies liés au site d’administration : asthénie, frissons, fatigue, malaise.

SURDOSAGE

Des cas d’administration de Gardasil à des doses plus élevées que celles qui sont recommandées ont été rapportés.

En général, le profil des événements indésirables rapportés dans les cas de surdosage a été comparable à celui des doses uniques de Gardasil.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : vaccin viral (code ATC : J07BM01).

Mécanisme d’action :: Gardasil est un vaccin adjuvé quadrivalent recombinant non infectieux préparé à partir de pseudo-particules virales (VLP pour Virus-Like Particles) hautement purifiées de la principale protéine L1 de la capside des HPV de types 6, 11, 16 et 18. Les VLP ne contiennent pas d’ADN viral, elles ne peuvent pas infecter les cellules, se multiplier, ni provoquer de maladie. Le HPV infecte seulement les humains, mais des études chez l’animal avec des papillomavirus analogues suggèrent que l’efficacité des vaccins VLP L1 résulte d’une réponse immunitaire à médiation humorale.; Les HPV de types 16 et 18 sont estimés responsables d’environ 70 % des cancers du col de l’utérus ; 80 % des adénocarcinomes in situ (AIS) ; 45-70 % des dysplasies de haut grade du col de l’utérus (CIN 2/3) ; 25 % des dysplasies de bas grade du col de l’utérus (CIN 1) ; environ 70 % des dysplasies de haut grade de la vulve (VIN 2/3) et du vagin (VaIN 2/3). Les HPV de types 6 et 11 sont responsables d’environ 90 % des verrues génitales et 10 % des dysplasies de bas grade du col de l’utérus (CIN 1). Les CIN 3 et AIS ont été reconnus comme étant les précurseurs immédiats du cancer invasif du col de l’utérus.; Le terme « lésions génitales précancéreuses » dans la rubrique Indications correspond aux néoplasies cervicales intra-épithéliales de haut grade (CIN 2/3), aux néoplasies vulvaires intra-épithéliales de haut grade (VIN 2/3) et aux néoplasies vaginales intra-épithéliales de haut grade (VaIN 2/3).; L’indication est fondée sur la démonstration de l’efficacité de Gardasil chez les femmes de 16 à 45 ans et sur la démonstration de l’immunogénicité de Gardasil chez les enfants et adolescents de 9 à 15 ans.

Études cliniques – Efficacité chez les femmes de 16 à 26 ans :

L’efficacité de Gardasil chez les femmes de 16 à 26 ans a été évaluée au cours de 4 études cliniques contrôlées contre placebo, en double aveugle, randomisées, de phases II et III, incluant au total 20 541 femmes qui ont été incluses et vaccinées sans dépistage préalable d’une infection aux HPV.

Les critères d’évaluation d’efficacité principaux étaient les lésions de la vulve et du vagin (verrues génitales, VIN, VaIN), les CIN de tout grade et les cancers du col de l’utérus associés aux HPV de types 6, 11, 16 ou 18 (protocole 013 ou FUTURE I), les CIN 2/3, les AIS et les cancers du col de l’utérus associés aux HPV de types 16 ou 18 (protocole 015 ou FUTURE II), les infections persistantes et maladies associées aux HPV de types 6, 11, 16 ou 18 (protocole 007), et les infections persistantes associées au HPV de type 16 (protocole 005).

Les résultats d’efficacité sont présentés pour l’analyse combinée des protocoles d’études. L’efficacité sur les CIN 2/3 et les AIS, dus aux HPV de type 16 ou 18, est fondée sur les données issues des protocoles 005 (critères d’évaluation associés au type 16 uniquement), 007, 013 et 015. L’efficacité pour tous les autres critères d’évaluation est fondée sur les protocoles 007, 013 et 015. La durée médiane de suivi de ces études a été respectivement de 4, 3, 3 et 3 ans pour les protocoles 005, 007, 013 et 015. La durée médiane de suivi pour l’analyse combinée des protocoles (005, 007, 013 et 015) a été de 3,6 ans. Les résultats des études individuelles soutiennent les résultats de l’analyse combinée. Gardasil était efficace en prévention des maladies dues à chacun des quatre types d’HPV ciblés par le vaccin. En fin d’étude, les sujets inclus dans les deux études de phase III (protocoles 013 et 015) avaient été suivis jusqu’à 4 ans (médiane de 3,7 ans).

Les néoplasies cervicales intra-épithéliales (CIN) de grade 2/3 (dysplasie modérée à sévère) et les adénocarcinomes in situ (AIS) ont été utilisés comme marqueurs de substitution du cancer du col de l’utérus.

Efficacité chez les femmes non infectées par l’un ou les type(s) d’HPV contenu(s) dans le vaccin :

Les analyses principales d’efficacité associée aux types d’HPV ciblés par le vaccin (HPV 6, 11, 16 ou 18) ont été conduites dans la population d’efficacité per protocole (PPE pour Per Protocol Efficacy) [i.e. 3 doses du schéma de vaccination dans l’année suivant l’inclusion, pas de déviation majeure au protocole d’étude et sujets non infectés par l’un ou les type(s) d’HPV concerné(s) avant la première dose et jusqu’à 1 mois après la troisième dose (7^e mois)]. L’efficacité a été mesurée à partir de la visite du 7^e mois. Au total, au moment de l’inclusion, 73 % des femmes étaient non infectées (test PCR négatif et sujets séronégatifs) à l’un des 4 types d’HPV.

Les résultats d’efficacité selon les critères d’évaluation pertinents dans la population per-protocole, analysés 2 ans après inclusion et en fin d’étude (durée médiane de suivi = 3,6 ans), sont présentés dans le tableau 1.

Dans une analyse complémentaire, l’efficacité de Gardasil a été évaluée en prévention des CIN 3 et des AIS, associés aux HPV de type 16 ou 18.

Tableau 1 : Analyse de l’efficacité de Gardasil en prévention des lésions de haut grade du col de l’utérus dans la population PPE
	Gardasil	Placebo	% Efficacité à 2 ans (IC 95%)	Gardasil	Placebo	% Efficacité⁽²⁾ en fin d’étude (IC 95 %)
	Nb cas/Nb sujets⁽¹⁾		% Efficacité à 2 ans (IC 95%)	Nb cas/Nb sujets⁽¹⁾		% Efficacité⁽²⁾ en fin d’étude (IC 95 %)
CIN 2/3 ou AIS associés aux HPV de types 16/18	0/8487	53/8460	100,0 (92,9 – 100,0)	2⁽³⁾/8493	112/8464	98,2 (93,5 – 99,8))
CIN 3 associés aux HPV de types 16/18	0/8487	29/8460	100 (86,5 – 100,0)	2⁽³⁾/8493	64/8464	96,9 (88,4 – 99,6)
AIS associés aux HPV de types 16/18	0/8487	6/8460	100 (14,8 – 100,0)	0/8493	7/8464	100 (30,6 – 100,0)

⁽¹⁾ Nombre de sujets avec au moins une visite de suivi après le 7^e mois.

⁽²⁾ Les sujets ont été suivis jusqu’à 4 ans (médiane de 3,6 ans).

⁽³⁾ Sur la base de résultats de virologie, un cas de CIN 3 chez une patiente infectée de façon chronique par HPV 52 semble être dû à HPV 52. HPV 16 n’a été retrouvé que dans 1 prélèvement sur 11 (au mois 32,5) et n’a pas été détecté dans la pièce de conisation à l’anse diathermique. Dans le second cas de CIN 3 observé chez une patiente infectée par HPV 51 au Jour 1 (dans 2 prélèvements sur 9), HPV 16 a été détecté dans une biopsie au mois 51 (dans 1 prélèvement sur 9) et HPV 56 a été détecté (dans 3 prélèvements sur 9) au mois 52 (dans 1 prélèvement sur 9) dans la pièce de conisation à l’anse diathermique.

NB : les valeurs et les intervalles de confiance sont ajustés par personne-années à risque.

A fin d’étude et dans l’analyse combinée des protocoles :

L’efficacité de Gardasil en prévention des CIN 1 associés aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 était de 95,9 % (IC à 95 % : 91,4-98,4).
L’efficacité de Gardasil en prévention des CIN (1, 2, 3) ou des AIS associés aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 était de 96,0 % (IC à 95 % : 92,3-98,2).
L’efficacité de Gardasil en prévention des VIN 2/3 et des VaIN 2/3 associés aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 était respectivement de 100 % (IC à 95 % : 67,2-100) et de 100 % (IC à 95 % : 55,4-100).
L’efficacité de Gardasil en prévention des verrues génitales associées aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 était de 99,0 % (IC à 95 % : 96,2-99,9).
Dans le protocole 012, l’efficacité de Gardasil en prévention des infections persistantes, sur la base d’une définition à 6 mois (échantillons positifs sur au moins deux visites consécutives à 6 mois d’intervalle [± 1 mois] ou plus), dues au HPV de type 16 ou 18 était respectivement de 98,7 % (IC à 95 % : 95,1-99,8) et de 100,0 % (IC à 95 % : 93,2-100,0), après un suivi jusqu’à 4 ans (moyenne de 3,6 ans). Concernant les infections persistantes, sur la base d’une définition 12 mois, l’efficacité contre les HPV de type 16 ou 18 était respectivement de 100,0 % (IC à 95 % : 93,9-100,0) et de 100,0 % (IC à 95 % : 79,9-100,0).

Efficacité chez les femmes avec une infection ou une maladie due aux HPV de types 6, 11, 16 ou 18 au Jour 1 :: Il n’a pas été démontré de protection contre la maladie due aux types d’HPV ciblés par le vaccin pour lesquels les femmes incluses étaient PCR positif au Jour 1. Celles qui étaient déjà infectées avant la vaccination par un ou plusieurs types d’HPV du vaccin ont été protégées des manifestations cliniques dues aux autres types vaccinaux.

Efficacité chez les femmes avec ou sans infection ou maladie antérieure dus aux HPV de types 6, 11, 16 ou 18 :

La population en intention de traiter (ITT) modifiée incluait des femmes, quel que soit leur statut HPV au jour 1, ayant reçu au moins une dose de vaccin et dont on comptait les cas à partir du mois suivant la première dose. Cette population, à l’inclusion, est un reflet de la population générale des femmes quant à la prévalence des infections ou des maladies dues aux HPV.

Les résultats sont résumés dans le tableau 2.

Tableau 2 : Efficacité de Gardasil en prévention des lésions de haut grade du col de l’utérus dans la population ITT modifiée quel que soit leur statut HPV initial
	Gardasil	Placebo	% Efficacité⁽²⁾ à 2 ans (IC 95%)	Gardasil	Placebo	% Efficacité⁽²⁾ en fin d’étude (IC 95 %)
	Nb cas/Nb sujets⁽¹⁾		% Efficacité⁽²⁾ à 2 ans (IC 95%)	Nb cas/Nb sujets⁽¹⁾		% Efficacité⁽²⁾ en fin d’étude (IC 95 %)
CIN 2/3 ou AIS associés aux HPV de types 16 ou 18	122/9831	201/9896	39,0 (23,3 – 51,7)	146/9836	303/9904	51,8 (41,1 – 60,7)
CIN 3 associés aux HPV de types 16/18	83/9831	127/9896	34,3 (12,7 – 50,8)	103/9836	191/9904	46 (31,0 – 57,9)
AIS associés aux HPV de types 16/18	5/9831	11/9896	54,3 (< 0 – 87,6)	6/9836	15/9904	60 (< 0- 87,3)

⁽¹⁾ Nombre de sujets avec au moins une visite de suivi après 30 jours après le jour 1.

⁽²⁾ Le pourcentage d’efficacité est calculé à partir des protocoles combinés. L’efficacité sur les CIN 2/3 ou les AIS, dus aux HPV de types 16 ou 18, est fondée sur les données fournies par les protocoles 005 (critères d’évaluation pour les paramètres associés au type 16 uniquement), 007, 013 et 015. Les sujets ont été suivis jusqu’à 4 ans (médiane de 3,6 ans).

NB : les valeurs et les intervalles de confiance sont ajustés par personne-années à risque.

L’efficacité de Gardasil en prévention des VIN 2/3 associés aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 était de 73,3 % (IC à 95 % : 40,3-89,4), en prévention des VaIN 2/3 associés aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 était de 85,7 % (IC à 95 % : 37,6-98,4) et en prévention des verrues génitales associées aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 était de 80,3 % (IC à 95 % : 73,9-85,3) dans les protocoles combinés à fin d’étude.

Au total, dans les études combinées, 12 % des femmes avaient un frottis cervical anormal, suggérant un CIN au Jour 1. L’efficacité du vaccin est restée élevée chez les femmes qui, au Jour 1, avaient un frottis cervical anormal et qui n’étaient pas infectées par un ou les type(s) d’HPV correspondant à ceux du vaccin. Aucune efficacité n’a été observée chez les femmes qui, au Jour 1, avaient un frottis anormal et qui étaient infectées par les types d’HPV correspondant à ceux du vaccin.

Protection vis-à-vis du poids global des maladies du col de l’utérus dues aux HPV chez les femmes de 16 à 26 ans :: L’impact de Gardasil sur le risque global des maladies du col de l’utérus dues aux HPV (c’est-à-dire les maladies dues à tout type d’HPV) a été évalué à partir de 30 jours après la première dose au cours de deux études cliniques de phase III (protocoles 013 et 015) incluant 17 599 sujets. Parmi les femmes n’ayant jamais été infectées par 14 type(s) d’HPV courants et qui avaient un frottis cervical négatif au jour 1, l’administration de Gardasil a réduit l’incidence des CIN 2/3 ou des AIS dus aux types d’HPV ciblés ou non par le vaccin de 42,7 % (IC à 95 % : 23,7-57,3) et des verrues génitales de 82,8 % (IC à 95 % : 74,3-88,8) à fin d’étude.; Dans la population ITT modifiée, le bénéfice du vaccin sur l’incidence globale des CIN 2/3 ou des AIS (dus à tout type d’HPV) et des verrues génitales a été plus faible, avec une réduction respectivement de 18,4 % (IC à 95 % : 7,0-28,4) et de 62,5 % (IC à 95 % : 54,0-69,5) étant donné que Gardasil n’a pas d’effet sur l’évolution des infections ou des maladies en cours au moment de la vaccination.

Impact sur les conisations :: L’impact de Gardasil sur les taux de conisation quels que soient les types d’HPV en cause a été évalué dans les protocoles 007, 013 et 015, incluant 18 150 sujets. Dans la population qui n’était infectée par aucun type d’HPV (femmes naïves à 14 types d’HPV courants et qui avaient un frottis cervical négatif au Jour 1), Gardasil a réduit à fin d’étude la proportion des femmes ayant subi une conisation (conisation à l’anse diathermique ou au bistouri) de 41,9 % (IC à 95 % : 27,7-53,5). Dans la population ITT, la réduction correspondante était de 23,9 % (IC à 95 % : 15,2-31,7).

Efficacité due à une protection croisée :

L’efficacité de Gardasil, en prévention des CIN (de tout grade) et des CIN 2/3 ou AIS dus à 10 types d’HPV non ciblés par le vaccin (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) et structurellement apparentés aux HPV de type 16 ou 18, a été évaluée à partir des données combinées d’efficacité de phase III (N = 17 599) après un suivi médian de 3,7 ans (fin d’étude). L’efficacité a été mesurée sur des critères composites prédéfinis incluant des lésions associées à différents types d’HPV non ciblés par le vaccin. Les études n’avaient pas la puissance nécessaire pour évaluer séparément l’efficacité contre les maladies dues à un type d’HPV donné.

L’analyse principale a été réalisée chez des femmes négatives vis-à-vis du type analysé, mais qui pouvaient être positives pour d’autres types d’HPV (96 % de la population totale). L’analyse principale après 3 ans n’a atteint la significativité statistique pour aucun des critères d’évaluation prédéfinis. Les résultats de fin d’étude pour l’incidence combinée des CIN 2/3 et des AIS dans cette population après un suivi médian de 3,7 ans sont présentés dans le tableau 3. Pour les critères composites, une efficacité statistiquement significative sur la prévention de la maladie a été démontrée contre les types d’HPV apparentés au HPV de type 16 (principalement HPV de type 31) alors qu’aucune efficacité statistiquement significative n’a été observée pour les types d’HPV apparentés au HPV de type 18 (incluant le HPV de type 45). Pour chacun des 10 types d’HPV, la significativité statistique individuelle n’a été atteinte que pour le HPV de type 31.

Tableau 3 : Résultats pour les CIN 2/3 ou les AIS chez des sujets naïfs au type d’HPV spécifique⁽¹⁾ (résultats à fin d’étude)
Naïves à >= 1 type d’HPV
Critères composites d’évaluation	Gardasil Nbre de cas	Placebo Nbre de cas	Efficacité (%)	IC à 95%
(HPV 31/45)⁽²⁾	34	60	43,2 %	12,1-63,9
(HPV 31/33/45/52/58)⁽³⁾	111	150	25,8 %	4,6-42,5
10 types d’HPV non ciblés par le vaccin⁽⁴⁾	162	211	23,0 %	5,1-37,7
Types apparentés au HPV de type 16 (espèce A9)	111	157	29,1 %	9,1-44,9
– HPV 31	23	52	55,6 %	26,2-74,1⁽¹⁾
– HPV 33	29	36	19,1 %	< 0-52,1⁽¹⁾
– HPV 35	13	15	13,0 %	< 0 – 61,9⁽¹⁾
– HPV 52	44	52	14,7 %	< 0- 44.2⁽¹⁾
– HPV 58	24	35	31,5 %	< 0-61,0⁽¹⁾
Types apparentés au HPV de type 18 (espèce A7)	34	46	25,9 %	< 0-53,9
– HPV 39	15	24	37,5 %	< 0-69,5⁽¹⁾
– HPV 45	11	11	0,0 %	< 0-60,7⁽¹⁾
– HPV 59	9	15	39,9 %	< 0-76,8⁽¹⁾
Espèce A5 (HPV 51)	34	41	16,3 %	< 0-48,5⁽¹⁾
Espèce A6 (HPV 56)	34	30	– 13,7 %	< 0-32,5⁽¹⁾

⁽¹⁾ Les études n’avaient pas la puissance nécessaire pour évaluer séparément l’efficacité contre les maladies dues à un type d’HPV donné.

⁽²⁾ L’efficacité a été basée sur les réductions de CIN 2/3 ou AIS dus au HPV de type 31.

⁽³⁾ L’efficacité a été basée sur les réductions de CIN 2/3 ou AIS dus aux HPV de type 31, 33, 52 et 58.

⁽⁴⁾ Inclut les types d’HPV non ciblés par le vaccin et génotypés : 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 et 59.

Études cliniques – Efficacité chez les femmes de 24 à 45 ans :

L’efficacité de Gardasil chez les femmes de 24 à 45 ans a été évaluée dans une étude clinique de phase III contrôlée contre placebo, randomisée, en double aveugle, (protocole 019, FUTURE III), incluant un total de 3817 femmes qui ont été incluses et vaccinées sans dépistage préalable d’une infection HPV.

Les critères principaux d’évaluation de l’efficacité incluaient l’incidence combinée d’infection persistante (définie comme persistante à 6 mois), de verrues génitales, de lésions de la vulve et du vagin, de CIN de tout grade, d’AIS ou de cancers du col de l’utérus associés à HPV de types 6, 11, 16 ou 18 d’une part et associés à HPV de types 16 ou 18 d’autre part. La durée médiane de suivi de cette étude a été de 4,0 ans.

Efficacité chez les femmes non infectées par l’un ou les type(s) de HPV contenu(s) dans le vaccin :: Les analyses principales d’efficacité du vaccin ont été conduites dans la population d’efficacité per protocole (PPE pour Per Protocol Efficacy) (i.e. 3 doses de vaccin dans l’année de l’inclusion, pas de déviation majeure au protocole d’étude et sujets non infectés par l’un ou les type(s) d’HPV concerné(s) avant la première dose et jusqu’à 1 mois après la troisième dose [7^e mois]). L’efficacité a été mesurée à partir de la visite du 7^e mois. Au total, à l’inclusion, 67 % des sujets étaient non infectés (test PCR négatif et sujets séronégatifs) à l’un des 4 types d’HPV.; L’efficacité de Gardasil en prévention de l’incidence combinée d’infections persistantes, de verrues génitales, de lésions de la vulve et du vagin, de CIN de tout grade, d’AIS et de cancers du col de l’utérus, associés à HPV de types 6, 11, 16 ou 18 était de 88,7 % (IC à 95 % : 78,1 – 94,8).; L’efficacité de Gardasil en prévention de l’incidence combinée d’infections persistantes, de verrues génitales, de lésions de la vulve et du vagin, de CIN de tout grade, d’AIS et de cancers du col de l’utérus associés à HPV de types 16 ou 18 était de 84,7 % (IC à 95 % : 67,5 – 93,7).

Efficacité chez les femmes avec ou sans infection ou maladie préexistantes liées aux HPV de types 6, 11, 16 ou 18 :: L’analyse de l’ensemble de la population (également appelée population en intention de traiter [ITT]) regroupait l’ensemble des femmes sans tenir compte de leur statut HPV au moment de la vaccination, ayant reçu au moins une dose de vaccin ; les cas étaient comptés à partir du premier jour. Cette population est un reflet de la population générale des femmes quant à la prévalence des infections ou des maladies à HPV à l’inclusion.; L’efficacité de Gardasil en prévention de l’incidence combinée des infections persistantes, des verrues génitales, des lésions de la vulve et du vagin, des CIN de tout grade, d’AIS et de cancers du col de l’utérus associés à HPV de types 6, 11, 16 ou 18 était de 47,2% (IC à 95 % : 33,5 – 58,2).; L’efficacité de Gardasil en prévention de l’incidence combinée d’infections persistantes, de verrues génitales, de lésions de la vulve et du vagin, de CIN de tout grade, d’AIS et de cancers du col de l’utérus associés à HPV de types 16 ou 18 était de 41,6 % (IC à 95 % : 24,3 – 55,2).

Efficacité chez les femmes (de 16 à 45 ans) avec preuve d’infection antérieure par l’un des types d’HPV contenus dans le vaccin (femmes séropositives) qui n’était plus détectable au moment de la vaccination (test PCR négatif) :: Lors d’analyses a posteriori chez des sujets (ayant reçu au moins une dose de vaccin) avec preuve d’infection antérieure par l’un des types de HPV contenus dans le vaccin (sujets séropositifs) qui n’était plus détectable (test PCR négatif) au moment de la vaccination, l’efficacité de Gardasil en prévention de maladies dues à une récidive avec le même type d’HPV a été de 100 % (IC 95 % : 62,8 – 100 ; 0 vs 12 cas [n = 2572 issues des études chez les jeunes femmes]) contre les CIN 2/3, VIN 2/3, VaIN 2/3 ou verrues génitales associés aux HPV de types 6, 11, 16 ou 18 chez des femmes de 16 à 26 ans. L’efficacité a été de 68,2 % (IC 95 % : 17,9 – 89,5 ; 6 vs 20 cas [n = 832 issues d’études chez des femmes jeunes et adultes combinées]) contre l’infection persistante aux HPV 16 ou 18, chez des femmes de 16 à 45 ans.

Immunogénicité :

Mesures de la réponse immunitaire :: Le taux minimum d’anticorps protecteur n’a pas été défini pour les vaccins HPV.; L’immunogénicité de Gardasil a été évaluée chez 20 132 filles et femmes âgées de 9 à 26 ans (Gardasil n = 10 723 ; placebo n = 9409), chez 1346 garçons âgés de 9 à 15 ans (Gardasil n = 1071 ; placebo n = 275) et chez 3819 femmes de 24 à 45 ans (Gardasil n = 1911 ; placebo n = 1908).; Des tests immunologiques spécifiques, de type cLIA (pour Competitive Luminex-based Immunoassay), utilisant des références spécifiques à chaque type, ont été utilisés pour évaluer l’immunogénicité de chaque type d’HPV du vaccin. Ce test mesure les anticorps dirigés contre un unique épitope neutralisant pour chacun des types d’HPV.

Réponses immunitaires à Gardasil un mois après la troisième dose :: Dans les études cliniques chez les femmes de 16 à 26 ans, respectivement 99,8 %, 99,8 %, 99,8 %, et 99,5 % des sujets ayant reçu Gardasil ont développé des anticorps anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 et anti-HPV 18 un mois après la troisième dose. Dans l’étude clinique chez les femmes de 24 à 45 ans, respectivement 98,4 %, 98,1 %, 98,8 % et 97,4 % des sujets ayant reçu Gardasil ont développé des anticorps anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 et anti-HPV 18 un mois après la troisième dose. Gardasil a induit, un mois après la troisième dose, une moyenne géométrique des titres (MGT) d’anticorps anti-HPV élevée dans tous les groupes d’âge étudiés.; Comme attendu, pour les femmes de 24 à 45 ans (protocole 019), les titres d’anticorps étaient plus bas que ceux observés chez les femmes de 16 à 26 ans.; Les titres d’anticorps anti-HPV chez les sujets du groupe placebo qui ont éliminé une infection à HPV (sujets séropositifs et test PCR négatif) étaient beaucoup plus faibles que ceux qui ont été induits par le vaccin. De plus, les titres d’anticorps anti-HPV (MGT) observés chez les vaccinés sont restés au niveau ou au-dessus du seuil de séropositivité lors du suivi à long terme des études de phase III (voir ci-dessous : Persistance de la réponse immunitaire à Gardasil dans les études cliniques).

Extrapolation des données d’efficacité de Gardasil des jeunes femmes aux jeunes adolescents :

Une étude clinique (protocole 016) a comparé l’immunogénicité de Gardasil chez des garçons et des filles de 10 à 15 ans à celle des jeunes femmes âgées de 16 à 23 ans. Un mois après la troisième dose, 99,1 à 100 % des vaccinés sont devenus séropositifs à tous les sérotypes du vaccin.

Le tableau 4 compare les MGT d’anticorps anti-HPV 6, 11, 16 et 18 un mois après la troisième dose chez les garçons et les filles âgés de 9 à 15 ans à ceux des jeunes femmes âgées de 16 à 26 ans.

Tableau 4 : Comparaison des titres d’anticorps mesurés par cLIA chez les garçons et les filles âgés de 9 à 15 ans et chez les femmes âgées de 16 à 26 ans (population per protocol)
	Garçons âgés de 9 à 15 ans (Protocoles 016 et 018)		Filles âgées de 9 à 15 ans (Protocoles 016 et 018)		Femmes âgées de 16 à 26 ans (Protocoles 013 et 015)
	N	MGT (IC 95 %)	N	MGT (IC 95 %)	N	MGT (IC 95 %)
HPV 6	883	1038 (975, 1106)	915	929 (874, 987)	2631	543 (526, 560)
HPV 11	884	1387 (1299, 1481)	915	1303 (1223, 1388)	2655	762 (735, 789)
HPV 16	881	6053 (5599, 6543)	913	4909 (4548, 5300)	2570	2294 (2185, 2408)
HPV 18	886	1356 (1253, 1469)	920	1040 (965, 1120)	2796	462 (444, 480)

MGT = Moyenne géométrique des titres en mMU/ml (mMU = milli-Merck units).

Les réponses anticorps anti-HPV observées au cours du 7^e mois chez les garçons et les filles âgés de 9 à 15 ans n’étaient pas inférieures à celles qui étaient observées chez les femmes âgées de 16 à 26 ans pour lesquelles l’efficacité a été établie au cours des études de phase III. L’immunogénicité était liée à l’âge : les titres d’anticorps anti-HPV au 7^e mois étaient significativement plus élevés chez les sujets âgés de moins de 12 ans que les titres chez les sujets plus âgés.

L’efficacité de Gardasil chez les filles âgées de 9 à 15 ans a été déduite de ces données d’immunogénicité.

L’immunogénicité et la tolérance de Gardasil ont été démontrées chez les garçons âgés de 9 à 15 ans. L’efficacité protectrice n’a pas été évaluée chez les sujets de sexe masculin.

Persistance de la réponse immunitaire à Gardasil dans les études cliniques :: Chez les femmes de 16 à 26 ans, le plus long suivi de la réponse immunitaire était celui du protocole 007, où un pic de MGT d’anticorps anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 et anti-HPV 18 a été observé au 7^e mois. Les MGT ont diminué jusqu’au 24^e mois puis se sont stabilisées jusqu’au 60^e mois au moins. La durée exacte de l’immunité après les 3 doses du schéma vaccinal n’a pas été établie.; A la fin des études cliniques de phase III chez les femmes de 16 à 26 ans, respectivement 90 %, 95 %, 98 % et 60 % des sujets ayant reçu Gardasil, dans la population d’immunogénicité per protocole, étaient séropositifs aux anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 et anti-HPV 18 mesurés par test cLIA.; Dans l’étude de phase III chez les femmes de 24 à 45 ans, après un suivi médian de 4,0 ans, respectivement 91,5 %, 92 %, 97,4 % et 47,9 % des sujets ayant reçu Gardasil, dans la population d’immunogénicité per protocole, étaient séropositifs aux anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 et anti-HPV 18 mesurés par test cLIA.; Lors du suivi à long-terme chez les femmes de 16 à 45 ans, les sujets séronégatifs à la fin de l’étude aux anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 et anti-HPV 18 mesurés par test cLIA étaient toujours protégés contre les maladies cliniques.

Existence d’une réponse anamnestique (mémoire immunitaire) :: L’existence d’une réponse anamnestique a été montrée chez les femmes vaccinées qui, avant la vaccination, étaient séropositives vis-à-vis du (des) type(s) d’HPV concerné(s). De plus, un sous-groupe de vaccinées a reçu une dose de Gardasil 5 ans après le début de la vaccination et a développé une réponse anamnestique rapide et élevée, avec des MGT d’anticorps anti-HPV supérieures aux MGT observées un mois après la troisième dose.

PHARMACOCINÉTIQUE

L’évaluation des propriétés pharmacocinétiques n’est pas requise pour les vaccins.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les études de toxicité avec une dose unique ou avec des doses répétées et les études de tolérance locale n’ont révélé aucun risque particulier pour l’homme.

Gardasil a induit des réponses en anticorps spécifiques contre les HPV de types 6, 11, 16 et 18 chez les rates en gestation, après une ou plusieurs injections par voie intramusculaire. Les anticorps dirigés contre les 4 types d’HPV ont été transférés à la descendance pendant la gestation et probablement pendant la lactation. Il n’y a eu aucun effet lié au traitement sur le développement, le comportement, la reproduction ou la fertilité de la descendance.

INCOMPATIBILITÉS

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

CONDITIONS DE CONSERVATION

A conserver au réfrigérateur (entre + 2 °C et + 8 °C). Ne pas congeler.

Conserver la seringue préremplie dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Gardasil se présente sous la forme d’une seringue préremplie prête à l’emploi pour une utilisation en injection intramusculaire (IM), de préférence dans la région deltoïdienne de la partie supérieure du bras.
Si 2 aiguilles de longueurs différentes sont fournies dans la boîte, choisir l’aiguille appropriée afin d’assurer une administration IM en accord avec la taille et le poids du patient.
Les médicaments injectés par voie parentérale doivent être inspectés visuellement pour mettre en évidence la présence de particules et d’une décoloration avant administration. Le vaccin ne doit pas être utilisé si des particules étrangères sont présentes ou s’il apparaît décoloré. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

Utilisation des seringues préremplies sans dispositif de protection de l’aiguille :: Bien agiter avant utilisation. Fixer l’aiguille en tournant dans le sens des aiguilles d’une montre, jusqu’à ce que l’aiguille soit solidement fixée à la seringue. Administrer la dose entière selon le protocole standard.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	EU/1/06/357/007 ; CIP 3400937713016 (RCP rév 18.08.2010) 1 ser + 2 aig.


Prix :	123.66 euros (1 seringue + 2 aiguilles).
Remb Séc soc à 65 % dans les indications suivantes : prévention des dysplasies de haut grade du col de l’utérus (CIN 2/3), des cancers du col de l’utérus, des dysplasies de haut grade de la vulve (VIN 2/3) et des verrues génitales externes (condylomes acuminés) dus aux papillomavirus humains de types 6, 11, 16 et 18 : des jeunes filles âgées de 14 ans ; et des jeunes filles et jeunes femmes âgées de 15 à 23 ans qui n’auraient pas eu de rapports sexuels, ou au plus tard dans l’année suivant le début de leur vie sexuelle.
Collect.

Titulaire de l’AMM : Sanofi Pasteur MSD SNC.

SANOFI PASTEUR MSD, SNC
8, rue Jonas-Salk. 69007 Lyon
Tél : 04 37 28 40 00. Fax : 04 37 28 44 00
Info médic et pharmacovigilance :
Tél : 08 25 82 22 46 (08 25 VACCIN)
Site web : http://www.spmsd.fr
Registre Grossesses :
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