GONAL-f®

follitropine alfa

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre (pastille de poudre blanche lyophilisée) et solvant (solution incolore limpide) pour solution injectable SC en monodose à 75 UI (5,5 µg) : Flacon de poudre + seringue préremplie de 1 ml de solvant, boîte unitaire.

Poudre (pastille de poudre blanche lyophilisée) et solvant (solution incolore limpide) pour solution injectable SC en multidose à 450 UI/0,75 ml (33 µg/0,75 ml) : Flacon de poudre + seringue préremplie de 1 ml de solvant + 6 seringues jetables graduées en unités de FSH pour l’administration.

Poudre (pastille de poudre blanche lyophilisée) et solvant (solution incolore limpide) pour solution injectable SC en multidose à 1050 UI/1,75 ml (77 µg/1,75 ml) : Flacon de poudre + seringue préremplie de 2 ml de solvant + 15 seringues jetables graduées en unités de FSH pour l’administration.

Solution injectable SC (incolore, limpide) en multidose à 300 UI/0,5 ml (22 µg/0,5 ml) : Cartouche en stylo prérempli + 5 aiguilles à utiliser avec le stylo pour l’administration.

Solution injectable SC (incolore, limpide) en multidose à 450 UI/0,75 ml (33 µg/0,75 ml) : Cartouche en stylo prérempli + 7 aiguilles à utiliser avec le stylo pour l’administration.

Solution injectable SC (incolore, limpide) en multidose à 900 UI/1,5 ml (66 µg/1,5 ml) : Cartouche en stylo prérempli + 14 aiguilles à utiliser avec le stylo pour l’administration.

COMPOSITION

Poudre et solvant pour solution injectable à 75 UI :

Poudre :	p flacon
Follitropine alfa⁽¹⁾ (DCI) ou Hormone folliculostimulante humaine recombinante (r-hFSH)	75 UI⁽²⁾ (soit 5,5 µg)

Excipients : saccharose, phosphate monosodique monohydraté, phosphate disodique dihydraté, méthionine, polysorbate 20, acide phosphorique (concentré), hydroxyde de sodium.

Solvant : eau ppi.

Le pH de la solution reconstituée se situe entre 6,5 et 7,5.

Poudre et solvant pour solution injectable à 450 UI/0,75 ml et à 1050 UI/1,75 ml :

Poudre :	p flacon
Follitropine alfa⁽¹⁾ (DCI) ou Hormone folliculostimulante humaine recombinante (r-hFSH)	450 UI⁽³⁾ (soit 33 µg)
ou	1050 UI⁽³⁾ (soit 77 µg)

Excipients (communs) : saccharose, phosphate monosodique monohydraté, phosphate disodique dihydraté, acide phosphorique (concentré), hydroxyde de sodium.

Solvant : eau ppi, alcool benzylique.

Le pH de la solution reconstituée se situe entre 6,5 et 7,5.

Solution injectable :

	p stylo
Follitropine alfa⁽¹⁾ (DCI) ou Hormone folliculostimulante humaine recombinante (r-hFSH)	300 UI⁽⁴⁾ (soit 22 µg)
ou	450 UI⁽⁴⁾ (soit 33 µg)
ou	900 UI⁽⁴⁾ (soit 66 µg)

Excipients (communs) : poloxamère 188, saccharose, méthionine, phosphate monosodique monohydraté, phosphate disodique dihydraté, métacrésol, acide phosphorique (concentré), hydroxyde de sodium, eau ppi.

Le pH de la solution se situe entre 6,7 et 7,3.

⁽¹⁾ Produite par des cellules CHO (Chinese Hamster Ovary) par la technique de l’ADN recombinant.

⁽²⁾ Chaque ml de solution reconstituée contient 75 UI.

⁽³⁾ Chaque ml de solution reconstituée contient 600 UI.

⁽⁴⁾ Chaque ml de solution contient 600 UI de follitropine alfa (équivalent à 44 µg).

INDICATIONS

Femme adulte :

Anovulation (y compris le syndrome des ovaires polykystiques) chez les femmes qui n’ont pas répondu au traitement par le citrate de clomifène.
Stimulation de la croissance folliculaire multiple chez les femmes entreprenant une superovulation dans le cadre des techniques d’assistance médicale à la procréation (AMP) telles que la fécondation in vitro (FIV), le transfert intratubaire de gamètes et le transfert intratubaire de zygotes.
Gonal-f, en association avec une préparation d’hormone lutéinisante (LH), est recommandé pour stimuler le développement folliculaire chez les femmes qui présentent un déficit sévère en LH et en FSH. Au cours des essais cliniques, ces patientes étaient définies par un taux plasmatique de LH endogène < 1,2 UI/l.

Homme adulte :: Gonal-f est indiqué pour stimuler la spermatogenèse chez les hommes atteints d’hypogonadisme hypogonadotrophique, congénital ou acquis, en association avec la choriogonadotropine humaine (hCG).

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Tout traitement par Gonal-f doit être institué sous la surveillance d’un médecin ayant l’expérience du traitement des troubles de la fertilité.

Posologie :

Les doses recommandées pour Gonal-f correspondent à celles utilisées avec la FSH urinaire. L’évaluation clinique de Gonal-f montre que les doses quotidiennes, les schémas thérapeutiques et la surveillance du traitement ne doivent pas être différents de ceux utilisés couramment pour les médicaments contenant de la FSH urinaire. Il est conseillé de se conformer aux doses initiales recommandées, indiquées ci-dessous.

Des études cliniques comparatives ont montré qu’en moyenne, avec Gonal-f, les patients ont besoin d’une dose totale inférieure et d’une durée de traitement plus courte qu’avec la FSH urinaire. Par conséquent, il est recommandé d’administrer une dose totale de Gonal-f inférieure à celle généralement utilisée avec la FSH urinaire, afin non seulement d’optimiser le développement folliculaire mais aussi de limiter au maximum le risque de survenue d’une hyperstimulation ovarienne : cf Pharmacodynamie.

La bioéquivalence des présentations monodose ou multidose de Gonal-f pour une même dose a été démontrée.

Le tableau ci-dessous indique le volume à administrer pour délivrer la dose prescrite (Gonal-f 450 UI/0,75 ml et Gonal-f 1050 UI/1,75 ml) :

Dose (UI)	Volume à injecter (ml)
75	0,13
150	0,25
225	0,38
300	0,50
375	0,63
450	0,75

L’injection suivante doit être effectuée à la même heure le lendemain.

Patientes anovulatoires (y compris syndrome des ovaires polykystiques) :
Gonal-f peut être administré en injections quotidiennes. Chez les femmes réglées, le traitement doit commencer dans les 7 premiers jours du cycle menstruel.
Un traitement standard commence avec 75 à 150 UI de FSH par jour et est augmenté, de préférence, de 37,5 UI ou 75 UI, à 7 ou, de préférence, à 14 jours d’intervalle, si nécessaire, afin d’obtenir une réponse adéquate mais non excessive. Le traitement devra être adapté à la réponse individuelle de chaque patiente, déterminée en mesurant la taille du follicule par échographie et/ou la sécrétion estrogénique. La dose quotidienne maximale de FSH ne doit, en général, pas dépasser 225 UI. Si une patiente n’a pas de réponse adéquate après 4 semaines de traitement, ce cycle devra être abandonné et, après une évaluation supplémentaire, la patiente pourra recommencer un traitement avec une dose initiale plus élevée que dans le cycle abandonné.
Quand une réponse optimale est obtenue, une injection unique de 250 µg de choriogonadotropine alfa humaine recombinante (r-hCG) ou de 5000 UI à 10 000 UI d’hCG devra être administrée 24 à 48 heures après la dernière injection de Gonal-f. On recommandera alors à la patiente d’avoir un rapport sexuel le jour même et le jour suivant l’administration d’hCG.
Alternativement, une insémination intra-utérine (IIU) peut être pratiquée.
Si une réponse excessive est obtenue, le traitement devra être arrêté et l’hCG ne devra pas être administrée (cf Mises en garde et Précautions d’emploi). Le traitement devra reprendre lors du cycle suivant à une posologie inférieure à celle du cycle abandonné.
Patientes entreprenant une stimulation ovarienne en vue d’obtenir une croissance folliculaire multiple avant une fécondation in vitro ou d’autres techniques d’assistance médicale à la procréation :
Le schéma thérapeutique destiné à provoquer une superovulation comprend l’administration de 150 à 225 UI de Gonal-f par jour, en commençant le 2^e ou 3^e jour du cycle. Le traitement sera poursuivi jusqu’à l’obtention d’une croissance folliculaire adéquate (déterminée par le contrôle des taux plasmatiques d’estrogènes et/ou un examen échographique) en ajustant la posologie en fonction de la réponse de la patiente (habituellement pas au-delà de 450 UI/jour). En général, un développement folliculaire adéquat est obtenu en moyenne vers le 10^e jour de traitement (de 5 à 20 jours).
Une injection unique de 250 µg de r-hCG ou de 5000 à 10 000 UI maximum d’hCG est administrée 24 à 48 heures après la dernière injection de Gonal-f pour induire la maturation folliculaire finale.
La désensibilisation avec un agoniste ou un antagoniste de la Gonadotrophin-Releasing Hormone (GnRH) est maintenant fréquemment utilisée pour supprimer le pic de LH endogène et contrôler la sécrétion basale de LH. Dans un schéma thérapeutique courant, on commence l’administration de Gonal-f environ 2 semaines après le début du traitement par l’agoniste, les deux traitements étant poursuivis jusqu’à l’obtention d’une croissance folliculaire adéquate. Par exemple, on administrera, après 2 semaines de traitement par l’agoniste, 150 à 225 UI de Gonal-f durant les 7 premiers jours. La dose sera ensuite adaptée en fonction de la réponse ovarienne.
L’expérience de la FIV montre qu’en général les taux de succès du traitement restent stables au cours des 4 premières tentatives et diminuent graduellement par la suite.
Patientes anovulatoires en raison d’un déficit sévère en LH et en FSH :
Chez les femmes présentant un déficit en LH et en FSH (hypogonadisme hypogonadotrophique), l’objectif du traitement par Gonal-f en association avec la lutropine alfa est de développer un seul follicule de De Graaf mature, à partir duquel l’ovule sera libéré après administration de choriogonadotropine humaine (hCG). Gonal-f doit être administré en injections quotidiennes, en même temps que la lutropine alfa. Ces patientes étant aménorrhéiques et présentant une faible sécrétion endogène d’estrogènes, le traitement peut être débuté à tout moment du cycle.
Le traitement recommandé commence par 75 UI de lutropine alfa par jour, avec 75 à 150 UI de FSH. Le traitement devra être adapté à la réponse individuelle de chaque patiente, celle-ci étant déterminée en mesurant la taille du follicule par échographie et la sécrétion estrogénique.
Si une augmentation de la dose de FSH est nécessaire, il est préférable d’ajuster la dose à intervalles de 7 ou 14 jours et par paliers de 37,5 ou 75 UI. Il peut être justifié au cours d’un cycle de prolonger la stimulation jusqu’à 5 semaines.
Quand une réponse optimale est obtenue, une injection unique de 250 µg de r-hCG ou de 5000 à 10 000 UI d’hCG devra être administrée 24 à 48 heures après les dernières injections de Gonal-f et de lutropine alfa. On recommandera alors à la patiente d’avoir un rapport sexuel le jour même et le jour suivant l’administration d’hCG.
Alternativement, une IIU peut être pratiquée.
Un soutien de phase lutéale peut être envisagé ; en effet, le manque de substances à activité lutéotrope (LH/hCG) après l’ovulation peut entraîner une insuffisance qualitative du corps jaune.
Si une réponse excessive est obtenue, le traitement devra être arrêté et l’hCG ne devra pas être administrée. Le traitement devra reprendre lors du cycle suivant, à une posologie de FSH inférieure à celle du cycle abandonné.
Hommes atteints d’hypogonadisme hypogonadotrophique :
Gonal-f doit être administré à une posologie de 150 UI, 3 fois par semaine, en association avec l’hCG, pendant 4 mois minimum. Si, après cette période, le patient n’a pas répondu au traitement combiné, celui-ci pourra être prolongé ; l’expérience clinique actuelle montre qu’il peut être nécessaire de traiter pendant au moins 18 mois pour établir une spermatogenèse.

Coût de l’unité : 0,40 à 0,48 euro(s)/UI, selon présentation.

Populations particulières :

Population âgée :: Il n’y a pas d’utilisation justifiée de Gonal-f dans la population âgée. La sécurité et l’efficacité de Gonal-f chez les patients âgés n’ont pas été établies.

Insuffisance rénale ou hépatique :: La sécurité, l’efficacité et les propriétés pharmacocinétiques de Gonal-f n’ont pas été établies chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique.

Population pédiatrique :: Il n’y a pas d’utilisation justifiée de Gonal-f dans la population pédiatrique.

Mode d’administration :

Gonal-f doit être administré par voie sous-cutanée. La première injection de Gonal-f devra être faite sous surveillance médicale directe. L’auto-injection de Gonal-f ne devra être réalisée que par des patients motivés, formés et pouvant disposer de conseils avisés.

Pour les instructions concernant la préparation et l’administration (stylo prérempli) ou la reconstitution et l’administration (poudre et solvant pour solution injectable) du médicament, cf Modalités de manipulation et d’élimination et la notice.

Poudre et solvant pour solution injectable :

Gonal-f 75 UI : Le patient devra changer de site d’injection tous les jours.
Gonal-f 450 UI/0,75 ml et Gonal-f 1050 UI/1,75 ml :
Gonal-f multidose étant destiné à des injections multiples, des instructions claires doivent être données aux patients afin d’éviter une mauvaise utilisation de la présentation multidose.
Étant donné la réactivité locale à l’alcool benzylique, il faut éviter d’utiliser le même site d’injection deux jours d’affilée.
Les flacons individuels reconstitués ne peuvent être utilisés que par un seul patient.

Solution injectable en stylo prérempli :: Le stylo prérempli avec cartouche multidose Gonal-f est destiné à être utilisé pour plusieurs injections, des instructions claires doivent être fournies aux patients afin d’éviter toute mauvaise utilisation de cette présentation multidose.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active, la follitropine alfa (FSH), ou à l’un des excipients.
Tumeur hypothalamique ou hypophysaire.
Hypertrophie de l’ovaire ou kyste ovarien non dû à un syndrome des ovaires polykystiques.
Saignements gynécologiques d’étiologie inconnue.
Carcinome ovarien, utérin ou mammaire.

Gonal-f ne peut pas être utilisé si une réponse efficace ne peut être obtenue, par exemple :

Insuffisance ovarienne primaire.
Malformation des organes génitaux incompatible avec une grossesse.
Fibrome utérin incompatible avec une grossesse.
Insuffisance testiculaire primaire.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Gonal-f est une substance gonadotrope puissante susceptible de provoquer des réactions indésirables d’intensité légère à sévère et ne devra être utilisé que par des médecins spécialistes de la prise en charge des problèmes d’infertilité.

Un traitement par gonadotrophines demande une certaine disponibilité de la part des médecins et des professionnels de santé, ainsi que l’utilisation des moyens de suivi appropriés.

Chez les femmes, une utilisation bien tolérée et efficace de Gonal-f nécessite un suivi régulier de la réponse ovarienne par examen échographique seul ou, de préférence, en association avec le dosage des taux plasmatiques d’estradiol. La réponse à l’administration de FSH peut varier d’un patient à l’autre, certains patients pouvant présenter une réponse faible et d’autres une réponse excessive. En fonction de l’objectif du traitement (chez les hommes et chez les femmes), la dose efficace la plus faible devra être utilisée.

Porphyrie :: Les patients présentant une porphyrie ou ayant des antécédents familiaux de porphyrie doivent être surveillés étroitement pendant le traitement par Gonal-f. L’aggravation d’une porphyrie ou sa survenue peut nécessiter l’arrêt du traitement.

Traitement chez la femme :

Avant de commencer le traitement, l’infertilité du couple devra être évaluée et les éventuelles contre-indications à une grossesse devront être recherchées. Les examens porteront tout particulièrement sur l’hypothyroïdie, l’insuffisance corticosurrénalienne et l’hyperprolactinémie, et des traitements spécifiques seront prescrits.
Les patientes traitées pour stimuler la croissance folliculaire, pour le traitement d’une infertilité anovulatoire ou en vue de techniques d’AMP, peuvent présenter une hypertrophie ou développer une hyperstimulation ovarienne. Le risque de développer de tels événements sera minimisé si l’on se conforme à la posologie recommandée de Gonal-f, au schéma thérapeutique et si le traitement est étroitement surveillé. Pour une interprétation précise des indices de développement et de maturation folliculaires, le médecin doit être expérimenté dans l’interprétation des résultats des examens effectués.
Les essais cliniques ont montré que la sensibilité ovarienne à Gonal-f augmentait en cas d’administration avec la lutropine alfa. Si une augmentation de la dose de FSH est jugée nécessaire, il est préférable d’ajuster la dose à intervalles de 7 ou 14 jours et par paliers de 37,5 ou 75 UI.
Aucune étude comparant directement l’association Gonal-f/LH avec les gonadotrophines ménopausiques humaines (hMG) n’a été menée. Une comparaison avec les données historiques suggère que le taux d’ovulation obtenu avec Gonal-f/LH est équivalent à celui obtenu avec les hMG.

Syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO) :: Un certain degré d’hypertrophie ovarienne est un effet attendu de la stimulation ovarienne contrôlée. Cet effet est plus fréquemment observé chez les femmes présentant un syndrome des ovaires polykystiques et régresse généralement sans traitement.; A la différence de l’hypertrophie ovarienne simple, le SHO est un état qui peut se manifester avec des degrés croissants de sévérité. Il comprend une hypertrophie marquée des ovaires, un taux plasmatique élevé de stéroïdes sexuels et un accroissement de la perméabilité vasculaire pouvant entraîner un épanchement dans les cavités péritonéale, pleurale et plus rarement, péricardique.; La symptomatologie suivante peut être observée au cours de SHO sévères : douleur abdominale, distension abdominale, hypertrophie ovarienne marquée, prise de poids, dyspnée, oligurie et troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhées. Un bilan clinique peut révéler : hypovolémie, hémoconcentration, déséquilibres électrolytiques, ascite, hémopéritoine, épanchement pleural, hydrothorax ou détresse respiratoire aiguë. Très rarement, les SHO sévères peuvent s’accompagner de complications à type de torsion ovarienne ou d’événements thromboemboliques tels qu’une embolie pulmonaire, un accident ischémique ou un infarctus du myocarde.; Les facteurs de risque indépendants de développement d’un SHO incluent un syndrome des ovaires polykystiques, un taux sérique d’estradiol absolu élevé ou en augmentation rapide (par exemple > 900 pg/ml ou > 3300 pmol/l en cas d’anovulation, > 3000 pg/ml ou > 11 000 pmol/l dans le cadre d’une AMP), un nombre important de follicules ovariens en développement (par exemple > 3 follicules d’un diamètre >= 14 mm en cas d’anovulation, >= 20 follicules d’un diamètre >= 12 mm dans le cadre d’une AMP).; Le respect de la dose recommandée de Gonal-f et du schéma thérapeutique permet de limiter au maximum le risque d’hyperstimulation ovarienne (cf Posologie et Mode d’administration, Effets indésirables). Une surveillance des cycles de stimulation par des examens échographiques et des dosages d’estradiol sont recommandés pour identifier les facteurs de risque de façon précoce.; Il existe des données qui laissent supposer que l’hCG joue un rôle déterminant dans le déclenchement du SHO et que la sévérité et la durée du SHO peuvent être accrues par une grossesse. Par conséquent, en cas d’apparition de signes d’hyperstimulation ovarienne, tels qu’un taux sérique d’estradiol > 5 500 pg/ml ou > 20 200 pmol/l et/ou un total de 40 follicules ou plus, il est recommandé de ne pas administrer d’hCG et de conseiller aux patientes de ne pas avoir de rapport sexuel ou d’utiliser des moyens contraceptifs mécaniques pendant au moins 4 jours. Un SHO peut évoluer rapidement (dans les 24 heures) ou sur plusieurs jours vers un état potentiellement grave. Il survient le plus souvent après que le traitement hormonal a été arrêté, et atteint son maximum après environ sept à dix jours de traitement. Les patientes devront pour cette raison être suivies pendant au moins deux semaines après l’administration d’hCG.; Dans les techniques d’AMP, la ponction de tous les follicules, avant l’ovulation, peut diminuer le risque de survenue d’une hyperstimulation.; Généralement, un SHO léger à modéré régresse spontanément. En cas de SHO sévère, il est recommandé d’arrêter le traitement par gonadotrophines s’il est encore en cours, d’hospitaliser la patiente et de débuter un traitement spécifique.

Grossesse multiple :: Comparé à une conception naturelle, le risque de grossesse multiple est plus élevé chez les patientes entreprenant une induction de l’ovulation. La majorité de ces grossesses multiples sont gémellaires. La grossesse multiple, et plus spécifiquement celle de haut rang, est associée à un risque de complications médicales pour la mère et pour les bébés.; Afin de limiter le risque de grossesse multiple, une surveillance étroite de la réponse ovarienne est recommandée.; Chez les patientes entreprenant des techniques d’AMP, le risque de grossesse multiple est principalement lié au nombre d’embryons transférés, à leur qualité et à l’âge de la patiente.; Les patientes devront être informées des risques éventuels de grossesse multiple avant le début du traitement.

Fausse couche :: Le risque de fausse couche spontanée ou d’avortement est plus élevé chez les patientes entreprenant une stimulation de la croissance folliculaire dans le cadre d’une induction de l’ovulation ou des techniques d’AMP que dans le cas d’une conception naturelle.

Grossesse ectopique :: Les femmes ayant des antécédents de pathologie tubaire sont à risque de grossesse ectopique, que la grossesse ait été obtenue spontanément ou dans le cadre de traitements pour l’infertilité. La prévalence de grossesse ectopique rapportée après AMP est plus élevée que dans la population générale.

Tumeur de l’appareil génital :: Des tumeurs bénignes et malignes de l’ovaire et des organes de la reproduction ont été rapportées chez les femmes ayant eu recours à plusieurs traitements médicaux pour traiter l’infertilité. Il n’a pas encore été établi si un traitement par gonadotrophines augmente ou non le risque de survenue de ces tumeurs chez les femmes infertiles.

Malformation congénitale :: La prévalence des malformations congénitales pourrait être légèrement plus élevée après AMP qu’après conception spontanée. On pense que cela est dû à des caractéristiques parentales (par exemple : âge de la mère, caractéristiques du sperme) et aux grossesses multiples.

Accidents thromboemboliques :: Chez les femmes atteintes d’une maladie thromboembolique actuelle ou récente, ou présentant des facteurs de risque généralement reconnus d’accident thromboembolique, comme des antécédents personnels ou familiaux, le traitement par gonadotrophines peut accroître le risque d’aggravation ou de survenue de tels accidents. Chez ces femmes, le rapport bénéfice/risque d’un traitement par gonadotrophines doit être évalué. On doit cependant noter que la grossesse par elle-même ainsi que le SHO entraînent également un risque accru d’accidents thromboemboliques.

Traitement chez l’homme :

Des taux élevés de FSH endogène sont indicateurs d’une insuffisance testiculaire primaire. De tels patients ne répondront pas au traitement par Gonal-f/hCG. Gonal-f ne doit pas être utilisé lorsqu’une réponse efficace au traitement ne peut être obtenue.
Une analyse de sperme est recommandée 4 à 6 mois après le début du traitement, dans le cadre de l’évaluation de la réponse au traitement.

Teneur en sodium :: Gonal-f contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c à d qu’il est essentiellement « sans sodium ».

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
L’utilisation concomitante de Gonal-f avec d’autres médicaments utilisés dans l’induction de l’ovulation (par exemple : hCG, citrate de clomifène) peut potentialiser la réponse folliculaire, alors que son utilisation avec un agoniste ou un antagoniste de la GnRH pour induire une désensibilisation hypophysaire peut nécessiter l’augmentation de la posologie de Gonal-f pour obtenir une réponse ovarienne adéquate. Aucune autre interaction cliniquement significative avec des médicaments n’a été rapportée lors d’un traitement par Gonal-f.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Il n’y a pas d’indication de Gonal-f pendant la grossesse. Les données disponibles sur un nombre limité de grossesses exposées (moins de 300 grossesses) n’ont pas mis en évidence de malformation, ni de toxicité pour le foetus ou le nouveau-né dues à la follitropine alfa.

Aucun effet tératogène n’a été observé dans les études chez l’animal (cf Sécurité préclinique). En cas d’exposition lors de la grossesse, les données cliniques sont insuffisantes pour exclure un effet tératogène de Gonal-f.

Allaitement :

Gonal-f n’est pas indiqué pendant l’allaitement.

Fécondité :

Gonal-f est indiqué en cas d’infertilité (cf Indications).

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

On estime que Gonal-f ne devrait avoir aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les réactions indésirables le plus fréquemment rapportées sont les suivantes : céphalées, kystes ovariens et réactions locales au site d’injection (par exemple : douleur, érythème, hématome, oedème et/ou irritation au site d’injection).

Un syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO) d’intensité légère à modérée a été fréquemment rapporté et doit être considéré comme un risque intrinsèque à la stimulation. Le SHO d’intensité sévère est peu fréquent (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Très rarement, un accident thromboembolique peut se produire, souvent associé à un SHO sévère (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Les termes utilisés ci-après pour exprimer la fréquence des effets indésirables répondent à la définition suivante : Très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100) ; rare (>= 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000).

Traitement chez la femme :

Affections du système immunitaire :

Très rare : réactions d’hypersensibilité légères à sévères, y compris réactions et choc anaphylactiques.

Affections du système nerveux :

Très fréquent : céphalées.

Affections vasculaires :

Très rare : accident thromboembolique, généralement associé à un SHO sévère (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Très rare : exacerbation ou aggravation de l’asthme.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : douleur abdominale, distension abdominale, troubles gastro-intestinaux, nausées, vomissements, diarrhées.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Très fréquent : kystes ovariens.
Fréquent : SHO d’intensité légère à modérée (et symptomatologie associée) : cf Mises en garde et Précautions d’emploi.
Peu fréquent : SHO d’intensité sévère (et symptomatologie associée).
Rare : complication d’un SHO sévère.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Très fréquent : réactions au site d’injection (notamment : douleur, érythème, hématome, oedème et/ou irritation au site d’injection).

Traitement chez l’homme :

Affections du système immunitaire :

Très rare : réactions d’hypersensibilité légères à sévères, y compris réactions et choc anaphylactiques.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Très rare : exacerbation ou aggravation de l’asthme.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : acné.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Fréquent : gynécomastie, varicocèle.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Très fréquent : réactions au site d’injection (notamment : douleur, érythème, hématome, oedème et/ou irritation au site d’injection).

Investigations :

Fréquent : prise de poids.

SURDOSAGE

Les effets d’un surdosage avec Gonal-f ne sont pas connus ; néanmoins, il existe un risque de survenue d’un SHO (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : hormones sexuelles et modulateurs de la fonction génitale, gonadotrophines (code ATC : G03GA05).

Chez les femmes, l’effet le plus important résultant d’une administration parentérale de FSH est le développement de follicules de De Graaf matures. Chez les patientes anovulatoires, l’objectif du traitement par GONAL-f est de développer un seul follicule de De Graaf mature à partir duquel l’ovocyte sera libéré après l’administration d’hCG.

Efficacité et sécurité clinique chez les femmes :

Au cours des essais cliniques, les patientes présentant un déficit sévère en FSH et LH étaient définies par un taux plasmatique de LH endogène < 1,2 UI/l (mesuré par dosage centralisé). Néanmoins, il faut tenir compte de l’existence de variations inter-laboratoires pour le dosage de la LH.

Dans des études cliniques comparant la r-hFSH (follitropine alfa) et la FSH urinaire utilisées dans le cadre des techniques d’AMP (voir tableau ci-dessous) et d’induction de l’ovulation, Gonal-f était plus efficace que la FSH urinaire en termes de dose totale plus faible et de durée de traitement plus courte, nécessaires pour induire la maturation folliculaire.

Dans le cadre des techniques d’AMP, Gonal-f a permis de ponctionner un nombre d’ovocytes plus élevé qu’avec la FSH urinaire, et ce, avec une dose totale inférieure et une durée de traitement plus courte.

Résultats de l’étude GF8407 (étude randomisée en groupes parallèles, comparant l’efficacité et la tolérance de Gonal-f avec celles de la FSH urinaire dans le cadre des techniques d’AMP) :
	Gonal-f (n = 130)	u-FSH (n = 116)
Nombre d’ovocytes ponctionnés	11,0 ± 5,9	8,8 ± 4,8
Nombre de jours de stimulation par la FSH	11,7 ± 1,9	14,5 ± 3,3
Dose totale de FSH requise (nombre d’ampoules de 75 UI de FSH)	27,6 ± 10,2	40,7 ± 13,6
Besoin d’augmenter la dose (%)	56,2	85,3

Les différences entre les 2 groupes étaient statistiquement significatives (p < 0,05) pour tous les critères listés.

Efficacité et sécurité clinique chez les hommes :: Chez les hommes présentant un déficit en FSH, Gonal-f administré en association avec l’hCG pendant 4 mois minimum induit la spermatogenèse.

PHARMACOCINÉTIQUE

Après administration intraveineuse, la follitropine alfa est distribuée dans les liquides extracellulaires avec une demi-vie initiale d’environ 2 heures et éliminée de l’organisme avec une demi-vie finale d’environ 24 heures. Le volume de distribution à l’état d’équilibre et la clairance totale sont respectivement de 10 l et de 0,6 l/h. Un huitième de la dose de follitropine alfa administrée est excrété dans l’urine.

Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité absolue est d’environ 70 %.

Après administration répétée de follitropine alfa, l’état d’équilibre est atteint en 3 à 4 jours avec un rapport d’accumulation d’environ 3. Chez les femmes pour lesquelles la sécrétion de gonadotrophines endogènes est supprimée, la follitropine alfa a cependant montré sa capacité à stimuler efficacement le développement folliculaire et la stéroïdogenèse, malgré des taux de LH non quantifiables.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration unique et répétée, et de génotoxicité n’ont pas révélé de risques particuliers pour l’homme, autres que ceux déjà mentionnés dans d’autres rubriques du RCP.

Une atteinte de la fertilité a été rapportée chez les rats exposés à des doses pharmacologiques de follitropine alfa (>= 40 UI/kg/j) pendant de longues périodes, se traduisant par une fécondité plus réduite.

A fortes doses (>= 5 UI/kg/j), la follitropine alfa a diminué le nombre de foetus viables sans effet tératogène et a entraîné un pourcentage de dystocies identique à celui observé avec les gonadotrophines ménopausiques (hMG) d’origine urinaire. Néanmoins, puisque Gonal-f n’est pas indiqué pendant la grossesse, ces données n’ont qu’une pertinence clinique limitée.

Gonal-f 450 UI/0,75 ml et 1050 UI/1,75 ml (poudre et solvant pour solution injectable) : chez le lapin, la formulation reconstituée avec de l’alcool benzylique (0,9 %) ou l’alcool benzylique seul (0,9 %) a provoqué une hémorragie légère et une inflammation subaiguë après injection sous-cutanée unique et des modifications modérées de type inflammatoires ou dégénératives après injection intramusculaire unique.

INCOMPATIBILITÉS

Poudre et solvant pour solution injectable à 75 UI :: Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités manipulation/élimination.

Poudre et solvant pour solution injectable à 450 UI/0,75 ml et à 1050 UI/1,75 ml :: En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation (tous dosages et présentations) :: 2 ans.

Poudre et solvant pour solution injectable :

Avant reconstitution : à conserver à une température ne dépassant pas 25 °C, dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.

Solution reconstituée (monodose) à 75 UI :: A utiliser immédiatement après ouverture et reconstitution ; à usage unique.

Solution reconstituée (multidose) à 450 UI/0,75 ml et à 1050 UI/1,75 ml :: Après reconstitution, à conserver à une température ne dépassant pas 25 °C, dans le conditionnement primaire d’origine, à l’abri de la lumière. Ne pas congeler.; La solution reconstituée reste stable pendant 28 jours à une température ne dépassant pas 25 °C.

Solution injectable (multidose) en stylo prérempli :: A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.; Avant ouverture, le médicament peut être conservé hors du réfrigérateur à une température ne dépassant pas 25 °C pendant un maximum de 3 mois ; il ne doit pas être remis au réfrigérateur. Dans ce cas, le médicament doit être jeté s’il n’a pas été utilisé au bout de 3 mois.; A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.; Une fois ouvert, le médicament peut être conservé pendant un maximum de 28 jours à une température ne dépassant pas 25 °C. Le patient doit inscrire la date de la première utilisation sur le stylo prérempli de Gonal-f.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

La solution ne doit pas être administrée si elle contient des particules ou si elle est trouble.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Poudre et solvant pour solution injectable :

Gonal-f doit, avant utilisation, être reconstitué avec le solvant fourni (1 ml pour Gonal-f 75 UI et Gonal-f 450 UI/0,75 ml ; 2 ml pour Gonal-f 1050 UI/1,75 ml).

Voir la rubrique « Préparation et utilisation de Gonal-f poudre et solvant pour solution injectable » dans la notice.

Gonal-f 75 UI :
A usage unique.
On peut reconstituer Gonal-f 75 UI avec la lutropine alfa et administrer les deux produits en une seule injection. Dans ce cas, la lutropine alfa doit d’abord être reconstituée, puis utilisée pour reconstituer la poudre de Gonal-f 75 UI.
Des études ont montré que l’administration concomitante de la lutropine alfa ne modifiait pas de façon significative l’activité, la stabilité ni les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des substances actives.
Gonal-f 450 UI/0,75 ml et Gonal-f 1050 UI/1,75 ml :
Ils ne doivent pas être reconstitués avec d’autres ampoules/flacons de Gonal-f.
La seringue préremplie de solvant fournie ne doit être utilisée que pour la reconstitution ; elle doit ensuite être éliminée conformément à la réglementation en vigueur. Des seringues pour l’administration, graduées en unités de FSH, sont fournies dans la boîte de Gonal-f multidose.
L’autre possibilité est d’utiliser une seringue de 1 ml, graduée en ml, avec une aiguille sertie pour administration sous-cutanée.

Solution injectable en stylo prérempli :: Voir la rubrique « Utilisation du stylo prérempli de Gonal-f » dans la notice.; Toute solution non utilisée doit être jetée au plus tard 28 jours après ouverture.; Gonal-f n’est pas conçu pour permettre le retrait de la cartouche.; Jeter les aiguilles utilisées immédiatement après l’injection.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. Prescription réservée aux spécialistes en gynécologie, en gynécologie-obstétrique, en endocrinologie et métabolisme ou en urologie.

AMM	EU1/95/001/025 ; CIP 3400935779298 (RCP rév 27.07.2010) 1 x 75 UI (flacon).
	EU1/95/001/031 ; CIP 3400935779878 (RCP rév 27.07.2010) 450 UI/0,75 ml (flacon).
	EU1/95/001/021 ; CIP 3400935780188 (RCP rév 27.07.2010) 1050 UI/1,75 ml (flacon).
	EU1/95/001/033 ; CIP 3400936347977 (RCP rév 27.07.2010) 300 UI/0,5 ml (stylo).
	EU1/95/001/034 ; CIP 3400936348059 (RCP rév 27.07.2010) 450 UI/0,75 ml (stylo).
	EU1/95/001/035 ; CIP 3400936348110 (RCP rév 27.07.2010) 900 UI/1,5 ml (stylo).


Prix :	36.11 euros (1 x 75 UI, flacon).
	190.10 euros (1 x 450 UI/0,75 ml, flacon).
	420.20 euros (1 x 1050 UI/1,75 ml, flacon).
	128.83 euros (1 x 300 UI/0,5 ml, stylo).
	190.10 euros (1 x 450 UI/0,75 ml, stylo).
	362.72 euros (1 x 900 UI/1,5 ml, stylo).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

Titulaire de l’AMM : Merck Serono Europe Limited.

MERCK SERONO
37, rue Saint-Romain. 69379 Lyon cdx 08
Tél : 04 72 78 25 25
Info médic/Pharmacovigilance :
Tél Vert : 08 00 88 80 24 E-mail : infoqualit@merck.fr
Site web : http://www.merckserono.fr

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