ICAZ® LP 2,5 mg et 5 mg

isradipine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Gélule à 2,5 mg et à 5 mg à libération prolongée (tête vert brillant, corps jaune caramel) : Boîtes de 30 et de 90, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION

	p gélule
Isradipine (DCI)	2,5 mg
ou	5 mg

Excipients : silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, palmitate de cétyle, cellulose microcristalline, hypromellose. Enveloppe de la gélule : tête : dioxyde de titane, indigotine, jaune de quinoléine, gélatine ; corps : dioxyde de titane, oxyde de fer jaune, gélatine. Calibrage : n° 3.

INDICATIONS

Traitement de l’hypertension artérielle.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

La dose usuelle recommandée est d’une gélule dosée à 5 mg, le matin.
Coût du traitement journalier : 0,53 euro(s) (bte de 90 gél) ; 0,60 euro(s) (bte de 30 gél).Sujet âgé, insuffisant rénal, insuffisant hépatique : commencer le traitement par une gélule dosée à 2,5 mg par jour.
Coût du traitement journalier : 0,41 euro(s) (bte de 90 gél) ; 0,46 euro(s) (bte de 30 gél).Icaz LP gélule 2,5 mg ou 5 mg peut être ajouté en complément à un traitement antihypertenseur préexistant.

Les gélules doivent être avalées intactes.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité connue à l’isradipine, aux autres inhibiteurs des canaux calciques de la famille des dihydropyridines ou à l’un des excipients (cf Composition).
Comme avec les autres inhibiteurs des canaux calciques, Icaz LP gélule ne doit pas être utilisé chez les patients présentant les conditions suivantes :
- choc cardiogénique ;
- angor instable ;
- infarctus du myocarde datant de moins d’un mois.
Enfant : l’absence de données cliniques contre-indique l’utilisation de ce produit chez l’enfant.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Il est recommandé d’adapter la posologie chez les personnes âgées, les insuffisants rénaux ou hépatiques et les insuffisants cardiaques chroniques (cf Posologie et Mode d’administration).

Des précautions doivent être prises chez les patients ayant une maladie du noeud sinusal confirmée ou fortement suspectée et qui ne sont pas appareillés avec un pacemaker.

Prendre des précautions particulières en cas de faible pression systolique ou de sténose aortique sévère.

Une crise angineuse peut survenir principalement chez des patients présentant une cardiopathie ischémique. La fréquence, la durée et la sévérité des crises angineuses peuvent se majorer lors de l’initiation du traitement ou lors de la majoration de la posologie.

Icaz LP gélule doit être arrêté en cas de réaction d’hypersensibilité à ce médicament.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Déconseillées :

Dantrolène : avec le dantrolène administré par perfusion : chez l’animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sont constamment observés lors de l’administration de vérapamil et de dantrolène par voie IV. L’association d’un antagoniste du calcium et de dantrolène est donc potentiellement dangereuse. Cependant, quelques patients ont reçu l’association nifédipine et dantrolène sans inconvénient.

Nécessitant des précautions d’emploi :

Itraconazole, kétoconazole : risque majoré d’effets indésirables, notamment d’oedèmes, par diminution du métabolisme hépatique de la dihydropyridine. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la dihydropyridine pendant le traitement par l’itraconazole ou le kétoconazole et après leur arrêt.
Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (carbamazépine, fosphénytoïne, phénobarbital, phénytoïne, primidone…) : diminution des concentrations plasmatiques de l’antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l’antagoniste du calcium pendant le traitement par l’inducteur et après son arrêt.
Rifampicine : diminution des concentrations plasmatiques de l’antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l’antagoniste du calcium pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.
Baclofène : majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique. Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l’antihypertenseur si nécessaire.

A prendre en compte :

Bêtabloquants (sauf esmolol) : hypotension, défaillance cardiaque chez les patients en insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (addition des effets inotropes négatifs). Le bêtabloquant peut, par ailleurs, minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.
Bêtabloquants dans l’insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol, nébivolol) : hypotension, défaillance cardiaque chez les malades en insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (effet inotrope négatif in vitro des dihydropyridines, plus ou moins marqué et susceptible de s’additionner aux effets inotropes négatifs des bêtabloquants). La présence d’un traitement bêtabloquant peut, par ailleurs, minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.
Amifostine : majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.
Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques : majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.
Alphabloquants à visée urologique (sauf doxazosine) : majoration de l’effet hypotenseur. Risque d’hypotension orthostatique majoré.
Doxazosine : majoration de l’effet hypotenseur. Risque d’hypotension orthostatique sévère.
Antihypertenseurs alphabloquants : majoration de l’effet hypotenseur. Risque majoré d’hypotension orthostatique.
Minéralocorticoïdes : diminution de l’effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).
Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif) : diminution de l’effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).
Dérivés nitrés et apparentés : majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Les études réalisées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets tératogènes ni foetotoxiques de l’isradipine.

En clinique, il n’existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de l’isradipine lorsqu’elle est administrée pendant la grossesse.

En conséquence, l’utilisation de l’isradipine est déconseillée pendant la grossesse.

Allaitement :

L’isradipine passe dans le lait maternel. En conséquence, par mesure de précaution, il convient d’éviter, si cela est possible, l’administration de ce médicament chez la femme qui allaite.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Il n’y a pas de données sur les effets d’Icaz LP gélule sur la capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Compte tenu qu’avec les inhibiteurs des canaux calciques, des vertiges peuvent apparaître, surtout en début de traitement, les patients doivent être prudents s’ils conduisent des véhicules ou manipulent des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

La plupart des effets indésirables observés dans les essais cliniques sont peu sévères, généralement dose-dépendants et liés à l’activité vasodilatatrice de l’isradipine : sensations vertigineuses, céphalées, bouffées vasomotrices, tachycardie, palpitations, oedème périphérique. Ces effets ont tendance à disparaître ou à diminuer au cours du traitement.

Les effets indésirables observés dans les essais cliniques et les rapports des cas spontanés sont présentés ci-dessous selon la classification par organe. Les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence, le plus fréquent en premier en utilisant les conventions suivantes : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100) ; rare (>= 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000), incluant les cas isolés.

Affections du système nerveux :

Très fréquent : céphalées.
Fréquent : sensations vertigineuses.
Très rare : somnolence.
Des cas exceptionnels de syndrome extrapyramidal ont été rapportés avec certains inhibiteurs calciques.

Affections oculaires :

Très rares : troubles de la vue.

Affections cardiaques :

Fréquent : tachycardie, palpitations.
Fréquence inconnue : angor.

Affections vasculaires :

Très fréquents : flush, oedème périphérique.
Peu fréquent : hypotension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Fréquent : dyspnée.
Très rare : toux.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : gène abdominale.
Très rare : vomissement, nausées.
Ont été rapportés : rarement, des atteintes gingivales de type gonflement léger des gencives, gingivite ou hyperplasie gingivale. Ces atteintes sont le plus souvent régressives à l’arrêt du traitement et nécessitent une hygiène buccodentaire soignée.

Affections hépatobiliaires :

Très rares cas d’élévation des enzymes hépatiques, cas isolés d’hépatites.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Très rare : réaction cutanée allergique de type prurit, réactions anaphylactoïdes dont angio-oedème.
Fréquence inconnue : réaction cutanée allergique de type éruption cutanée

Affections du rein et des voies urinaires :

Fréquent : polyurie.

Troubles généraux :

Fréquent : malaise, fatigue.

Investigations :

Peu fréquent : prise de poids.

Les événements indésirables suivants, de fréquence inconnue, ont été rapportés au cours de l’utilisation d’Icaz LP, gélule à libération prolongée après la mise sur le marché : accident vasculaire cérébral transitoire ou non, insomnie.

SURDOSAGE

L’observation de surdosages avec l’isradipine est limitée. Les données disponibles montrent que le surdosage peut conduire à une hypotension marquée et prolongée nécessitant une expansion volémique hydrique ou plasmatique, avec surveillance à la fois de la fonction cardiorespiratoire et du volume sanguin circulant.

Les vasoconstricteurs peuvent être bénéfiques si leur utilisation n’est pas contre-indiquée. Le calcium en IV peut également être utilisé.

L’isradipine n’est pas dialysable.

PHARMACODYNAMIE

Inhibiteurs des canaux calciques sélectifs vasculaires (code ATC : C08CA03).

L’isradipine est un puissant inhibiteur des canaux calciques de la famille des dihydropyridines, avec une action sélective sur les canaux calciques voltage-dépendants (type L ou action lente). L’isradipine a une plus grande affinité pour les canaux calciques au niveau des fibres musculaires lisses vasculaires comparativement aux fibres du myocarde. En conséquence, on obtient une vasodilatation artérielle, en particulier au niveau du coeur, du cerveau et du muscle squelettique sans altérer les fonctions cardiaques. Cette vasodilatation périphérique conduit à la diminution de la pression artérielle.

Les expérimentations chez l’animal et chez l’homme montrent que l’isradipine exerce une faible action sédative sur l’automatisme du noeud sinoatrial, sans altération de la conduction atrioventriculaire ou la fonction contractile du myocarde. La tachycardie réflexe est donc modérée et n’entraîne pas de prolongation de l’espace PQ, même après un traitement par bêtabloquant.

Le traitement par l’isradipine augmente légèrement le flux plasmatique rénal, le taux de filtration glomérulaire et la fraction de filtration pendant les 3 à 6 premiers mois de traitement. Ces modifications ne sont pas maintenues après un an de traitement mais la fonction rénale est préservée par rapport à des patients hypertendus non traités. Le traitement par l’isradipine entraîne un effet natriurétique et diurétique qui contribue initialement à l’effet antihypertenseur mais qui n’est pas maintenu à long terme.

Chez le patient hypertendu, une réduction dose-dépendante de la pression artérielle en position couchée, assise et debout est attendue dans les 2 à 3 heures qui suivent l’administration d’une gélule. En usage thérapeutique, l’isradipine assure 24 heures de contrôle de la pression artérielle avec une administration d’une gélule par jour. Une diminution significative de la pression artérielle est observée après une semaine de traitement, mais au moins 3 à 4 semaines sont nécessaires pour obtenir un effet maximal.

Icaz LP gélule est bien toléré à des doses allant de 20 à 22,5 mg par jour chez des patients hypertendus ou avec une angine de poitrine stable.

En raison de l’absence d’effet cliniquement important sur l’homéostasie du glucose, l’isradipine peut être administrée aux patients diabétiques.

L’effet antihypertenseur de l’isradipine est maintenu après 2 ans de traitement.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: Après 90 à 95 % d’absorption par le tractus gastro-intestinal, Icaz LP gélule subit un effet de premier passage hépatique important induisant une biodisponibilité comprise entre 16 et 18 %. Pour des doses allant jusqu’à 20 mg, le pic de concentration plasmatique et l’AUC présentent une relation linéaire avec la dose.; Environ 50 % de l’isradipine contenue dans Icaz LP gélule sont absorbés dans les 10 heures et le pic de concentration plasmatique est atteint au bout de 5 à 7 heures après administration. Le pic de concentration plasmatique (Cmax) est de 1 ng/ml pour une dose unique d’Icaz LP gélule et de 1,8 ng/ml à l’état d’équilibre. L’ingestion d’une gélule avec l’alimentation entraîne une légère élévation du pic de concentration plasmatique et augmente la biodisponibilité d’Icaz LP gélule d’environ 20 %.

Distribution :: L’isradipine est liée environ à 95 % aux protéines plasmatiques et le volume apparent de distribution est de 283 l.

Biotransformation :: L’isradipine est biotransformée de façon importante au niveau hépatique par désestérification et aromatisation du noyau dihydropyridine. Les métabolites de l’isradipine constituent les 95 % de la dose de la molécule mère. In vitro, aucun de ces métabolites ne contribue à l’effet cardiovasculaire de l’isradipine. Aucune molécule inchangée n’est détectée dans les urines.

Élimination :: La clairance totale de l’isradipine est de 43 l/heure. Son élimination est biphasique, avec une demi-vie de 8,4 heures. Environ 60 à 65 % de la dose administrée est excrétée dans les urines et 25 à 30 % dans les selles.

Populations spéciales :: Les résultats ont montré qu’il n’y avait pas de corrélation entre la fonction rénale et la pharmacocinétique ; à la fois une augmentation et une diminution de la biodisponibilité ont été observées chez les patients présentant une fonction rénale altérée. La biodisponibilité a été rapportée comme plus élevée chez les personnes âgées et chez les patients ayant une fonction hépatique altérée, valeurs atteignant jusqu’à 37 %.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Une étude réalisée chez le rat a mis en évidence un faible passage de l’isradipine dans le lait.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas + 25 °C.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400933340780 (1990, RCP rév 20.05.2010) 30 gél à 2,5 mg.
	3400937393782 (2006, RCP rév 20.05.2010) 90 gél à 2,5 mg.
	3400933333577 (1990, RCP rév 27.05.2010) 30 gél à 5 mg.
	3400937393904 (2006, RCP rév 27.05.2010) 90 gél à 5 mg.


Prix :	13.67 euros (30 gélules à 2,5 mg).
	37.12 euros (90 gélules à 2,5 mg).
	17.86 euros (30 gélules à 5 mg).
	47.32 euros (90 gélules à 5 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

DAIICHI SANKYO FRANCE SAS
1, rue Eugène-et-Armand-Peugeot
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