INNOVAIR®

béclométasone, formotérol

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution pour inhalation à 100/6 µg par dose : Flacon pressurisé (120 doses), doté d’une valve doseuse, placé dans un inhalateur avec un embout buccal et un capuchon protecteur.

COMPOSITION

	p dose^*
Béclométasone (DCI) dipropionate	100 µg
Formotérol (DCI) fumarate dihydraté	6 µg

Excipients : norflurane (HFA-134a), éthanol anhydre, acide chlorhydrique.

La dose délivrée au travers de l’embout buccal est de 84,6 µg de dipropionate de béclométasone et 5 µg de fumarate de formotérol dihydraté.

Teneur en éthanol : 7 mg/dose environ.

^* Pour une dose mesurée.

INDICATIONS

Innovair est indiqué en traitement continu de l’asthme persistant, dans les situations où l’administration par voie inhalée d’un médicament associant un corticoïde et un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de longue durée d’action est justifiée :

chez les patients insuffisamment contrôlés par une corticothérapie inhalée et la prise d’un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de courte durée d’action par voie inhalée « à la demande »,
ou
chez les patients contrôlés par l’administration d’une corticothérapie inhalée associée à un traitement continu par bêta-2 agoniste de longue durée d’action par voie inhalée.

Note : Innovair ne correspond pas au traitement adapté de la crise d’asthme aiguë.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Posologie :

Voie inhalée.

Innovair ne doit pas être utilisé en première intention pour l’initiation d’un traitement de l’asthme. La posologie d’Innovair est individuelle et doit être ajustée en fonction de la sévérité de la maladie. Que ce soit à l’initiation ou pendant les phases d’adaptation du traitement, si le dosage disponible de l’association fixe ne permet pas d’ajuster la posologie de chacun des principes actifs en fonction de l’état clinique du patient, bêta-2 agonistes et corticostéroïdes devront être administrés individuellement.

Le dipropionate de béclométasone contenu dans Innovair se caractérise par une distribution de particules de taille extrafine, ce qui conduit à une activité locale plus importante qu’avec une formulation de dipropionate de béclométasone « non extrafine » (100 µg de dipropionate de béclométasone en formulation « extrafine » contenus dans Innovair sont équivalents à 250 µg de dipropionate de béclométasone dans une formulation non extrafine). Ainsi, la dose quotidienne de dipropionate de béclométasone Innovair administrée devrait être inférieure à celle administrée avec une formulation non extrafine. En cas de transfert d’un patient d’une formulation de béclométasone non extrafine à un traitement par Innovair, il convient d’en tenir compte et de réduire la dose de béclométasone pour l’ajuster en fonction de l’état clinique du patient.

Posologie recommandée chez l’adulte âgé de 18 ans et plus :
1 à 2 inhalations deux fois par jour.
Coût du traitement journalier : 0,76 à 1,51 euro(s).La dose journalière maximale est de 4 inhalations par jour.
Posologie recommandée chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans :
Il n’existe pas de donnée avec Innovair chez l’enfant de moins de 12 ans. Seules des données limitées sont disponibles chez l’adolescent entre 12 et 18 ans. Par conséquent, Innovair n’est pas recommandé chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans tant que de nouvelles données ne sont pas disponibles.

Le médecin vérifiera régulièrement que le dosage prescrit est adapté pour un traitement optimal du patient. Il convient de toujours rechercher la posologie minimale permettant d’obtenir le contrôle des symptômes. Lorsque celui-ci est obtenu avec la posologie minimale recommandée d’Innovair, l’administration d’un corticoïde seul pourra être envisagée comme étape suivante dans la recherche du traitement minimal efficace.

Les patients devront être informés de la nécessité de poursuivre le traitement de façon régulière et quotidienne, même si la symptomatologie a régressé.

Populations particulières :

Sujet âgé : il n’y a pas lieu d’ajuster la posologie chez les sujets âgés.
Insuffisant hépatique ou rénal : il n’existe pas de donnée concernant l’emploi d’Innovair en cas d’insuffisance hépatique ou rénale (cf Pharmacocinétique).

Mode d’administration :

Afin de s’assurer de l’utilisation correcte du dispositif par le patient, il est utile que le médecin ou un autre professionnel de santé montre au patient comment utiliser l’inhalateur. L’utilisation adaptée du dispositif d’inhalation est essentielle pour l’efficacité du traitement. Il convient d’informer le patient de la nécessité de lire attentivement la notice et de se conformer aux recommandations et modalités d’emploi qui y figurent.

Avant la première utilisation de l’inhalateur ou en cas de non-utilisation pendant 14 jours ou plus, il convient de libérer préalablement une bouffée dans le vide afin de vérifier le bon fonctionnement du dispositif. Dans la mesure du possible, les patients doivent se tenir debout ou en position assise à la verticale lors des inhalations.

Instructions d’utilisation :

Retirer le capuchon protecteur de l’embout buccal et vérifier que ce dernier est propre, non poussiéreux et dénué de saleté ou de tout autre corps étranger.
Expirer aussi lentement et aussi profondément que possible.
Tenir la cartouche verticalement, orientée vers le haut, et serrer l’embout buccal entre les lèvres. Ne pas mordre l’embout buccal.
Inspirer lentement et profondément par la bouche. Dès le début de l’inspiration, appuyer sur le haut de l’inhalateur afin de libérer une bouffée.
Retenir sa respiration aussi longtemps que possible et ensuite retirer l’inhalateur de la bouche et expirer lentement. Ne pas expirer dans l’inhalateur. Si une bouffée supplémentaire est nécessaire, maintenir l’inhalateur en position verticale pendant environ 30 secondes et répéter les étapes 2 à 5.

Après l’emploi, remettre le capuchon protecteur.

Important : Ne pas effectuer les étapes 2 à 5 trop rapidement.

Si un nuage sort de l’inhalateur ou de chaque côté de la bouche au cours de l’administration du produit, l’inhalation devra être recommencée à partir de l’étape 2.

Chez les patients présentant une faiblesse de préhension, la manipulation de l’appareil peut être facilitée en tenant l’inhalateur à deux mains. Dans ce cas, il faut placer les index sur le haut de la cartouche de l’inhalateur et les deux pouces à la base de l’inhalateur.

Les patients doivent se rincer la bouche ou se gargariser à l’eau ou encore se brosser les dents après l’inhalation (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Nettoyage :: Se conformer aux instructions de nettoyage délivrées dans la notice. Pour le nettoyage régulier de l’inhalateur, le capuchon sera retiré de l’embout buccal et l’extérieur et l’intérieur de l’embout buccal seront essuyés avec un chiffon sec. Ne jamais rincer à l’eau ou appliquer tout autre liquide pour nettoyer l’embout buccal.; Chez les patients ayant des difficultés à coordonner la pression sur le flacon avec l’inspiration de l’aérosol délivré, la chambre d’inhalation AeroChamber Plus^TM peut être utilisée pour l’administration du produit. Les instructions pour l’utilisation adaptée et l’entretien de la chambre d’inhalation pourront être dispensées par le médecin, pharmacien, ou infirmière. Ils pourront ainsi s’assurer que le patient manipule convenablement le dispositif en exerçant une inspiration longue et profonde à travers la chambre d’inhalation dès le déclenchement du système pour une diffusion optimale du produit dans le poumon à l’aide de l’AeroChamber Plus.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité connue au dipropionate de béclométasone, au fumarate de formotérol dihydraté et/ou à l’un quelconque des excipients.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Innovair doit être administré avec précaution (éventuellement sous surveillance avec enregistrement) chez les patients présentant les pathologies suivantes : arythmies cardiaques, en particulier bloc auriculoventriculaire du troisième degré et tachyarythmies, sténose aortique sous-valvulaire idiopathique, cardiomyopathie obstructive hypertrophique, cardiopathie grave, en particulier infarctus du myocarde à la phase aiguë, cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque congestive, vasculopathie oblitérante, en particulier artériosclérose, hypertension artérielle et anévrisme.

La prudence est également requise chez les patients présentant un allongement de l’intervalle QTc, authentifié ou suspecté, qu’il soit congénital ou iatrogène (QTc > 0,44 seconde). Le formotérol lui-même peut induire un allongement de l’intervalle QTc.

La prudence est également recommandée en cas d’utilisation d’Innovair chez les patients présentant une thyréotoxicose, un diabète, un phéochromocytome et une hypokaliémie non traitée.

Une hypokaliémie pouvant entraîner des conséquences graves peut être observée lors d’un traitement par bêta-2 agoniste. L’administration concomitante de bêta-2 agonistes avec des médicaments ayant un effet hypokaliémiant ou pouvant potentialiser cet effet comme les dérivés xanthiques, les corticoïdes ou les diurétiques peut induire une augmentation du risque d’hypokaliémie. La prudence est particulièrement recommandée en cas d’asthme instable pour lequel la prise des médicaments bronchodilatateurs utilisés « à la demande » est importante et variable au cours de la journée. Il peut être recommandé de surveiller la kaliémie dans ces situations.

L’administration de formotérol peut provoquer une augmentation de la glycémie. Des contrôles supplémentaires de la glycémie peuvent donc être justifiés chez des patients diabétiques.

En cas d’anesthésie programmée avec des anesthésiques halogénés, l’administration d’Innovair devra être interrompue au moins 12 heures avant le début de l’anesthésie, en raison du risque d’arythmies.

Comme tous les médicaments inhalés contenant des corticoïdes, Innovair doit être utilisé avec prudence en cas de tuberculose pulmonaire évolutive ou quiescente et d’infection fongique ou virale des voies respiratoires.

Il est recommandé de ne pas arrêter brutalement un traitement par Innovair.

Si le contrôle des symptômes reste insuffisant à la suite du traitement par Innovair ou si le patient dépasse les doses maximales recommandées d’Innovair, la thérapeutique devra être réévaluée. Une détérioration soudaine ou progressive du contrôle des symptômes d’asthme nécessite un avis médical urgent car elle peut annoncer une évolution vers un état clinique grave engageant le pronostic vital. Il conviendra alors d’envisager une augmentation de la corticothérapie (avec par exemple une cure de corticoïdes oraux) ou une antibiothérapie en cas d’infection.

Le traitement par Innovair ne doit pas être instauré pendant une exacerbation ou pendant une aggravation significative ou une déstabilisation aiguë de l’asthme. Des événements indésirables graves liés à l’asthme ainsi que des exacerbations sont possibles pendant le traitement par Innovair. Le patient devra être informé que si les symptômes d’asthme restent insuffisamment contrôlés ou s’aggravent après la mise en route du traitement par Innovair, le traitement doit être poursuivi mais un avis médical est requis dès que possible.

Comme avec d’autres produits inhalés, l’augmentation du sifflement bronchique témoignant d’un bronchospasme à la suite de l’inhalation de ce médicament doit conduire à l’arrêt du traitement par Innovair et à un examen clinique du patient. La conduite thérapeutique devra être réévaluée pour envisager si nécessaire les alternatives thérapeutiques.

Innovair ne doit pas être utilisé en traitement de première intention de l’asthme.

Un bronchodilatateur de courte durée d’action, que le patient doit garder à portée de main en cas de besoin, devra être prescrit pour le traitement des crises et épisodes aigus d’asthme.

Il conviendra d’informer le patient que le traitement par Innovair doit être poursuivi régulièrement et quotidiennement même lorsque les symptômes ont régressé.

Les corticoïdes inhalés peuvent induire des effets systémiques, lorsqu’ils sont utilisés pendant longtemps à fortes doses. Ces effets sont beaucoup plus rares avec un traitement administré par voie inhalée que par voie orale. Les effets systémiques possibles sont les suivants : syndrome de Cushing, symptômes cushingoïdes, freination surrénalienne, retard de croissance chez les enfants et adolescents, diminution de la densité minérale osseuse, cataracte et glaucome. Par conséquent, il est important d’examiner régulièrement le patient et de réduire la dose de corticoïde inhalé jusqu’à la dose minimale efficace pour le traitement de l’asthme.

Les données de pharmacocinétique en dose unique (cf Pharmacocinétique) n’ont pas mis en évidence une exposition systémique du formotérol plus importante avec l’utilisation de la chambre d’inhalation AeroChamber Plus par rapport à l’inhalateur standard. Par ailleurs, l’exposition systémique du 17-monopropionate de béclométasone est diminuée alors que celle du dipropionate de béclométasone sous sa forme inchangée est plus importante. Étant donné que l’exposition systémique totale du dipropionate de béclométasone et de son métabolite actif reste inchangée, il n’est pas attendu de risque accru d’effets systémiques avec l’utilisation de la chambre d’inhalation AeroChamber Plus.

L’administration au long cours de corticoïdes par voie inhalée à forte dose peut provoquer une freination surrénalienne et une insuffisance surrénalienne aiguë. Le risque est particulièrement élevé chez les enfants de moins de 16 ans recevant des doses de dipropionate de béclométasone supérieures aux doses préconisées. Les situations favorisant l’insuffisance surrénalienne aiguë sont notamment les suivantes : traumatisme, intervention chirurgicale, infection ou diminution trop rapide de la posologie. Les symptômes sont habituellement atypiques, pouvant consister en une anorexie, des douleurs abdominales, une perte de poids, une fatigue, des céphalées, des nausées, des vomissements, une hypotension, des troubles de la conscience, une hypoglycémie et des convulsions. Il faut envisager une corticothérapie de supplémentations par voie systémique couvrant la durée de la période de stress ou en cas d’intervention programmée.

Il convient de rester prudent lors du remplacement d’un traitement préalable par Innovair, notamment si un risque de freination surrénalienne par le traitement précédent est pressenti.

La freination des fonctions surrénaliennes peut persister assez longtemps après l’arrêt de la corticothérapie par voie orale. Les patients ayant nécessité une corticothérapie à forte dose en urgence par le passé ou ayant reçu un traitement prolongé par des corticoïdes inhalés à forte dose sont également exposés à ce risque. Il conviendra donc d’évoquer le risque d’insuffisance surrénalienne persistante en cas de stress ou d’intervention programmée et envisager une corticothérapie de supplémentation dans ces situations. Un avis spécialisé peut être requis avant toute intervention en cas de freination majeure.

La quantité d’éthanol contenu dans Innovair est d’environ 7 mg par bouffée ; aux doses normales, cette quantité est négligeable et ne porte pas à conséquence pour le sujet traité.

Les patients devront se rincer la bouche ou se gargariser avec de l’eau ou encore se brosser les dents après l’inhalation de la dose prescrite, afin de réduire le risque de candidose oropharyngée.

L’attention des sportifs sera attirée sur le fait que cette spécialité contient deux principes actifs pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

INTERACTIONS

Interactions pharmacocinétiques :: Le dipropionate de béclométasone est très rapidement métabolisé par des enzymes estérases, sans intervention du cytochrome P450.

Interactions pharmacodynamiques :: L’usage des bêtabloquants (y compris sous forme de collyre) doit être évité chez les sujets asthmatiques. En cas d’utilisation impérative de bêtabloquants, l’effet du formotérol peut être diminué, voire inhibé.; A l’inverse, l’utilisation concomitante d’autres produits bêta-adrénergiques peut entraîner un effet additif. Il convient donc de rester prudent lors de la prescription simultanée de formotérol et de théophylline ou d’autres médicaments bêta-adrénergiques.; Un traitement concomitant par la quinidine, le disopyramide, le procaïnamide, les phénothiazines, les antihistaminiques, les inhibiteurs de la monoamine-oxydase et les antidépresseurs tricycliques peut provoquer un allongement de l’intervalle QTc et augmenter le risque d’arythmie ventriculaire.; En outre, la L-dopa, la L-thyroxine, l’ocytocine et l’alcool peuvent perturber la tolérance cardiaque des bêta-2 sympathomimétiques.; Un traitement concomitant par des inhibiteurs de la monoamine-oxydase ou par des médicaments dotés de propriétés similaires, tels que furazolidone et procarbazine, peut provoquer des réactions hypertensives.; Chez les patients recevant en même temps une anesthésie par des hydrocarbures halogénés, le risque d’arythmie est augmenté.; Un traitement concomitant par des dérivés de la xanthine, des corticoïdes ou des diurétiques risque de potentialiser l’effet hypokaliémiant des agonistes des récepteurs bêta-2 (cf Mises en garde et Précautions d’emploi). Chez les patients traités par des glycosides digitaliques, l’hypokaliémie peut augmenter le risque d’arythmie.; Innovair contient une petite quantité d’éthanol. Il y a un risque théorique d’interaction chez les patients particulièrement sensibles recevant du disulfirame ou du métronidazole.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Il n’y a pas de données ou de démonstration de la sécurité d’emploi du gaz propulseur HFA-134a chez la femme enceinte ou qui allaite. Toutefois, les études animales concernant l’effet du HFA-134a sur la reproduction et le développement embryofoetal n’ont révélé aucun effet indésirable cliniquement notable.

Grossesse :

Il n’existe pas de données cliniques pertinentes concernant l’emploi d’Innovair chez la femme enceinte. Les études animales concernant l’association de dipropionate de béclométasone et de formotérol ont révélé une toxicité sur la reproduction après une exposition systémique élevée (cf Sécurité préclinique). Du fait de l’effet tocolytique des bêta-2 sympathomimétiques, la prudence est requise dans la période précédent l’accouchement.

L’utilisation du formotérol est déconseillée pendant la grossesse et surtout en fin de grossesse ou pendant le travail, sauf en l’absence d’alternative dont la sécurité est bien établie.

Innovair ne doit être utilisé pendant la grossesse que si les bénéfices escomptés l’emportent sur les risques potentiels.

Allaitement :

Il n’existe pas de données cliniques pertinentes concernant l’emploi d’Innovair chez la femme qui allaite. Bien qu’il n’y ait pas de données recueillies chez l’animal, il est probable que le dipropionate de béclométasone, comme les autres corticoïdes, soit sécrété dans le lait.

Le passage du formotérol dans le lait humain n’est pas connu, mais sa présence a été décelée chez l’animal pendant l’allaitement.

Il ne faut donc envisager l’administration d’Innovair à des femmes qui allaitent que si les bénéfices escomptés l’emportent sur les risques potentiels.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

L’effet d’Innovair sur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines est improbable.

EFFETS INDÉSIRABLES

La présence du dipropionate de béclométasone et du fumarate de formotérol dihydraté, peut entraîner des effets indésirables dont la nature et la sévérité sont identiques à celles des effets indésirables de chacun des deux principes actifs. L’administration concomitante des deux principes actifs n’entraîne pas la survenue d’événements indésirables spécifiques.

Les effets indésirables observés sous traitement par une association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol et en monothérapie sont indiqués ci-après. Ils sont classés par organes.

La définition des fréquences est la suivante : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100), rare (>= 1/10 000, < 1/1000) et très rare (<= 1/10 000).

Les données obtenues concernant les réactions indésirables fréquentes et peu fréquentes sont issues des essais cliniques. L’incidence sous placebo n’a pas été prise en compte.

Infections et infestations :

Fréquent : pharyngite.
Peu fréquent : syndrome grippal, infection fongique buccale, candidose pharyngée et oesophagienne, candidose vaginale, gastroentérite, sinusite.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Peu fréquent : granulopénie.
Très rare : thrombopénie.

Affections du système immunitaire :

Peu fréquent : dermatite allergique.
Très rare : réactions d’hypersensibilité, y compris érythème et oedème des lèvres, du visage, des yeux et du pharynx.

Affections endocriniennes :

Très rare : insuffisance surrénalienne.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Peu fréquent : hypokaliémie, hyperglycémie.

Affections psychiatriques :

Peu fréquent : agitation.
Très rare : troubles du comportement, troubles du sommeil, hallucinations.

Affections du système nerveux :

Fréquent : céphalées.
Peu fréquent : tremblement, sensations vertigineuses.

Affections oculaires :

Très rare : glaucome, cataracte.

Affections de l’oreille et du labyrinthe :

Peu fréquent : inflammation des trompes d’Eustache.

Affections cardiaques :

Peu fréquent : palpitations ; allongement de l’intervalle QT corrigé à l’électrocardiogramme ; modifications de l’ECG, tachycardie, tachyarythmie.
Rare : extrasystoles ventriculaires, angine de poitrine.
Très rare : fibrillation auriculaire.

Affections vasculaires :

Peu fréquent : bouffées vasomotrices, flush.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Fréquent : dysphonie.
Peu fréquent : rhinite, toux productive ou non, irritation de la gorge, crise d’asthme.
Rare : bronchospasme paradoxal.
Très rare : dyspnée, exacerbation de l’asthme.

Affections gastro-intestinales :

Peu fréquent : diarrhée, sécheresse de la bouche, dyspepsie, dysphagie, sensation de brûlure des lèvres, nausées, dysgueusie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Peu fréquent : prurit, rash, hyperhydrose.
Rare : urticaire, oedème de Quincke.

Anomalies musculosquelettiques, affections du tissu conjonctif et des os :

Peu fréquent : contractures musculaires, myalgies.
Très rare : retard de croissance chez l’enfant et l’adolescent.

Affections du rein et des voies urinaires :

Rare : néphrite.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Très rare : oedèmes périphériques.

Investigations :

Peu fréquent : augmentation du taux de protéine C réactive, augmentation du taux de plaquettes, augmentation du taux d’acides gras libres, augmentation de l’insulinémie, augmentation du taux sanguin de corps cétoniques.
Rare : augmentation de la pression artérielle, diminution de la pression artérielle.
Très rare : diminution de la densité osseuse.

Comme avec les autres traitements utilisés en inhalation, un bronchospasme paradoxal est possible (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Parmi les effets indésirables observés, ceux qui sont typiques du formotérol sont les suivants : hypokaliémie, céphalées, tremblement, palpitations, toux, contractures musculaires et allongement de l’intervalle QTc.

Les effets indésirables spécifiques du dipropionate de béclométasone sont les suivants : mycoses buccales, candidose buccale, dysphonie et irritation de la gorge.

Un gargarisme ou rinçage de la bouche à l’eau et éventuellement un brossage des dents après l’utilisation du médicament permettent de diminuer le risque de dysphonie et de candidoses. Une candidose symptomatique peut être traitée par un antifongique topique, le traitement par Innovair étant poursuivi en même temps.

Les corticoïdes par voie inhalée (par exemple le dipropionate de béclométasone) peuvent avoir des effets systémiques, surtout en cas d’utilisation prolongée de doses fortes. Il peut s’agir des phénomènes suivants : freination surrénalienne, diminution de la densité minérale osseuse, retard de croissance chez l’enfant et l’adolescent, cataracte et glaucome (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Des réactions d’hypersensibilité telles que rash, urticaire, prurit, érythème et oedème des yeux, du visage, des lèvres et de la gorge ont également été notées.

SURDOSAGE

Des doses cumulées allant jusqu’à 12 bouffées d’Innovair par voie inhalée (soit au total 1200 µg de dipropionate de béclométasone et 72 µg de formotérol) administrés lors d’études chez les asthmatiques n’ont pas révélé d’effets perturbants sur les fonctions vitales et n’ont pas entraîné d’effets indésirables, ni sévères, ni graves.

Un surdosage en formotérol peut engendrer les effets spécifiques des agonistes bêta-2 adrénergiques : nausées, vomissements, céphalées, tremblement, somnolence, palpitations, tachycardie, arythmies ventriculaires, allongement de l’intervalle QTc, acidose métabolique, hypokaliémie, hyperglycémie.

En cas de surdosage en formotérol, la conduite à tenir est la surveillance des fonctions vitales et traitement symptomatique. Les cas présentant des signes de gravité devront être hospitalisés. Le recours à des bêtabloquants cardiosélectifs pourra être envisagé, mais avec une grande réserve compte tenu du risque de bronchospasme induit par les bêtabloquants. Une surveillance de la kaliémie est requise.

L’inhalation aiguë de doses de dipropionate de béclométasone supérieures aux doses recommandées peut provoquer une freination surrénalienne. Il n’y a pas lieu d’entreprendre un traitement spécifique, le retour à la normale de la fonction surrénalienne étant obtenu spontanément en quelques jours comme en témoigne les dosages plasmatiques du cortisol. Le traitement devra être poursuivi aux doses adaptées pour le contrôle de l’asthme.

Le surdosage chronique en dipropionate de béclométasone inhalé expose au risque de freination surrénalienne (cf Mises en garde et Précautions d’emploi). Une surveillance des fonctions surrénaliennes peut être nécessaire. Le traitement devra être poursuivi à la dose adaptée pour le contrôle de l’asthme.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : adrénergiques et autres médicaments destinés au traitement des maladies respiratoires obstructives (code ATC : R03AK07).

Mécanismes d’action et effets pharmacodynamiques :

Innovair contient du dipropionate de béclométasone et du formotérol, principes actifs dont les mécanismes d’action sont différents. Comme avec les autres médicaments par voie inhalée associant un corticoïde et un agoniste bêta-2, les effets additifs des deux principes actifs sont observés sur la réduction des exacerbations d’asthme.

Dipropionate de béclométasone :: Aux doses recommandées, le dipropionate de béclométasone inhalé exerce un effet anti-inflammatoire glucocorticoïde au niveau pulmonaire, ayant pour effet la réduction des symptômes et exacerbations de l’asthme avec des effets indésirables moindres qu’avec les corticoïdes par voie systémique.

Formotérol :: Le formotérol est un agoniste bêta-2 adrénergique sélectif qui induit une relaxation des muscles lisses bronchiques en cas de bronchoconstriction. L’effet bronchodilatateur apparaît rapidement, en l’espace de 1 à 3 minutes après l’inhalation, et il persiste 12 heures après l’inhalation d’une dose unique.

Innovair :: Dans les essais cliniques menés chez des adultes, l’association de formotérol et de dipropionate de béclométasone a amélioré les symptômes d’asthme et la fonction respiratoire et a réduit les exacerbations.; Dans une étude menée pendant 24 semaines, l’effet d’Innovair sur la fonction respiratoire a été au moins équivalent à celui de l’association de dipropionate de béclométasone et de formotérol administrés séparément et supérieur à celui du dipropionate de béclométasone utilisé seul.

PHARMACOCINÉTIQUE

Une étude clinique a permis de comparer l’exposition systémique à chacun des principes actifs de l’association fixe Innovair (dipropionate de béclométasone et formotérol) à celle obtenue après l’administration séparée de chacun des principes actifs.

Dans une étude pharmacocinétique menée chez des sujets sains traités par une dose unique de l’association fixe Innovair (4 bouffées de 100/6 µg) ou par une dose unique de dipropionate de béclométasone CFC (4 bouffées de 250 µg) et de formotérol HFA (4 bouffées de 6 µg), l’ASC du principal métabolite actif du dipropionate de béclométasone (17-monopropionate de béclométasone) et sa concentration plasmatique maximale ont été réduites de 35 % et 19 % respectivement avec l’association fixe, comparativement à la formulation non extrafine de dipropionate de béclométasone CFC ; par contre, la vitesse d’absorption était plus rapide (0,5 heure contre 2 heures) avec l’association fixe qu’avec la formulation non extrafine de dipropionate de béclométasone CFC seul.

Pour le formotérol, les concentrations plasmatiques maximales étaient similaires après l’administration de l’association fixe et de chacun des principes actifs administrés séparément et l’exposition systémique était légèrement plus élevée avec Innovair que lorsque les produits étaient administrés séparément.

Il n’a pas été retrouvé d’élément évoquant l’existence d’interactions pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques (systémiques) entre le dipropionate de béclométasone et le formotérol.

Dans une étude conduite chez le volontaire sain avec la chambre d’inhalation AeroChamber Plus, il a été observé une augmentation de la déposition pulmonaire du métabolite actif du dipropionate de béclométasone, le 17-monopropionate de béclométasone, de 41 % et du formotérol de 45 %, par rapport à l’utilisation d’un inhalateur standard. L’exposition systémique totale était inchangée pour le formotérol, réduite de 10 % pour le 17-monopropionate de béclométasone et augmentée pour le dipropionate de béclométasone sous sa forme inchangée.

Dipropionate de béclométasone :

Le dipropionate de béclométasone est une prodrogue dotée d’une faible affinité de fixation aux récepteurs des glucocorticoïdes et qui est hydrolysée par des enzymes (estérases), donnant naissance à un métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone, dont l’activité anti-inflammatoire topique est plus intense que celle de la prodrogue dipropionate de béclométasone.

Absorption, distribution et métabolisme :: Après inhalation, le dipropionate de béclométasone est rapidement absorbé par les poumons ; avant l’absorption, il est largement transformé en son métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone, sous l’effet d’enzymes estérases présentes dans la plupart des tissus. La disponibilité systémique du métabolite actif est liée à l’absorption pulmonaire (36 %) et à l’absorption gastro-intestinale de la fraction déglutie. La biodisponibilité du dipropionate de béclométasone dégluti est négligeable, mais la transformation présystémique en 17-monopropionate de béclométasone aboutit à une résorption de 41 % sous la forme du métabolite actif.; L’exposition systémique augmente de façon à peu près linéaire avec la dose inhalée.; Après inhalation, la biodisponibilité absolue est d’environ 2 % de la dose nominale pour le dipropionate de béclométasone inchangé et 62 % pour le 17-monopropionate de béclométasone.; Après administration intraveineuse, la pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone et de son métabolite actif se caractérise par une clairance plasmatique élevée (150 et 120 litres/heure respectivement), avec un volume de distribution à l’état d’équilibre faible pour le dipropionate de béclométasone (20 litres) et une distribution tissulaire plus importante pour son métabolite actif (424 litres).; Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est modéré.

Excrétion :: Le dipropionate de béclométasone est essentiellement excrété par voie fécale, principalement sous la forme de métabolites polaires. L’excrétion rénale du dipropionate de béclométasone et de ses métabolites est négligeable. La demi-vie d’élimination terminale est de 0,5 heure pour le dipropionate de béclométasone et de 2,7 heures pour le 17-monopropionate de béclométasone.

Populations particulières :: La pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone n’a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Étant donné que le dipropionate de béclométasone est très rapidement métabolisé par les estérases présentes dans le liquide intestinal, le sérum, les poumons et le foie, donnant naissance à des produits plus polaires (21-monopropionate de béclométasone, 17-monopropionate de béclométasone et béclométasone), il n’y a pas lieu de penser qu’une insuffisance hépatique modifie la pharmacocinétique et le profil de tolérance du dipropionate de béclométasone.; Étant donné que ni le dipropionate de béclométasone, ni ses métabolites n’ont été retrouvés dans les urines, il n’y pas lieu de considérer la possibilité d’une augmentation de l’exposition systémique en cas d’insuffisance rénale.

Formotérol :

Absorption et distribution :: Après inhalation, le formotérol est absorbé à la fois par les poumons et par le tractus gastro-intestinal. La fraction de la dose inhalée qui est déglutie après administration à l’aide d’un aérosol-doseur est comprise entre 60 % et 90 %. Au moins 65 % de la fraction déglutie sont absorbés par le tractus gastro-intestinal. Les concentrations plasmatiques maximales du principe actif inchangé sont atteintes en l’espace de 0,5 à 1 heure après administration orale. Le taux de liaison du formotérol aux protéines plasmatiques est de 61-64 %, avec 34 % de liaison à l’albumine. Dans la fourchette des concentrations atteintes aux doses thérapeutiques, on n’a pas observé de phénomène de saturation de la liaison. Après administration orale, la demi-vie d’élimination est de 2-3 heures. L’absorption du formotérol est linéaire après l’inhalation de 12 à 96 µg de fumarate de formotérol.

Métabolisme :: Le formotérol est largement métabolisé et la voie de transformation métabolique consiste essentiellement en une conjugaison directe au niveau du groupe hydroxyle phénolique. Le conjugué d’acide glucuronique est inactif. La deuxième voie métabolique essentielle consiste en une O-déméthylation suivie d’une conjugaison au niveau du groupement phénolique 2′-hydroxyle. Les iso-enzymes CYP2D6, CYP2C19 et CYP2C9 du cytochrome P450 interviennent dans la O-déméthylation du formotérol. La transformation métabolique semble se dérouler essentiellement dans le foie. Aux concentrations thérapeutiques, le formotérol n’induit pas d’inhibition des isoenzymes du CYP450.

Excrétion :: L’excrétion urinaire du formotérol après une inhalation unique à partir d’un inhalateur de poudre sèche augmente de façon linéaire dans la fourchette des doses allant de 12 à 96 µg. En moyenne, 8 % et 25 % de la dose sont excrétés respectivement sous forme inchangée et sous forme de formotérol total. Au vu des concentrations plasmatiques enregistrées après l’inhalation d’une dose unique de 120 µg chez 12 sujets sains, la demi-vie d’élimination terminale est en moyenne de 10 heures. Les énantiomères (R, R) et (S, S) représentent respectivement environ 40 % et 60 % du médicament inchangé excrété dans les urines. La proportion relative des deux énantiomères reste constante dans toute la fourchette des doses étudiées et rien n’indique une accumulation de l’un des énantiomères après administration répétée.; Après administration orale (40 à 80 µg), 6 % à 10 % de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme intacte chez des sujets sains ; jusqu’à 8 % de la dose étaient retrouvés sous la forme du glycuronide.; En tout, 67 % d’une dose orale de formotérol sont excrétés dans les urines (essentiellement sous forme métabolisée) et le reste dans les selles. La clairance rénale du formotérol est de 150 ml/min.

Populations particulières :: Insuffisant hépatique/rénal : la pharmacocinétique du formotérol n’a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Dans les études animales, la toxicité du dipropionate de béclométasone et du formotérol, administrés en association ou isolément, s’est essentiellement traduite par des effets résultant d’une activité pharmacologique excessive. Ces phénomènes sont liés à l’effet immunosuppresseur du dipropionate de béclométasone et aux effets cardiovasculaires connus du formotérol, essentiellement manifestes chez le chien. On n’a observé ni augmentation de la toxicité, ni survenue de phénomènes inattendus après l’administration de l’association.

Les études menées chez le rat pour étudier la toxicité sur la reproduction ont montré des effets dose-dépendants. L’association a provoqué une réduction de la fertilité des femelles et une toxicité embryofoetale. Il est bien connu que chez les animaux gravides, les doses fortes de corticoïdes provoquent des anomalies du développement foetal, notamment des fentes palatines et un retard de croissance intra-utérin et les effets constatés avec l’association dipropionate de béclométasone/formotérol étaient donc probablement imputables au dipropionate de béclométasone. Ces effets n’ont été observés qu’à de fortes expositions systémiques au métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone (200 fois les taux plasmatiques prévus en clinique). Les études animales ont en outre montré un allongement de la durée de la gestation et de la mise bas, ce qui s’explique par les effets tocolytiques bien connus des bêta-2 sympathomimétiques. Ces effets ont été constatés à des taux plasmatiques maternels de formotérol inférieurs aux taux prévus chez les patients traités par Innovair.

Les études de génotoxicité menées avec l’association dipropionate de béclométasone/formotérol n’indiquent pas de potentiel mutagène. Aucune étude de carcinogénicité n’a été menée avec l’association considérée. Cependant, les données obtenues chez l’animal avec chacun des principes actifs de l’association ne suggèrent aucun risque de carcinogénicité chez l’homme.

Les études précliniques classiques de sécurité pharmacologique, de toxicité en doses répétées, de génotoxicité, de cancérogénicité et de toxicité sur la reproduction concernant le gaz propulseur HFA-134a sans CFC n’ont pas révélé de risques particuliers pour l’homme.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 20 mois.

Avant la délivrance au patient :: A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) pendant 15 mois au maximum.

Après la délivrance au patient :: A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C (pendant 5 mois au maximum). La cartouche contient un liquide pressurisé. Ne pas exposer à des températures supérieures à 50 °C. Ne pas percer la cartouche.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Pour les pharmacies :: Inscrire sur la boîte la date de remise au patient. Vérifier qu’il s’écoulera bien au moins 5 mois entre la date de remise du médicament au patient et la date de péremption imprimée sur l’emballage.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400938141283 (2007, RCP rév 25.11.2010).


Prix :	45.32 euros (1 flacon).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

CHIESI SA
Imm le Doublon, bât B, 11, av Dubonnet
92400 Courbevoie
Tél : 01 47 68 88 99. Fax : 01 43 34 02 79
Info médic et pharmacovigilance :
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