IZILOX® solution pour perfusion

moxifloxacine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution pour perfusion à 400 mg/250 ml (limpide, jaune) : Flacons de 250 ml, boîte de 5.

COMPOSITION

	p flacon
Moxifloxacine (DCI) chlorhydrate exprimé en moxifloxacine	400 mg

Excipients : chlorure de sodium, acide chlorhydrique et hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau ppi.

1 ml de solution contient 1,6 mg de moxifloxacine.

Teneur en sodium : 34 mmol/flacon.

INDICATIONS

Izilox 400 mg/250 ml solution pour perfusion est indiqué dans le traitement des :

Pneumonies communautaires.
Infections compliquées de la peau et des tissus mous.

La moxifloxacine doit être réservée au traitement des pneumonies communautaires et des infections compliquées de la peau et des tissus mous lorsque les antibiotiques, habituellement recommandés dans les traitements initiaux de ces infections, sont jugés inappropriés.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Posologie :

400 mg de moxifloxacine, administrée une fois par jour, en perfusion.

Le traitement initial par voie intraveineuse peut être suivi par un traitement oral par la moxifloxacine 400 mg comprimé selon le contexte clinique.

Lors des études cliniques, la plupart des patients ont bénéficié d’un traitement par voie orale dans les 4 jours (pour les pneumonies communautaires) ou dans les 6 jours (pour les infections compliquées de la peau et des tissus mous). La durée totale recommandée du traitement (administration intraveineuse suivie d’une administration orale) est de 7 à 14 jours pour les pneumonies communautaires et de 7 à 21 jours pour les infections compliquées de la peau et des tissus mous.

Insuffisance rénale et/ou hépatique :: Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez le patient ayant une insuffisance rénale y compris sévère, et chez le patient en dialyse chronique, c’est-à-dire sous hémodialyse ou sous dialyse péritonéale continue ambulatoire (cf Pharmacocinétique pour plus de détails).; Les données actuelles sont insuffisantes chez les patients insuffisants hépatiques (cf Contre-indications).

Autres populations particulières :: Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez le sujet âgé et chez le patient de faible poids corporel.

Enfant et adolescent :: La moxifloxacine est contre-indiquée chez les enfants et adolescents en période de croissance. L’efficacité et la sécurité d’emploi de la moxifloxacine chez les enfants et les adolescents n’a pas été établie (cf Contre-indications).

Mode d’administration :

Administration intraveineuse ; perfusion à débit constant sur 60 minutes (cf aussi Mises en garde et Précautions d’emploi).

Selon le contexte clinique, la solution pour perfusion peut être administrée par une tubulure en T avec des solutions pour perfusion compatibles (cf Modalités de manipulation et d’élimination).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la moxifloxacine, aux autres quinolones ou à l’un de ses excipients.
Grossesse et allaitement (cf Grossesse et Allaitement).
Enfants et adolescents en période de croissance.
Antécédents de tendinopathie avec une fluoroquinolone.

Lors d’investigations précliniques et d’études cliniques menées chez l’homme, des modifications de l’activité électrophysiologique cardiaque, sous forme d’un allongement de l’intervalle QT, ont été observées avec la moxifloxacine.

Pour ces raisons, la moxifloxacine est donc contre-indiquée chez les patients présentant :

un allongement congénital ou acquis de l’intervalle QT ;
des troubles hydroélectrolytiques, en particulier une hypokaliémie non corrigée ;
une bradycardie cliniquement significative ;
une insuffisance cardiaque par réduction de la fraction d’éjection ventriculaire gauche cliniquement significative ;
des antécédents de troubles du rythme cliniquement significatifs.

La moxifloxacine ne doit pas être utilisée en même temps que d’autres molécules provoquant un allongement de l’intervalle QT (cf également Interactions).

Compte tenu de données cliniques limitées, la moxifloxacine est également contre-indiquée chez les patients insuffisants hépatiques sévères (Child-Pugh C) et chez les patients ayant un taux de transaminases 5 fois supérieur à la normale.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

La moxifloxacine entraîne un allongement de l’intervalle QTc sur l’électrocardiogramme de certains patients. L’ampleur de cet allongement peut augmenter avec l’augmentation des concentrations plasmatiques due à une vitesse de perfusion intraveineuse rapide. Aussi, la durée de la perfusion ne doit pas être inférieure à celle recommandée de 60 minutes et la dose intraveineuse de 400 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée. Pour plus de détails, voir ci-dessous et consulter les rubriques Contre-indications et Interactions.

En cas de survenue de signes ou symptômes évocateurs d’une arythmie cardiaque, avec ou sans documentation ECG, le traitement par la moxifloxacine doit être arrêté.
La moxifloxacine doit être utilisée avec précaution chez tout patient présentant des prédispositions à une arythmie cardiaque (par exemple, une ischémie myocardique aiguë) car il peut présenter un risque plus important de développer une arythmie ventriculaire (incluant les torsades de pointes) et un arrêt cardiaque. Cf aussi Contre-indications et Interactions.
La moxifloxacine doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant un traitement hypokaliémiant ou bradycardisant. Cf aussi Contre-indications.
Les femmes et les personnes âgées peuvent être plus sensibles aux effets des traitements allongeant l’intervalle QTc tels que la moxifloxacine. Aussi, une attention particulière est requise chez ces patients.
La solution pour perfusion de moxifloxacine est uniquement destinée à une administration intraveineuse. L’administration intra-artérielle doit être évitée car une inflammation tissulaire péri-artérielle a été observée dans les études précliniques en cas de perfusion par cette voie.
Des réactions d’hypersensibilité et allergiques ont été rapportées dès la première prise avec les fluoroquinolones, y compris la moxifloxacine. Les réactions anaphylactiques, y compris lors de la première prise, peuvent conduire à un choc engageant le pronostic vital. Il convient dès lors d’arrêter immédiatement le traitement par la moxifloxacine et de mettre en route un traitement adapté (par exemple, traitement du choc).
Des cas d’hépatites fulminantes pouvant aboutir à une insuffisance hépatique (parfois fatale) ont été rapportés avec la moxifloxacine (cf Effets indésirables). Les patients doivent être informés de consulter leur médecin avant de poursuivre le traitement si des symptômes ou des signes d’hépatite fulminante tels qu’une asthénie d’apparition rapide associée à un ictère, des urines foncées, une tendance au saignement ou une encéphalopathie hépatique, apparaissent.
Des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés en cas d’apparition de symptômes évoquant un dysfonctionnement hépatique.
Des cas de réactions cutanées bulleuses, telles qu’un syndrome de Stevens-Johnson ou un syndrome de Lyell, ont été rapportés avec la moxifloxacine (cf Effets indésirables). Les patients doivent être informés de consulter immédiatement leur médecin avant de poursuivre le traitement si des réactions affectant la peau et/ou les muqueuses apparaissent.
Les quinolones sont connues pour favoriser la survenue de convulsions. La moxifloxacine doit être utilisée avec précaution chez des patients présentant des troubles du système nerveux central susceptibles de prédisposer à des convulsions ou d’abaisser le seuil épileptogène.
Une diarrhée et une colite associées à l’antibiotique, y compris une colite pseudo-membraneuse et une diarrhée à Clostridium difficile, ont été rapportées avec l’utilisation d’antibiotiques à large spectre, dont la moxifloxacine ; les manifestations peuvent varier de la diarrhée légère à la colite fatale. Par conséquent, il est important d’envisager ce diagnostic chez les patients développant une diarrhée sévère durant ou suivant l’utilisation de la moxifloxacine. Si une diarrhée ou une colite associée à l’antibiotique est suspectée ou confirmée, le traitement antibiotique en cours, y compris la moxifloxacine, doit être interrompu et des mesures thérapeutiques adéquates doivent être mises en place immédiatement. De plus, des mesures appropriées de contrôle de l’infection doivent être prises afin de limiter le risque de transmission. Les médicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiqués chez les patients qui développent une diarrhée sévère.
Les patients âgés présentant un trouble de la fonction rénale doivent utiliser la moxifloxacine avec précaution s’ils ne peuvent s’hydrater correctement car la déshydratation peut augmenter le risque d’insuffisance rénale.
La moxifloxacine doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints de myasthénie car une exacerbation des symptômes est possible.
Un traitement par les quinolones dont la moxifloxacine peut provoquer une inflammation et une rupture tendineuses, en particulier chez les sujets âgés et chez les patients sous corticothérapie. Dès l’apparition d’une douleur ou aux premiers signes d’inflammation, les patients doivent interrompre le traitement par la moxifloxacine et mettre au repos le(s) membre(s) atteint(s).
Les patients ayant des antécédents familiaux ou un déficit acquis en glucose-6-phosphate déshydrogénase sont prédisposés à la survenue de réactions hémolytiques lors d’un traitement par quinolones. Aussi, la moxifloxacine doit être administrée avec précaution chez ce type de patients.
En cas de survenue de troubles de la vision ou de toute autre manifestation oculaire, un ophtalmologiste doit être consulté rapidement.
Des réactions de photosensibilité ont été observées chez des patients traités par quinolones. Cependant, les études ont montré que le risque d’induire une photosensibilité serait plus faible avec la moxifloxacine.
Toutefois, les patients doivent être informés d’éviter l’exposition aux rayons UV ou une exposition solaire forte et/ou prolongée pendant leur traitement par la moxifloxacine.
L’efficacité clinique de la moxifloxacine dans le traitement des infections sur brûlures sévères, des fasciites, des abcès majeurs et des infections du pied diabétique avec ostéomyélite n’a pas été établie.
Cet antibiotique contient 787 mg (approximativement 34 mmol) de sodium par dose dont il faut tenir compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.
Le traitement par moxifloxacine peut interférer avec la recherche de Mycobacterium sp. en inhibant la croissance bactérienne et en entraînant des résultats faussement négatifs.
La moxifloxacine est déconseillée dans le traitement des infections à Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM). En cas d’infections suspectée ou confirmée à SARM, un traitement avec un antibiotique approprié doit être débuté (cf Pharmacodynamie).

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Un effet additif d’allongement de l’intervalle QT ne peut être exclu lors de l’administration conjointe de moxifloxacine et d’autres médicaments qui peuvent allonger l’intervalle QTc.

Cet effet peut entraîner une augmentation du risque d’arythmie ventriculaire, notamment des torsades de pointes. Aussi, l’administration simultanée de moxifloxacine et de l’un des médicaments suivants est contre-indiquée (cf aussi Contre-indications) :

antiarythmiques de classe IA (exemple : quinidine, hydroquinidine, disopyramide) ;
antiarythmiques de classe III (exemple : amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide) ;
neuroleptiques (exemple : phénothiazines, pimozide, sertindole, halopéridol, sultopride) ;
antidépresseurs tricycliques ;
certains antimicrobiens (sparfloxacine, érythromycine IV, pentamidine, antipaludiques particulièrement halofantrine) ;
certains antihistaminiques (terfénadine, astémizole, mizolastine) ;
autres (cisapride, vincamine IV, bépridil, diphémanil).

La moxifloxacine doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant un traitement hypokaliémiant ou bradycardisant.

Après administration répétée chez le volontaire sain, la moxifloxacine augmente la Cmax de la digoxine d’environ 30 % sans conséquence sur l’AUC ni sur la concentration résiduelle. Aussi, aucune précaution d’emploi n’est nécessaire lors d’une administration conjointe de moxifloxacine et de digoxine.

Lors d’études menées chez les patients diabétiques, l’administration concomitante de moxifloxacine orale et de glibenclamide a conduit à une diminution d’environ 21 % des Cmax de glibenclamide. L’association de glibenclamide et de moxifloxacine peut théoriquement provoquer une hyperglycémie légère et transitoire. Cependant, les modifications pharmacocinétiques du glibenclamide observées n’ont pas eu de traduction pharmacodynamique (glycémie, insulinémie). Aucune interaction cliniquement significative n’a donc été constatée entre la moxifloxacine et le glibenclamide.

Interactions nutritionnelles :

Il n’existe pas d’interaction cliniquement pertinente entre la moxifloxacine et l’alimentation, produits laitiers inclus.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l’INR :

De nombreux cas d’augmentation de l’activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques, notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des tétracyclines, du cotrimoxazole et certaines céphalosporines. Le contexte infectieux et inflammatoire, l’âge et l’état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part de la maladie infectieuse et du traitement dans la survenue du déséquilibre de l’INR (International Normalised Ratio). Aussi, il sera prudent d’effectuer un contrôle plus fréquent de l’INR et si nécessaire, d’adapter la posologie de l’anticoagulant oral.

Les études cliniques n’ont montré aucune interaction avec les médicaments suivants : ranitidine, probénécide, contraceptifs oraux, suppléments calciques, morphine administrée par voie parentérale, théophylline ou itraconazole.

Des études d’interaction in vitro avec le cytochrome P450 confirment ces données. Au vu des résultats, une interaction métabolique via le cytochrome P450 est improbable.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

La sécurité d’emploi de la moxifloxacine chez la femme enceinte n’a pas été évaluée. Des études réalisées chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel chez l’homme n’est pas connu. En raison du risque de lésions du cartilage des articulations de soutien des animaux immatures par les fluoroquinolones et des lésions articulaires réversibles décrites chez les enfants recevant des fluoroquinolones, la moxifloxacine ne doit pas être utilisée chez la femme enceinte (cf Contre-indications).

Allaitement :

Il n’y a pas de données disponibles chez la femme qui allaite. D’après les données précliniques, de faibles quantités de moxifloxacine sont excrétées dans le lait maternel. En l’absence de données cliniques et en raison du risque de lésions du cartilage des articulations de soutien des animaux immatures par les fluoroquinolones, le traitement par moxifloxacine est contre-indiqué durant l’allaitement (cf Contre-indications).

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Cependant, les fluoroquinolones dont la moxifloxacine peuvent avoir une incidence sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines en raison de manifestations neurologiques (exemple : sensations vertigineuses, cf Effets indésirables) ou de brèves pertes de connaissance (syncope, cf Effets indésirables).

Les patients doivent être informés de ces risques potentiels et doivent connaître leurs réactions à ce médicament avant de conduire un véhicule ou d’utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les événements indésirables observés lors des essais cliniques avec la moxifloxacine administrée à raison de 400 mg par jour, par voie orale ou IV, sont énumérés ci-dessous selon les catégories de fréquence :.

Fréquents (> 1/100 à < 1/10), peu fréquents (>= 1/1000 à < 1/100), rares (>= 1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000).

Hormis les nausées et les diarrhées, tous les événements indésirables ont été observés à une fréquence inférieure à 3 %.

Infections et infestations :

Fréquent : Surinfections bactériennes ou fongiques dues à un micro-organisme résistant telles que candidoses orales ou vaginales.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Peu fréquent : Anémie, leucopénie, neutropénie, thrombopénie, thrombocytémie, éosinophilie sanguine, diminution du taux de prothrombine/augmentation de l’INR.
Très rare : Augmentation du taux de prothrombine/diminution de l’INR.

Affections du système immunitaire :

Peu fréquent : Réactions allergiques (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Rare : Réactions anaphylactiques dont très rare choc pouvant mettre en jeu le pronostic vital (cf Mises en garde et Précautions d’emploi), oedème allergique/oedème de Quincke (y compris oedème laryngé pouvant mettre en jeu le pronostic vital ; cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Peu fréquent : Hyperlipidémie.
Rare : Hyperglycémie, hyperuricémie.

Affections psychiatriques :

Peu fréquent : Réactions d’anxiété, hyperactivité psychomotrice/agitation.
Rare : Instabilité émotionnelle, dépression (dans de très rares cas pouvant aboutir à des actes d’auto-agression), hallucinations.
Très rare : Dépersonnalisation, réactions psychotiques (pouvant aboutir à des actes d’auto-agression).

Affections du système nerveux :

Fréquent : Céphalées, sensations vertigineuses.
Peu fréquent : Par- et dysesthésies, perversion du goût (y compris perte du goût dans de très rares cas), confusion et désorientation, troubles du sommeil (particulièrement insomnie), tremblements, vertiges, somnolence.
Rare : Hypoesthésies, perversion de l’odorat (y compris perte de l’odorat), cauchemars, troubles de la coordination (y compris troubles de la marche, en particulier dus aux étourdissements ou aux vertiges), convulsions (y compris grand mal ; cf Mises en garde et Précautions d’emploi), troubles de l’attention, troubles de la parole, amnésie.
Très rare : Hyperesthésies.

Affections oculaires :

Peu fréquent : Troubles visuels y compris diplopie et vision floue (en particulier au cours de réactions du SNC ; cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Affections de l’oreille et du labyrinthe :

Rare : Acouphènes.

Affections cardiaques :

Fréquent : Allongement de l’intervalle QT chez des patients hypokaliémiques (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
Peu fréquent : Allongement de l’intervalle QT (cf Mises en garde et Précautions d’emploi), palpitations, tachycardie, fibrillation auriculaire, angor, vasodilatation.
Rare : Tachyarythmies ventriculaires, syncope (ex : pertes brutales et brèves de connaissance), hypertension, hypotension.
Très rare : Arythmies cardiaques (non spécifiées), torsade de pointes (cf Mises en garde et Précautions d’emploi), arrêt cardiaque (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Peu fréquent : Dyspnée (y compris asthme).

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : Nausées, vomissements, douleurs gastro-intestinales et abdominales, diarrhée.
Peu fréquent : Anorexie, constipation, dyspepsie, flatulence, gastrite, augmentation de l’amylasémie.
Rare : Dysphagie, stomatites, colites associées aux antibiotiques (y compris colite pseudomembraneuse associée dans de très rares cas à des complications mettant en jeu le pronostic vital ; cf Mises en garde et Précautions d’emploi) .

Affections hépatobiliaires :

Fréquent : Augmentation des transaminases.
Peu fréquent : Altération de la fonction hépatique (dont augmentation des LDH), augmentation de la bilirubine, augmentation de la gamma-glutamyl-transférase, augmentation des phosphatases alcalines.
Rare : Ictère, hépatite (essentiellement cholestatique).
Très rare : Hépatite fulminante pouvant aboutir à une insuffisance hépatique menaçant le pronostic vital (parfois fatale ; cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Peu fréquent : Prurit, rash, urticaire, sécheresse cutanée.
Très rare : Réactions cutanées bulleuses à type de syndrome de Stevens-Johnson ou syndrome de Lyell (pouvant menacer le pronostic vital, cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Peu fréquent : Arthralgies, myalgies.
Rare : Tendinites (cf Mises en garde et Précautions d’emploi), crampes musculaires, fasciculations.
Très rare : Rupture des tendons (cf Mises en garde et Précautions d’emploi), arthrite, rigidité musculaire, exacerbation des symptômes de myasthénie (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Affections du rein et des voies urinaires :

Peu fréquent : Déshydratation.
Rare : Altération de la fonction rénale (dont augmentation de la créatinine et urée), insuffisance rénale (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Fréquent : Réactions au site d’injection.
Peu fréquent : Sensation de mal-être (essentiellement asthénie ou fatigue), douleurs (incluant douleurs dorsales, thoraciques, pelviennes et des extrémités), sudation, (thrombo-)phlébite au site de perfusion.
Rare : OEdème.

Les effets indésirables suivants ont été observés à une fréquence plus élevée dans le sous-groupe des patients traités par voie intraveineuse, avec ou sans traitement oral séquentiel :

Fréquent : augmentation des gamma-GT.
Peu fréquents : tachyarythmies ventriculaires, hypotension, oedème, colite associée à l’antibiotique (y compris colite pseudomembraneuse, dans de très rares cas associée à des complications pouvant mettre en jeu le pronostic vital ; cf Mises en garde et Précautions d’emploi), crises convulsives y compris des crises de grand mal (cf Mises en garde et Précautions d’emploi), hallucinations, altération de la fonction rénale (dont augmentation de l’urée et de la créatinine), insuffisance rénale (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

Les effets secondaires suivants ont été rapportés dans de très rares cas au cours d’un traitement avec d’autres fluoroquinolones. Ils sont donc susceptibles de survenir également au cours d’un traitement avec la moxifloxacine : perte de vision transitoire, hypernatrémie, hypercalcémie, hémolyse, rhabdomyolyse, réactions de photosensibilité (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).

SURDOSAGE

Aucune mesure spécifique n’est recommandée lors d’un surdosage accidentel. Un traitement symptomatique général doit être mis en place. L’administration simultanée de charbon et d’une dose orale ou intraveineuse de 400 mg de moxifloxacine réduira la biodisponibilité plasmatique de celle-ci de plus de 80 % ou 20 % respectivement. L’utilisation précoce de charbon peut s’avérer utile pour prévenir l’augmentation excessive des taux plasmatiques de moxifloxacine en cas de surdosage par voie orale.

PHARMACODYNAMIE

Groupe pharmacothérapeutique : antibiotiques de la famille des fluoroquinolones, code ATC : J01MA14.

Mode d’action :: La moxifloxacine inhibe les topoisomérases II bactériennes (ADN gyrase et topoisomérase IV) nécessaires à la réplication, à la transcription et à la réparation de l’ADN bactérien.

Pharmacocinétique/pharmacodynamie :: L’activité bactéricide des fluoroquinolones est concentration-dépendante. Les études de pharmacodynamie avec les fluoroquinolones sur des modèles d’animaux infectés et chez l’homme montrent que le premier facteur déterminant de l’efficacité est le rapport AUC24/CMI.

Mécanisme de résistance :: La résistance aux fluoroquinolones se développe par mutations de l’ADN gyrase et de la topoisomérase IV. D’autres mécanismes peuvent inclure une surexpression des pompes d’efflux, une imperméabilité et une protection de l’ADN gyrase par une protéine. Une résistance croisée peut être attendue entre la moxifloxacine et les autres quinolones. L’activité de la moxifloxacine n’est pas affectée par les mécanismes de résistance spécifiques aux antibiotiques d’autres classes.

Concentrations critiques :

Concentrations critiques de l’EUCAST pour la moxifloxacine (31 janvier 2006) :
Micro-organismes	Sensible	Résistant
Staphylococcus spp.	<= 0,5 mg/l	> 1 mg/l
Streptococcus pneumoniae	<= 0,5 mg/l	> 0,5 mg/l
Streptococcus groupes A, B, C, G	<= 0,5 mg/l	> 1 mg/l
Haemophilus influenzae et Moraxella catarrhalis	<= 0,5 mg/l	> 0,5 mg/l
Enterobacteriaceae	<= 0,5 mg/l	> 1 mg/l
Concentrations critiques non liées à l’espèce^*	<= 0,5 mg/l	> 1 mg/l

^* Les concentrations critiques non liées à l’espèce bactérienne ont été déterminées principalement sur la base des données pharmacocinétiques/pharmacodynamiques et sont indépendantes de la distribution des CMI d’espèces spécifiques. Elles ne sont à utiliser que pour les espèces n’ayant pas de concentration critique propre à l’espèce et ne doivent pas être utilisées vis-à-vis d’espèces pour lesquelles des critères d’interprétation restent encore à déterminer (anaérobies à Gram négatif).

Sensibilité bactérienne :

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

Espèces habituellement sensibles :

Aérobies à Gram positif : Staphylococcus aureus^*⁽¹⁾, Streptococcus agalactiae (groupe B), groupe de Streptococcus milleri^* (S. anginosus, S. constellatus et S. intermedius), Streptococcus pneumoniae^*, Streptococcus pyogenes^* (groupe A).
Aérobies à Gram négatif : Haemophilus influenzae^*, Klebsiella pneumoniae^*⁽²⁾, Moraxella (Branhamella) catarrhalis.
Anaérobies : Prevotella sp.
Autres : Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae^*, Coxiella burnetii, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae^*.

Espèces inconstamment sensibles (résistance acquise >= 10 %) :

Aérobies à Gram positif : Enterococcus faecalis^*.
Aérobies à Gram négatif : Enterobacter cloacae^*, Escherichia coli^*⁽²⁾, Klebsiella oxytoca, Proteus mirabilis^*.
Anaérobies : Bacteroides fragilis.

Espèces naturellement résistantes :

Aérobies à Gram négatif : Pseudomonas aeruginosa.

^* Activité démontrée de façon satisfaisante au cours des études cliniques.

⁽¹⁾ Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM) a une probabilité importante d’être résistant aux fluoroquinolones. Un taux de résistance à la moxifloxacine > 50 % a été rapporté pour Staphylococcus aureus résistant à la méticilline.

⁽²⁾ Les souches productrices de BLSE (bêta-lactamases à spectre étendu) sont habituellement aussi résistantes aux fluoroquinolones.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption et biodisponibilité :: Après administration d’une dose intraveineuse unique de 400 mg sur 1 heure, le pic de concentration plasmatique d’environ 4,1 mg/l est atteint à la fin de la perfusion, ce qui correspond à une augmentation moyenne d’environ 26 % par rapport aux valeurs observées après administration orale (3,1 mg/l). L’AUC d’environ 39 mg × h/l après administration intraveineuse n’est que légèrement supérieure à celle observée après une administration orale (35 mg × h/l), conformément à une biodisponibilité absolue d’environ 91 %.; Chez les patients, un ajustement posologique de la moxifloxacine intraveineuse en fonction de l’âge et du sexe n’est pas requis.; La pharmacocinétique est linéaire pour des doses uniques orales allant de 50 à 1200 mg, jusqu’à 600 mg en dose unique intraveineuse, ainsi que jusqu’à 600 mg, une fois par jour, pendant 10 jours.

Distribution :: La moxifloxacine est distribuée rapidement dans les compartiments extravasculaires. Le volume de distribution à l’état d’équilibre (Vss) est approximativement de 2 l/kg. Les expérimentations in vitro et ex vivo ont montré une liaison aux protéines plasmatiques de l’ordre de 40 à 42 %, indépendante de la concentration en moxifloxacine. La moxifloxacine est essentiellement liée à l’albumine sérique.; Des concentrations maximales de 5,4 mg/kg et 20,7 mg/l (moyennes géométriques) ont été atteintes dans la muqueuse bronchique et dans le liquide alvéolaire, 2,2 heures après une dose orale. La concentration maximale correspondante dans les macrophages alvéolaires était de 56,7 mg/kg. Des concentrations de 1,75 mg/l dans le liquide de bulle ont été observées 10 heures après administration intraveineuse. Des concentrations de la fraction non liée de l’antibiotique, identiques aux concentrations plasmatiques, ont été retrouvées dans le liquide interstitiel, avec une valeur maximale de 1,0 mg/l (moyenne géométrique) obtenue environ 1,8 heures après administration intraveineuse.

Métabolisme :: La moxifloxacine subit une biotransformation de phase II et est excrétée par les voies rénale (approximativement 40 %) et biliaire/fécale (approximativement 60 %) à l’état inchangé mais également sous la forme de deux métabolites, l’un sulfoconjugué (M1) et l’autre glucuroconjugué (M2). M1 et M2 sont les seuls métabolites significatifs pour l’homme et tous deux sont microbiologiquement inactifs.; Dans le cadre d’études in vitro et d’études cliniques de phase I, il n’a pas été constaté d’interaction pharmacocinétique d’ordre métabolique avec d’autres médicaments subissant une biotransformation de phase I impliquant les enzymes du cytochrome P450. Il n’y a pas d’élément en faveur d’un métabolisme oxydatif.

Élimination :: La moxifloxacine est éliminée du plasma avec une demi-vie terminale moyenne de l’ordre de 12 heures. La clairance corporelle totale apparente moyenne après administration d’une dose de 400 mg est comprise entre 179 et 246 ml/min. Suite à une perfusion intraveineuse de 400 mg, la fraction de la dose administrée retrouvée sous forme inchangée est approximativement de 22 % dans l’urine et de 26 % dans les fécès. La dose retrouvée (sous forme inchangée et métabolites) est approximativement de 98 % après administration intraveineuse. La clairance rénale se situe entre 24 et 53 ml/min, suggérant une réabsorption tubulaire rénale partielle du produit. L’administration conjointe de moxifloxacine et de ranitidine ou de probénécide n’a pas modifié la clairance rénale de la moxifloxacine.; Les propriétés pharmacocinétiques de la moxifloxacine ne sont pas significativement différentes chez les patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine > 20 ml/min/1,73 m²). Lorsque la fonction rénale diminue, les concentrations du métabolite M2 (glucuroconjugué) augmentent d’un facteur 2,5 (clairance de la créatinine < 30 ml/min/1,73 m²).; Sur la base d’études pharmacocinétiques menées chez les patients insuffisants hépatiques (stades A et B de Child-Pugh), il est impossible de déterminer s’il y a ou non une différence entre ces patients et les volontaires sains. L’insuffisance hépatique s’accompagne d’une exposition plasmatique de M1 supérieure alors que l’exposition de la molécule mère est comparable à celle observée chez les volontaires sains. L’expérience clinique est limitée chez les patients insuffisants hépatiques.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Lors des études conventionnelles à doses répétées, la moxifloxacine révèle une toxicité hépatique et hématologique chez les rongeurs et non-rongeurs. Des effets toxiques sur le système nerveux central ont été observés chez les singes. Ces effets apparaissent après une administration de doses élevées de moxifloxacine ou à la suite d’un traitement prolongé.

Chez les chiens, des doses orales élevées (>= 60 mg/kg) associées à des concentrations plasmatiques >= 20 mg/l ont provoqué des modifications de l’électrorétinogramme et dans des cas isolés, une atrophie rétinienne.

Après administration intraveineuse, les effets indiquant une toxicité systémique étaient les plus prononcés, lorsque la moxifloxacine était injectée en bolus (45 mg/kg) ; mais ils n’ont pas été observés lorsque la moxifloxacine (40 mg/kg) était administrée en perfusion lente sur 50 minutes.

Après injection intra-artérielle, des modifications inflammatoires des tissus mous péri-artériels ont été observées, suggérant que l’administration intra-artérielle de moxifloxacine doit être évitée.

La moxifloxacine est génotoxique sur des tests in vitro utilisant des bactéries ou des cellules de mammifères. Les tests in vivo n’ont pas mis en évidence de génotoxicité en dépit de l’utilisation de très fortes doses de moxifloxacine. La moxifloxacine n’a pas montré de potentiel carcinogène sur un essai d’initiation/promotion effectué chez le rat.

In vitro, la moxifloxacine a révélé des propriétés cardiaques électrophysiologiques qui peuvent causer un allongement de l’intervalle QT à des concentrations élevées.

Après administration intraveineuse de moxifloxacine à des chiens (30 mg/kg perfusés sur 15, 30 ou 60 minutes), il a été montré que le degré d’allongement de l’intervalle QT était nettement fonction de la vitesse de perfusion, à savoir : plus la durée de perfusion était courte, plus l’allongement de l’intervalle QT était important. Aucun allongement de l’intervalle QT n’a pas été observé à une dose de 30 mg/kg perfusée sur 60 minutes.

D’après les études de reproduction menées chez le rat, le lapin et le singe, la moxifloxacine franchit la barrière placentaire. Les études réalisées chez le rat (p.o. et IV) et le singe (p.o.) n’ont pas mis en évidence de tératogénicité ni de troubles de la fertilité suite à l’administration de moxifloxacine. Une incidence légèrement augmentée des malformations vertébrales et costales a été observée chez les foetus de lapins mais uniquement à une dose (20 mg/kg en IV) qui était associée à une toxicité maternelle sévère. Chez le singe et le lapin, il a été observé, à des concentrations plasmatiques thérapeutiques humaines, une augmentation de l’incidence des avortements.

Les quinolones, dont la moxifloxacine, sont connues pour provoquer des lésions du cartilage des principales articulations diarthrodiales chez l’animal immature.

INCOMPATIBILITÉS

Les solutions suivantes ne sont pas compatibles avec la solution pour perfusion de moxifloxacine :

Solutions de chlorure de sodium 10 % et 20 %.
Solutions de bicarbonate de sodium 4,2 % et 8,4 %.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités de manipulation et d’élimination.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 5 ans.

Utiliser immédiatement après la première ouverture et/ou la dilution.

Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Ce produit est un produit à usage unique. Toute solution non utilisée doit être éliminée.

Les solutions pour perfusion suivantes sont compatibles avec la solution pour perfusion de moxifloxacine 400 mg : eau pour préparations injectables, chlorure de sodium 0,9 %, chlorure de sodium 1 M, glucose 5 %/10 %/40 %, xylitol 20 %, solution de Ringer, solution contenant du lactate de sodium (solution de Hartmann, solution de Ringer lactate).

La solution pour perfusion de moxifloxacine ne doit pas être perfusée en même temps que d’autres médicaments.

Ne pas utiliser si des particules sont visibles dans la solution ou si la solution présente un trouble.

Si la solution est conservée à basse température, un précipité peut se former qui se redissout à température ambiante. Il est par conséquent recommandé de ne pas stocker la solution pour perfusion dans le réfrigérateur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Réservé à l’usage hospitalier.
AMM	3400957693084 (2010).

Collect.

BAYER SANTÉ
Parc Eurasanté
220, av de la Recherche. 59373 Loos cdx
Standard : Tél : 03 28 16 34 00
Pharmacovigilance :
Tél (n° vert) : 08 00 87 54 54
Site web : http://www.bayerscheringpharma.fr

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