KEPPRA® solution à diluer pour perfusion

lévétiracétam

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution à diluer pour perfusion à 100 mg/ml (concentré stérile, limpide, incolore) : Flacons de 5 ml, boîte de 10.

COMPOSITION

	p flacon
Lévétiracétam (DCI)	500 mg

Excipients : acétate de sodium, acide acétique glacial, chlorure de sodium, eau ppi.

Teneur en sodium : 2,5 mmol (ou 57 mg) par dose maximale.

INDICATIONS

Keppra est indiqué en monothérapie dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les patients à partir de 16 ans présentant une épilepsie nouvellement diagnostiquée.
Keppra est indiqué en association :
- dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez l’adulte et l’enfant à partir de 4 ans présentant une épilepsie ;
- dans le traitement des crises myocloniques de l’adulte et de l’adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie myoclonique juvénile ;
- dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires de l’adulte et de l’adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie généralisée idiopathique.
La solution à diluer de Keppra est une alternative pour les patients quand la prise par voie orale est momentanément impossible.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Posologie :

En monothérapie, pour adulte et adolescent à partir de 16 ans :: La dose initiale recommandée est de 250 mg 2 fois par jour, elle doit être augmentée après 2 semaines à la dose thérapeutique de 500 mg 2 fois par jour. La dose peut être augmentée à nouveau de 250 mg 2 fois par jour toutes les 2 semaines en fonction de la réponse clinique. La dose maximale est de 1500 mg 2 fois par jour.

Traitement en association pour adulte (>= 18 ans) et adolescent (12 à 17 ans) pesant 50 kg ou plus :: La dose thérapeutique initiale est de 500 mg 2 fois par jour. Cette dose peut être débutée dès le premier jour de traitement.; En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose quotidienne peut être augmentée jusqu’à 1500 mg 2 fois par jour. Les augmentations et diminutions posologiques peuvent se faire par paliers de 500 mg 2 fois par jour toutes les 2 à 4 semaines.

Durée du traitement :: Il n’y a pas de données disponibles sur l’administration du lévétiracétam par voie intraveineuse sur une période de plus de 4 jours.

Populations particulières :

Sujet âgé (65 ans et plus) :: Un ajustement de la dose est recommandé chez les sujets âgés présentant une altération de la fonction rénale (cf « Insuffisant rénal » ci-après).

Insuffisance rénale :

La dose quotidienne doit être adaptée d’après la fonction rénale.

Pour l’adulte, utiliser le tableau ci-dessous et ajuster la posologie comme indiqué. Il est nécessaire de calculer la clairance à la créatinine (Clcr) du patient en ml/min. La Clcr en ml/min peut être estimée à partir de la valeur de la créatinine sérique (en mg/dl), chez l’adulte et l’adolescent de plus de 50 kg, selon la formule suivante :

Clcr (ml/min) = [ [140-âge (années)] × poids (kg) ] / [ 72 × créatinine sérique (mg/dl) ] (× 0,85 pour la femme)

Ensuite, la clairance de la créatinine est ajustée à la surface corporelle comme suit :

Clcr (ml/min/1,73 m²) = [ CLcr (ml/min) x 1,73 ] / [ Surface corporelle du sujet (m²) ]

Adaptation posologique chez l’adulte l’adulte et l’adolescent pesant plus de 50 kg ayant une insuffisance rénale :
Groupe	Clairance de la créatinine (ml/min/1,73 m²)	Posologie
Fonction rénale normale	> 80	500 à 1500 mg 2 fois/jour
Insuffisance rénale légère	50 – 79	500 à 1000 mg 2 fois/jour
Insuffisance rénale modérée	30 – 49	250 à 750 mg 2 fois/jour
Insuffisance rénale sévère	< 30	250 à 500 mg 2 fois/jour
Insuffisance rénale terminale sous dialyse⁽¹⁾	–	500 à 1000 mg 1 fois/jour⁽²⁾

⁽¹⁾ Une dose de charge de 750 mg est recommandée le premier jour du traitement par lévétiracétam.

⁽²⁾ Après une séance de dialyse, une dose supplémentaire de 250 à 500 mg est recommandée.

Chez l’enfant insuffisant rénal, la dose de lévétiracétam doit être ajustée selon la fonction rénale car la clairance du lévétiracétam est dépendante de celle-ci. Cette recommandation se base sur une étude chez l’adulte insuffisant rénal.

La Clcr en ml/min/1,73 m² peut être estimée à partir de la détermination de la créatinine sérique (mg/dl), chez le jeune adolescent, l’enfant et le nourrisson, en utilisant la formule suivante (formule de Schwartz) :

Clcr (ml/min/1,73 m²) = [ Taille (cm) × ks ] / [ Créatinine sérique (mg/dl) ]

ks = 0,55 chez l’enfant de moins de 13 ans et chez l’adolescente ; ks = 0,7 chez l’adolescent.

Adaptation posologique chez l’enfant et l’adolescent pesant moins de 50 kg atteint d’insuffisance rénale :
Groupe	Clcr (ml/min/1,73 m²)	Dose et fréquence : enfant à partir de 4 ans et adolescent pesant moins de 50 kg
Fonction rénale normale	> 80	10 à 30 mg/kg (0,10 à 0,30 ml/kg) 2 fois/jour
Insuffisance rénale légère	50-79	10 à 20 mg/kg (0,10 à 0,20 ml/kg) 2 fois/jour
Insuffisance rénale modérée	30-49	5 à 15 mg/kg (0,05 à 0,15 ml/kg) 2 fois/jour
Insuffisance rénale sévère	< 30	5 à 10 mg/kg (0,05 à 0,10 ml/kg) 2 fois/jour
Patients atteints d’insuffisance rénale au stade terminal sous dialyse	–	10 à 20 mg/kg (0,10 à 0,20 ml/kg) 1 fois/jour⁽¹⁾⁽²⁾

⁽¹⁾ Une dose de charge de 15 mg/kg (0,15 ml/kg) est recommandée le premier jour de traitement par lévétiracétam.

⁽²⁾ Après dialyse, une dose supplémentaire de 5 à 10 mg/kg (0,05 à 0,10 ml/kg) est recommandée.

Insuffisance hépatique :: Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez le patient atteint d’insuffisance hépatique légère à modérée. Chez le patient atteint d’insuffisance hépatique sévère, la clairance de la créatinine peut sous-estimer l’insuffisance rénale. Par conséquent, une réduction de 50 % de la dose quotidienne d’entretien est recommandée en cas de clairance de la créatinine < 60 ml/min/1,73 m².

Population pédiatrique :

Le médecin doit prescrire la forme pharmaceutique, la présentation et le dosage les plus adaptés en fonction du poids et de la dose.

En monothérapie :: La sécurité et l’efficacité de Keppra chez l’enfant et l’adolescent de moins de 16 ans n’ont pas été établies en monothérapie.; Il n’y a pas de donnée disponible.

Traitement en association chez l’enfant de 4 à 11 ans et adolescent (12 à 17 ans) pesant moins de 50 kg :

La dose thérapeutique initiale est de 10 mg/kg 2 fois par jour.

En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose peut être augmentée jusqu’à 30 mg/kg 2 fois par jour. Les augmentations et diminutions de doses ne doivent pas dépasser 10 mg/kg 2 fois par jour toutes les 2 semaines. La dose minimale efficace doit être utilisée.

La posologie chez l’enfant de 50 kg ou plus est la même que chez l’adulte.

Recommandations posologiques chez l’enfant et l’adolescent :
Poids	Dose initiale 10 mg/kg 2 fois/jour	Dose maximale 30 mg/kg 2 fois/jour
15 kg⁽¹⁾	150 mg 2 fois/jour	450 mg 2 fois/jour
20 kg⁽¹⁾	200 mg 2 fois/jour	600 mg 2 fois/jour
25 kg	250 mg 2 fois/jour	750 mg 2 fois/jour
A partir de 50 kg⁽²⁾	500 mg 2 fois/jour	1500 mg 2 fois/jour

⁽¹⁾ Chez l’enfant de 20 kg ou moins, démarrer le traitement de préférence avec Keppra 100 mg/ml solution buvable.

⁽²⁾ La posologie chez l’enfant et l’adolescent de 50 kg ou plus est la même que chez l’adulte.

Traitement en association chez le nourrisson et l’enfant de moins de 4 ans :: La sécurité et l’efficacité de Keppra solution à diluer pour perfusion n’ont pas été établies chez le nourrisson et l’enfant de moins de 4 ans.; Les données actuellement disponibles sont décrites en rubriques Effets indésirables, Pharmacodynamie et Pharmacocinétique, mais aucune recommandation posologique ne peut être faite.

Mode d’administration :

Le traitement par Keppra peut être instauré soit par voie intraveineuse soit par voie orale.

Le passage de la voie orale à la voie intraveineuse et inversement peut se faire directement sans contrôle des taux plasmatiques de lévétiracétam. La dose totale quotidienne et la fréquence d’administration doivent être maintenues.

Keppra solution à diluer doit être utilisée par voie intraveineuse uniquement et la dose recommandée doit être diluée dans au moins 100 ml d’un solvant compatible et administrée par voie intraveineuse en perfusion intraveineuse de 15 minutes (cf Modalités de manipulation et d’élimination).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité au principe actif ou aux autres dérivés de la pyrrolidone, ou à l’un des excipients.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Arrêt du traitement :: Conformément à la pratique clinique usuelle, l’arrêt éventuel du traitement par Keppra doit être réalisé de manière progressive (par exemple, chez l’adulte et l’adolescent de plus de 50 kg : diminution de 500 mg 2 fois par jour, toutes les deux à quatre semaines ; chez l’enfant et l’adolescent pesant moins de 50 kg : diminution de dose ne devant pas dépasser 10 mg/kg 2 fois par jour toutes les 2 semaines).

Insuffisance rénale :: L’administration de Keppra à l’insuffisant rénal peut nécessiter une adaptation de la dose. Chez le patient ayant une insuffisance hépatique sévère, l’évaluation de la fonction rénale est recommandée avant de déterminer la dose à administrer (cf Posologie et Mode d’administration).

Suicide :: Des cas de suicide, tentative de suicide, idées et comportement suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques (y compris le lévétiracétam). Une méta-analyse des essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des médicaments antiépileptiques, a montré une légère augmentation du risque de pensées et comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n’est pas connu.; Par conséquent, les patients présentant des signes de dépression et/ou des idées et comportements suicidaires devront être surveillés et un traitement approprié devra être envisagé. Il devra être recommandé aux patients (et à leur personnel soignant) de demander un avis médical si des signes de dépression et/ou des idées et comportements suicidaires surviennent.

Population pédiatrique :: Les données disponibles chez l’enfant ne suggèrent pas d’effet sur la croissance et la puberté. Toutefois, des effets à long terme chez l’enfant sur l’apprentissage, le développement intellectuel, la croissance, les fonctions endocrines, la puberté et la capacité à avoir des enfants demeurent inconnus.

Excipients :: Prendre en compte la teneur en sodium chez les patients suivant un régime à teneur contrôlée en sodium (cf Composition).

INTERACTIONS

Médicaments antiépileptiques :: Les études cliniques menées chez l’adulte montrent que Keppra ne modifie pas les concentrations plasmatiques des autres médicaments antiépileptiques (phénytoïne, carbamazépine, acide valproïque, phénobarbital, lamotrigine, gabapentine et primidone) et que ceux-ci n’ont pas d’influence sur la pharmacocinétique de Keppra.; Comme chez l’adulte, il n’a pas été mis en évidence d’interaction médicamenteuse cliniquement significative chez des enfants recevant jusqu’à 60 mg/kg/jour de lévétiracétam.; Une évaluation rétrospective des interactions pharmacocinétiques chez des enfants et adolescents épileptiques (de 4 à 17 ans) a confirmé que le traitement en association par le lévétiracétam administré par voie orale n’influence pas les concentrations sériques à l’état d’équilibre de la carbamazépine et du valproate administrés de façon concomitante. Toutefois, des données suggèrent une augmentation de la clairance du lévétiracétam de 20 % chez les enfants prenant des médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Probénécide :: Le probénécide (500 mg 4 fois par jour), inhibiteur de la sécrétion tubulaire rénale, s’est avéré inhiber la clairance rénale du métabolite principal mais pas celle du lévétiracétam. Néanmoins, la concentration de ce métabolite reste faible. Il est prévisible que d’autres médicaments éliminés par sécrétion tubulaire active puissent également réduire la clairance rénale du métabolite. L’effet du lévétiracétam sur le probénécide n’a pas été étudié et l’effet du lévétiracétam sur d’autres médicaments sécrétés activement comme les AINS, les sulfonamides et le méthotrexate est inconnu.

Contraceptifs oraux et autres interactions pharmacocinétiques :: Le lévétiracétam à la dose de 1000 mg par jour n’a pas modifié la pharmacocinétique des contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel) ; les paramètres endocriniens (hormone lutéinisante et progestérone) n’ont pas été modifiés. Le lévétiracétam à la dose de 2000 mg par jour n’a pas modifié la pharmacocinétique de la digoxine et de la warfarine ; les temps de prothrombine n’ont pas été modifiés. L’administration concomitante avec la digoxine, les contraceptifs oraux et la warfarine n’a pas modifié la pharmacocinétique du lévétiracétam.

Alcool :: Aucune donnée n’est disponible quant à l’interaction du lévétiracétam et de l’alcool.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Il n’y a pas de données adéquates sur l’utilisation du lévétiracétam chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel dans l’espèce humaine est inconnu.

Sauf en cas de réelle nécessité, Keppra n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Comme avec d’autres médicaments antiépileptiques, des changements physiologiques pendant la grossesse peuvent affecter la concentration en lévétiracétam. Une diminution des concentrations plasmatiques en lévétiracétam a été observée pendant la grossesse. Cette diminution est plus prononcée pendant le troisième trimestre (jusqu’à 60 % de la concentration de base avant grossesse). Une prise en charge clinique appropriée des femmes enceintes traitées par le lévétiracétam devra être assurée.

L’arrêt des traitements anticomitiaux peut entraîner une aggravation de la maladie, qui peut être préjudiciable à la mère et au foetus.

Allaitement :

Le lévétiracétam est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, l’allaitement n’est pas recommandé.

Toutefois, si un traitement par le lévétiracétam est nécessaire pendant l’allaitement, le rapport bénéfice/risque du traitement devra être évalué en considérant l’importance de l’allaitement.

Fertilité :

Aucun impact sur la fertilité n’a été détecté lors des études sur l’animal (cf Sécurité préclinique). Aucune donnée clinique n’est disponible, le risque potentiel pour l’homme est inconnu.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

En raison de la possibilité de différences individuelles en matière de sensibilité, certains patients sont susceptibles de présenter, particulièrement en début de traitement ou après une augmentation de la dose, une somnolence ou d’autres symptômes impliquant le système nerveux central. Il est donc recommandé à ces patients d’être prudents lors de l’exécution de tâches délicates telles que la conduite d’un véhicule ou l’utilisation de machines. Il est conseillé aux patients de ne pas conduire ou de ne pas utiliser de machines tant qu’il n’a pas été établi que leurs capacités pour de telles activités ne sont pas affectées.

EFFETS INDÉSIRABLES

Résumé du profil de tolérance :: Les effets indésirables liés à l’utilisation de Keppra intraveineux sont similaires à ceux rencontrés lors de l’utilisation de Keppra par voie orale. Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés sont : étourdissement, somnolence, maux de tête et vertiges orthostatiques. Étant donné l’utilisation limitée de Keppra intraveineux et la bioéquivalence des formes orale et intraveineuse, les données de tolérance de Keppra intraveineux se basent sur celles de Keppra administré par voie orale.; L’ensemble des données de tolérance des études cliniques menées chez des patients adultes présentant des crises partielles avec les formes orales de Keppra a montré que 46,4 % des patients du groupe Keppra et 42,2 % des patients du groupe placebo ont présenté des effets indésirables. Des effets indésirables graves ont été observés chez 2,4 % des patients du groupe lévétiracétam et chez 2,0 % des patients du groupe placebo. Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés ont été somnolence, asthénie et étourdissement. Dans l’analyse poolée des données de tolérance, il n’apparaît pas clairement que ces effets soient dose-dépendants, mais l’incidence et la sévérité des effets indésirables liés au système nerveux central diminuent avec le temps.; Au cours du traitement en monothérapie, 49,8 % des patients ont présenté au moins un effet indésirable lié au produit. Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés étaient fatigue et somnolence.; Une étude menée chez des adultes et des adolescents présentant des crises myocloniques (âgés de 12 à 65 ans) montre que 33,3 % des patients dans le groupe Keppra et 30,0 % des patients dans le groupe placebo ont eu des effets indésirables considérés comme liés au traitement. Les effets indésirables rapportés le plus souvent ont été maux de tête et somnolence. La fréquence des effets indésirables chez des patients souffrant de crises myocloniques a été plus faible que chez des adultes souffrant de crises partielles (33,3 % versus 46,4 %).; Une étude menée chez l’adulte et l’enfant (de 4 à 65 ans) présentant une épilepsie généralisée idiopathique avec des crises généralisées tonicocloniques primaires a montré que 39,2 % des patients du groupe Keppra et 29,8 % des patients du groupe placebo ont eu des effets indésirables considérés comme liés au traitement. L’effet indésirable rapporté le plus fréquemment a été la fatigue.; Une augmentation de plus de 25 % de la fréquence des crises a été rapportée chez 14 % des patients adultes et enfants de 4 à 16 ans, traités par lévétiracétam pour des crises partielles, contre respectivement 26 % des patients adultes et 21 % des patients enfants sous placebo.; Lors de l’utilisation de Keppra dans le traitement des crises généralisées tonicocloniques primaires de l’adulte et de l’adolescent, présentant une épilepsie généralisée idiopathique, la fréquence des absences n’a pas été modifiée.

Liste tabulée des effets indésirables :

Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques (menées chez l’adulte, l’adolescent, l’enfant) et depuis la commercialisation sont présentés par classe-organe et par fréquence, dans le tableau ci-dessous. Pour les essais cliniques, la fréquence est définie de la façon suivante : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000 à < 1/100) ; rare (>= 1/10 000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les données recueillies depuis la commercialisation sont insuffisantes pour déterminer leur incidence dans la population traitée.

Infections et infestations :

Fréquent : infection, rhinopharyngite.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Fréquent : thrombocytopénie.
Indéterminé : leucopénie, neutropénie, pancytopénie (avec aplasie médullaire identifiée dans quelques cas).

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquent : anorexie, prise de poids.
Indéterminé : perte de poids.

Affections psychiatriques :

Fréquent : agitation, dépression, labilité émotionnelle/sautes d’humeur, hostilité/agressivité, insomnie, nervosité/irritabilité, troubles de la personnalité, troubles de la pensée.
Indéterminé : trouble du comportement, colère, anxiété, confusion, hallucination, trouble psychotique, suicide, tentative de suicide et idée suicidaire.

Affections du système nerveux :

Très fréquent : somnolence.
Fréquent : amnésie, ataxie, convulsion, étourdissement, céphalée, hyperkinésie, tremblement, trouble de l’équilibre, trouble de l’attention, trouble de la mémoire.
Indéterminé : paresthésie.

Affections oculaires :

Fréquent : diplopie, vision trouble.

Affections de l’oreille et du labyrinthe :

Fréquent : vertige.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Fréquent : augmentation de la toux.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : douleur abdominale, diarrhée, dyspepsie, nausée, vomissement.
Indéterminé : pancréatite.

Affections hépatobiliaires :

Indéterminé : insuffisance hépatique, hépatite, anomalies des tests de la fonction hépatique.

Affections de la peau et du tissus sous-cutané :

Fréquent : éruption cutanée, eczéma, prurit.
Indéterminé : nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe et alopécie.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Fréquent : myalgie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Très fréquent : asthénie/fatigue.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures :

Fréquent : blessure accidentelle.

Description d’effets indésirables sélectionnés :

Le risque d’anorexie est plus important lors de la coadministration de topiramate et de lévétiracétam. Dans plusieurs cas d’alopécie, une régression a été observée à l’arrêt du lévétiracétam.

Population pédiatrique :: Une étude menée chez des enfants (de 4 à 16 ans) ayant des crises partielles a montré que 55,4 % des patients dans le groupe Keppra et 40,2 % des patients dans le groupe placebo ont présenté des effets indésirables. Des effets indésirables graves ont été observés chez aucun des patients du groupe Keppra et chez 1,0 % des patients du groupe placebo. Les effets indésirables le plus souvent rapportés chez les enfants ont été : somnolence, hostilité, nervosité, labilité émotionnelle, agitation, anorexie, asthénie et céphalées. Les résultats de tolérance chez les enfants sont comparables avec le profil de tolérance du lévétiracétam observé chez l’adulte, sauf pour les effets indésirables comportementaux et psychiatriques, plus fréquents chez les enfants que chez les adultes (38,6 % versus 18,6 %). Toutefois, le risque relatif a été similaire chez les enfants et les adultes.; Une étude de tolérance dans la population pédiatrique, étude de non infériorité, en double aveugle, contrôlée versus placebo, a permis d’évaluer les effets cognitifs et neuropsychologiques de Keppra chez les enfants de 4 à 16 ans ayant des crises partielles. Il a été conclu que Keppra n’était pas différent (non inférieur) du placebo pour la modification du score Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite dans la population per protocole par rapport au score à l’inclusion. Les résultats concernant les fonctions comportementale et émotionnelle ont indiqué une aggravation du comportement agressif chez les patients traités par Keppra, selon une mesure standardisée et systématique utilisant un instrument validé, la Child Behavior CheckList d’Achenbach (CBCL). Cependant, les sujets traités par Keppra dans l’étude de suivi à long terme en ouvert n’ont pas présenté, en moyenne, d’altération des fonctions comportementale et émotionnelle, en particulier, les mesures du comportement agressif n’ont pas montré d’aggravation par rapport aux valeurs à l’inclusion.

SURDOSAGE

Symptômes :: Somnolence, agitation, agressivité, diminution du niveau de conscience, dépression respiratoire et coma ont été observés lors de surdosage avec Keppra.

Conduite à tenir :: Il n’existe aucun antidote spécifique du lévétiracétam. Le traitement du surdosage sera symptomatique et pourra comporter une hémodialyse. Le taux d’élimination par dialyse est de 60 % pour le lévétiracétam et de 74 % pour le métabolite principal.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : antiépileptique, autres antiépileptiques (code ATC : N03AX14).

Le principe actif, le lévétiracétam, est un dérivé de la pyrrolidone (le S-énantiomère de l’acétamide alpha-éthyl-2-oxo-1-pyrrolidine), chimiquement non apparenté aux substances actives anticomitiales existantes.

Mécanisme d’action :: Le mécanisme d’action du lévétiracétam n’est pas complètement élucidé mais semble être différent des mécanismes d’action des médicaments antiépileptiques existants.; Des essais in vitro et in vivo suggèrent que le lévétiracétam ne modifie pas les caractéristiques cellulaires de base ni la neurotransmission normale.; Des études in vitro montrent que le lévétiracétam agit sur les concentrations calciques intraneuronales en inhibant partiellement les canaux calciques de type N et en réduisant la libération du calcium des réserves intraneuronales. De plus, le lévétiracétam inverse partiellement l’effet inhibiteur du zinc et des bêtacarbolines sur les canaux GABAergiques et GLYCINergiques.; Par ailleurs, des études in vitro ont montré que le lévétiracétam se lie à un site spécifique du tissu cérébral des rongeurs. Ce site de liaison est la protéine 2A de la vésicule synaptique qui semble être impliquée dans la fusion vésiculaire et l’excrétion cellulaire des neurotransmetteurs.; Le lévétiracétam et ses analogues montrent un degré d’affinité pour la protéine 2A de la vésicule synaptique en corrélation avec la puissance de protection contre les crises dans le modèle d’épilepsie des souris audiogènes.; Cette découverte suggère que l’interaction entre le lévétiracétam et la protéine 2A de la vésicule synaptique semble contribuer au mécanisme d’action antiépileptique du médicament.

Effets pharmacodynamiques :: Le lévétiracétam induit une protection contre les crises sur un grand nombre de modèles animaux de convulsions de type partiel et primaire généralisé sans avoir un effet proconvulsivant. Le métabolite principal est inactif.; Chez l’homme, une activité dans les épilepsies partielles et généralisées (décharge épileptiforme/réponse photoparoxystique) a confirmé le large spectre du profil pharmacologique du lévétiracétam.

Efficacité clinique et tolérance :

En association dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire de l’adulte, de l’adolescent et de l’enfant épileptique à partir de 4 ans :: Chez l’adulte, l’efficacité du lévétiracétam a été démontrée dans trois études en double aveugle contrôlées versus placebo aux doses de 1000 mg, 2000 mg ou 3000 mg par jour, répartis en deux prises sur une durée de traitement allant jusqu’à 18 semaines. Dans une analyse poolée, le pourcentage de patients atteignant une réduction de 50 % ou plus de la fréquence des crises partielles par semaine par rapport à la valeur de base à dose stable (12/14 semaines) était de 27,7 %, 31,6 % et 41,3 % pour les patients traités respectivement par 1000, 2000 ou 3000 mg de lévétiracétam et de 12,6 % pour les patients sous placebo.; Population pédiatrique :; Chez les enfants (de 4 à 16 ans), l’efficacité du lévétiracétam a été établie lors d’une étude en double aveugle contrôlée versus placebo incluant 198 patients sur 14 semaines de traitement. Dans cette étude, les patients recevaient du lévétiracétam à dose fixe soit 60 mg/kg/jour (répartis en 2 prises). 44,6 % des patients traités par lévétiracétam et 19,6 % des patients sous placebo ont présenté une réduction de 50 % ou plus par rapport à la valeur de base de la fréquence des crises partielles par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 11,4 % des patients étaient libres de crise depuis au moins 6 mois et 7,2 % des patients depuis au moins 1 an.

Monothérapie dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les patients à partir de 16 ans présentant une épilepsie nouvellement diagnostiquée :: L’efficacité du lévétiracétam en monothérapie a été établie au cours d’un essai comparatif de non-infériorité en double aveugle, groupes parallèles, versus carbamazépine à libération prolongée (LP) chez 576 patients de 16 ans et plus présentant une épilepsie nouvellement ou récemment diagnostiquée. Les patients devaient avoir des crises partielles non provoquées ou seulement des crises généralisées tonico-cloniques. Les patients étaient randomisés pour recevoir carbamazépine LP 400-1200 mg par jour ou lévétiracétam 1000-3000 mg par jour. La durée du traitement pouvait aller jusqu’à 121 semaines en fonction de la réponse thérapeutique. 73 % des patients sous lévétiracétam et 72,8 % des patients traités par carbamazépine LP ont été libres de crise pendant 6 mois ; la différence absolue ajustée entre les traitements était de 0,2 % (IC 95 % : – 7,8 ; 8,2). Plus de la moitié des sujets sont restés libres de crise pendant 12 mois (56,6 % et 58,5 % des patients sous lévétiracétam et sous carbamazépine LP respectivement).; Dans une étude correspondant à la pratique clinique, chez un nombre limité de patients répondeurs au lévétiracétam utilisé en association (36 patients adultes sur 69), les antiépileptiques associés ont pu être arrêtés.

En association dans le traitement des crises myocloniques de l’adulte et de l’adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie myoclonique juvénile :: L’efficacité du lévétiracétam a été établie lors d’une étude en double aveugle contrôlée versus placebo sur 16 semaines chez des patients de 12 ans et plus souffrant d’épilepsie généralisée idiopathique et présentant des crises myocloniques dans différents syndromes épileptiques. La majorité des patients avaient une épilepsie myoclonique juvénile.; Dans cette étude, le lévétiracétam était administré à la posologie de 3000 mg par jour répartis en deux prises. 58,3 % des patients traités par lévétiracétam et 23,3 % des patients sous placebo ont présenté au moins une réduction de 50 % du nombre de jours avec crises myocloniques par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 28,6 % des patients étaient libres de crises myocloniques pendant au moins 6 mois et 21 % étaient libres de crises myocloniques pendant au moins 1 an.

En association dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires de l’adulte et de l’adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie généralisée idiopathique :: L’efficacité du lévétiracétam a été démontrée dans une étude en double aveugle contrôlée versus placebo sur 24 semaines incluant des adultes, des adolescents et un nombre limité d’enfants souffrant d’épilepsie généralisée idiopathique avec crises généralisées tonico-cloniques primaires (GTCP) dans différents syndromes épileptiques (épilepsie myoclonique juvénile, épilepsie-absences de l’adolescent, épilepsie-absences de l’enfant, épilepsie avec crises grand mal du réveil). Dans cette étude, la dose de lévétiracétam était de 3000 mg par jour pour l’adulte et l’adolescent et de 60 mg/kg/jour chez l’enfant répartis en 2 prises. 72,2 % des patients traités par le lévétiracétam et 45,2 % des patients sous placebo avaient une diminution de la fréquence des crises GTCP de 50 % ou plus par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 47,4 % des patients étaient libres de crises tonico-cloniques pendant au moins 6 mois et 31,5 % pendant au moins un an.

PHARMACOCINÉTIQUE

Le profil pharmacocinétique a été caractérisé suite à une administration orale. Une dose unique de 1500 mg de lévétiracétam diluée dans 100 ml d’un solvant compatible et injectée par voie intraveineuse pendant 15 minutes est bioéquivalente à 1500 mg de lévétiracétam administré per os, soit 3 comprimés à 500 mg.

L’administration intraveineuse de doses allant jusqu’à 4000 mg dilués dans 100 ml de soluté physiologique à 0,9 % pendant 15 minutes et de doses allant jusqu’à 2500 mg dilués dans 100 ml de soluté physiologique à 0,9 % pendant 5 minutes a été évaluée. Les profils pharmacocinétiques et de tolérance n’ont pas permis d’identifier des conséquences en terme de tolérance.

Le lévétiracétam est une substance très soluble et perméable. Le profil pharmacocinétique est linéaire, avec une faible variabilité intra et inter-individuelle. Il n’y a pas de modification de la clairance après une administration répétée. Le profil pharmacocinétique indépendant du temps du lévétiracétam a été également confirmé après injection intraveineuse de 1500 mg 2 fois par jour pendant 4 jours.

Il n’existe aucune preuve de variabilité significative liée au sexe, à l’origine ethnique, ou au cycle nycthéméral. Le profil pharmacocinétique est comparable chez le volontaire sain et le patient épileptique.

Adultes et adolescents :

Distribution :: Le pic de concentration plasmatique (Cmax) observé chez 17 sujets après administration intraveineuse unique de 1500 mg pendant 15 minutes était de 51 µg/ml ± 19 (moyenne arithmétique ± écart type).; Aucune donnée concernant la distribution tissulaire n’est disponible chez l’homme.; Ni le lévétiracétam ni son métabolite principal ne sont liés de façon significative aux protéines plasmatiques (< 10 %). Le volume de distribution du lévétiracétam est approximativement de 0,5 à 0,7 l/kg, valeur proche du volume total de l’eau corporelle.

Métabolisme :: Le lévétiracétam n’est pas métabolisé de façon importante chez l’homme. La voie métabolique principale (24 % de la dose) consiste en une hydrolyse enzymatique du groupe acétamide. La production du métabolite principal, l’ucb L057, est indépendante des isoformes du cytochrome P450 hépatique. L’hydrolyse du groupe acétamide a pu être mesurée au niveau d’un grand nombre de tissus, y compris les cellules sanguines. Le métabolite ucb L057 est pharmacologiquement inactif.; Deux métabolites mineurs ont également été identifiés. L’un obtenu par hydroxylation du cycle pyrrolidone (1,6 % de la dose), et l’autre par l’ouverture du cycle pyrrolidone (0,9 % de la dose). Les autres composés, non identifiés, n’ont représenté que 0,6 % de la dose.; In vivo, aucune interconversion énantiomérique n’a été mise en évidence pour le lévétiracétam ou pour son métabolite principal.; In vitro, le lévétiracétam et son métabolite principal n’ont pas montré d’inhibition des activités des isoformes du cytochrome P450 hépatique (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 1A2) de l’enzyme glucuronyl transférase (UGT1A1 et UGT1A6) et de l’hydroxylase époxyde. En outre, in vitro, le lévétiracétam n’affecte pas la glucuronidation de l’acide valproïque.; Sur les hépatocytes humains en culture, le lévétiracétam a peu ou pas d’effet sur le CYP1A2, SULTIE1 ou UGTIA1. Le lévétiracétam a causé une légère induction du CYP2B6 et du CYP3A4. Les données in vitro et les données d’interaction in vivo sur les contraceptifs oraux, la digoxine et la warfarine montrent qu’aucune induction enzymatique significative n’est attendue in vivo. En conséquence, une éventuelle interaction de Keppra avec d’autres molécules ou vice versa est peu probable.

Élimination :: La demi-vie plasmatique chez l’adulte est de 7 heures ± 1 et ne varie pas avec la dose, la voie d’administration ou la répétition des doses. La clairance corporelle totale moyenne est de 0,96 ml/min/kg.; La principale voie d’élimination est urinaire, représentant environ 95 % de la dose (avec environ 93 % de la dose éliminée en 48 heures). L’élimination par voie fécale ne représente que 0,3 % de la dose. L’élimination urinaire cumulative du lévétiracétam et de son métabolite principal représente respectivement 66 % et 24 % de la dose au cours des 48 premières heures.; La clairance rénale du lévétiracétam et de l’ucb L057 est respectivement de 0,6 et 4,2 ml/min/kg, ce qui indique que le lévétiracétam est éliminé par filtration glomérulaire suivie d’une réabsorption tubulaire, et que le métabolite principal est également éliminé par sécrétion tubulaire active en sus d’une filtration glomérulaire. L’élimination du lévétiracétam est corrélée à la clairance de la créatinine.

Sujet âgé :: Chez le sujet âgé, la demi-vie est augmentée d’environ 40 % (10 à 11 heures), ce qui s’explique par la diminution de la fonction rénale dans cette population (cf Posologie et Mode d’administration).

Insuffisance rénale :: La clairance corporelle apparente du lévétiracétam et de son métabolite principal est corrélée à la clairance de la créatinine. Il est donc recommandé d’ajuster la dose quotidienne d’entretien de Keppra en fonction de la clairance de la créatinine chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée à sévère (cf Posologie et Mode d’administration). Chez les sujets adultes anuriques ayant une insuffisance rénale au stade terminal, la demi-vie a été d’environ 25 heures entre les séances de dialyse et de 3,1 heures lors des séances de dialyse. L’élimination fractionnelle du lévétiracétam a été de 51 % au cours d’une séance classique de dialyse de 4 heures.

Insuffisance hépatique :: Chez le sujet atteint d’insuffisance hépatique légère à modérée, il n’y a eu aucune modification significative de la clairance du lévétiracétam. Chez la plupart des sujets atteints d’insuffisance hépatique sévère, la clairance du lévétiracétam a été réduite de plus de 50 % en raison d’une insuffisance rénale associée (cf Posologie et Mode d’administration).

Population pédiatrique :

Enfant (4 à 12 ans) :: La pharmacocinétique n’a pas été étudiée chez l’enfant après administration intraveineuse. Toutefois, sur la base des caractéristiques pharmacocinétiques du lévétiracétam, des données pharmacocinétiques chez l’adulte après administration intraveineuse et des données pharmacocinétiques chez l’enfant après administration orale, l’aire sous la courbe (AUC) devrait être similaire chez les enfants de 4 à 12 ans après administration intraveineuse et orale.; Après administration d’une dose orale unique (20 mg/kg) à des enfants épileptiques (de 6 à 12 ans), la demi-vie du lévétiracétam a été de 6,0 heures. La clairance corporelle apparente, ajustée sur le poids, a été supérieure d’environ 30 % à celle des adultes épileptiques.; Après administration répétée d’une dose par voie orale (20 à 60 mg/kg/jour) à des enfants épileptiques (âgés de 4 à 12 ans), le lévétiracétam a été rapidement absorbé. Le pic de concentration plasmatique était obtenu 0,5 à 1 heure après administration. Des augmentations linéaires et proportionnelles à la dose étaient observées pour le pic de concentration plasmatique et l’aire sous la courbe. La demi-vie d’élimination était approximativement de 5 heures. La clairance corporelle apparente était de 1,1 ml/min/kg.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme sur la base des études classiques de tolérance pharmacologique, de génotoxicité ou de carcinogénicité.

Les effets indésirables pouvant avoir une pertinence en clinique, bien que n’ayant pas été observés dans les études cliniques mais rapportés chez le rat et, dans une moindre proportion chez la souris, à des niveaux d’exposition identiques à ceux utilisés chez l’homme étaient des modifications hépatiques indiquant une réponse d’adaptation comme augmentation du poids, hypertrophie centrolobulaire, infiltration adipeuse et élévation des enzymes hépatiques dans le plasma.

Aucun effet indésirable n’a été observé chez le rat mâle ou femelle sur la fertilité, ni sur le taux de reproduction, à des doses allant jusqu’à 1800 mg/kg/jour (6 × la MRHD évaluée en fonction de la surface corporelle en mg/m² ou de l’exposition) administrées aux parents et à la génération F1.

Deux études du développement foetoembryonnaire (DFE) ont été réalisées chez le rat à 400, 1200 et 3600 mg/kg/jour. A 3600 mg/kg/jour, dans une seule des études de DFE, une légère diminution du poids foetal associée à une augmentation marginale des variations/anomalies mineures du squelette ont été observées. Il n’y a eu aucun effet sur la mortalité embryonnaire et aucune augmentation de l’incidence des malformations. Le NOAEL (niveau sans effet indésirable observé) était de 3600 mg/kg/jour pour les rates gravides (12 × la MRHD évaluée en fonction de la surface corporelle en mg/m²) et de 1200 mg/kg/jour pour les foetus.

Quatre études du développement embryofoetal ont été réalisées chez le lapin, couvrant les doses de 200, 600, 800, 1200 et 1800 mg/kg/jour. Le niveau de dose de 1800 mg/kg/jour a induit une toxicité maternelle marquée et une diminution du poids foetal, associées à une augmentation des anomalies cardiovasculaires/squelettiques chez les foetus. Le NOAEL était < 200 mg/kg/jour pour les mères et de 200 mg/kg/jour pour les foetus (égal à la MRHD évaluée en mg/m²).

Une étude du développement périnatal et postnatal a été réalisée chez le rat avec des doses de lévétiracétam de 70, 350 et 1800 mg/kg/jour. Le NOAEL était >= 1800 mg/kg/jour pour les femelles F0 et pour la survie, la croissance et le développement de la descendance F1 jusqu’au sevrage (6 × la MRHD évaluée en mg/m²).

Des études réalisées sur des rats et des chiens nouveau-nés et juvéniles ont démontré l’absence d’effets indésirables sur les paramètres standards d’évaluation du développement ou de la maturation à des doses allant jusqu’à 1800 mg/kg/jour (6 à 17 fois la MRHD évaluée en mg/m²).

INCOMPATIBILITÉS

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments sauf ceux mentionnés en Modalités manipulation/élimination.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 2 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.

Après dilution : d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après dilution. S’il n’est pas utilisé immédiatement, le temps et les conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas excéder 24 heures entre 2 °C et 8 °C à moins que la dilution n’ait eu lieu dans des conditions contrôlées et validées d’asepsie.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Chaque flacon de solution à diluer de Keppra contient 500 mg de lévétiracétam (5 ml de solution à diluer à 100 mg/ml). Voir le tableau suivant pour la préparation et l’administration de Keppra solution à diluer et pour l’obtention d’une dose quotidienne de 500 mg, 1000 mg, 2000 mg, ou 3000 mg divisée en 2 doses.

Préparation et administration de Keppra solution à diluer :
Dose (en mg)	Volume (en ml)	Volume de solvant (en ml)	Durée de l’injection (en min)	Fréquence d’administration	Dose quotidienne (en mg/j)
250	2,5 (1 demi-flacon de 5 ml)	100	15	2 fois par jour	500
500	5 (1 flacon de 5 ml)	100	15	2 fois par jour	1000
1000	10 (2 flacons de 5 ml)	100	15	2 fois par jour	2000
1500	15 (3 flacons de 5 ml)	100	15	2 fois par jour	3000

Ce médicament est à usage unique ; toute solution non utilisée doit être jetée.

La solution à diluer de Keppra est compatible physiquement, et chimiquement stable pendant 24 heures, stockée dans des sacs en PVC à une température contrôlée de 15 °C à 25 °C, quand elle est mélangée avec les solvants suivants :

sérum physiologique (0,9 %) pour injection ;
lactate de Ringer pour injection ;
dextrose 5 % pour injection.

Un médicament présentant des particules ou une coloration anormale ne doit pas être utilisé.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	EU/1/00/146/030 ; CIP 3400937589383 (2006, RCP rév 01.09.2010).

Collect.

UCB Pharma SA
420, rue d’Estienne-d’Orves. 92700 Colombes
Tél : 01 47 29 44 35
Pharmacovigilance : Tél : 01 47 29 45 40
Info médic : Tél : 01 47 29 45 55

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