KIOVIG®

immunoglobuline humaine normale

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution pour perfusion (IV) à 100 mg/ml (claire ou légèrement opalescente, et incolore ou jaune pâle) : Flacons de 25 ml, 50 ml, 100 ml, 200 ml et 300 ml, boîtes unitaires.

COMPOSITION

	p ml
Immunoglobuline humaine normale (IgIV)	100 mg^*

Excipients : glycine, eau ppi.

Les flacons de 25 ml, 50 ml, 100 ml, 200 ml ou 300 ml contiennent respectivement 2,5 g, 5 g, 10 g, 20 g ou 30 g d’immunoglobuline humaine normale (IgIV).

Distribution des sous-classes d’IgG : IgG1 >= 56,9 %, IgG2 >= 26,6 %, IgG3 >= 3,4 %, IgG4 >= 1,7 %.

Teneur maximale en immunoglobuline A (IgA) : 0,14 mg/ml.

^* Correspondant à une quantité totale de protéines, dont au moins 98 % sont des IgG.

INDICATIONS

Traitement substitutif :

Déficits immunitaires primitifs tels que :
- agammaglobulinémie congénitale et hypogammaglobulinémie congénitale ;
- déficit immunitaire commun variable ;
- déficit immunitaire combiné sévère ;
- syndrome de Wiskott-Aldrich.
Myélome ou leucémie lymphoïde chronique (LLC) avec hypogammaglobulinémie secondaire sévère et infections récurrentes.
Infections récurrentes chez l’enfant infecté par le VIH.

Traitement immunomodulateur :

Purpura thrombopénique idiopathique (PTI) chez l’enfant et l’adulte en cas de risque hémorragique important ou avant un acte chirurgical pour corriger le taux de plaquettes ;
Syndrome de Guillain-Barré.
Maladie de Kawasaki.

Greffe de moelle osseuse allogénique.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Posologie :

La dose et la posologie dépendent des indications.

Dans les traitements substitutifs, la posologie doit être individualisée pour chaque patient en fonction de la réponse pharmacocinétique et clinique.

Les posologies suivantes sont données à titre indicatif :

Traitement substitutif des déficits immunitaires primitifs :: La posologie doit permettre d’atteindre un taux d’IgG résiduel (mesuré avant la perfusion suivante) d’au moins 4 à 6 g/l. Trois à six mois sont nécessaires après le début du traitement pour atteindre l’équilibre. La dose de charge recommandée est de 0,4 à 0,8 g/kg de poids corporel, suivie d’au moins 0,2 g/kg de poids corporel toutes les trois semaines.; La dose nécessaire pour atteindre un niveau résiduel de 6 g/l est de l’ordre de 0,2 à 0,8 g/kg de poids corporel par mois. L’intervalle entre les doses, lorsque l’état d’équilibre est atteint, varie entre 2 et 4 semaines.; Les niveaux résiduels doivent être mesurés afin d’ajuster la posologie et l’intervalle d’administration.

Traitement substitutif du myélome ou de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) avec hypogammaglobulinémie secondaire sévère et infections récurrentes ; traitement substitutif des infections récurrentes chez l’enfant infecté par le VIH :: La dose recommandée est de 0,2 à 0,4 g/kg de poids corporel toutes les trois à quatre semaines.

Purpura thrombopénique idiopathique :: Pour le traitement d’un épisode aigu, 0,8 à 1 g/kg de poids corporel le premier jour, éventuellement renouvelé dans les 3 jours, ou 0,4 g/kg de poids corporel quotidiennement pendant 2 à 5 jours. Le traitement peut être renouvelé si une rechute survient.

Syndrome de Guillain-Barré :: 0,4 g/kg de poids corporel/jour pendant 3 à 7 jours.; L’expérience clinique chez l’enfant est limitée.

Maladie de Kawasaki :: 1,6 à 2 g/kg de poids corporel doivent être administrés en plusieurs doses réparties sur 2 à 5 jours, ou 2 g/kg de poids corporel en dose unique, associés à l’acide acétylsalicylique.

Allogreffe de moelle osseuse :: Le traitement à base d’immunoglobulines humaines normales peut être utilisé au cours de la phase de conditionnement et après la greffe.; Pour le traitement des infections et la prévention de la maladie du greffon contre l’hôte, la posologie est adaptée individuellement. La dose initiale est en générale de 0,5 g/kg de poids corporel/semaine, administrée 7 jours avant la greffe et jusqu’à 3 mois après.; En cas de défaut persistant de production d’anticorps, une dose de 0,5 g/kg/mois est recommandée jusqu’à ce que le taux d’anticorps revienne à la normale.

Les posologies recommandées sont synthétisées dans le tableau ci-dessous :
Indication	Dose	Fréquence des injections
Traitement substitutif des déficits immunitaires primitifs	– dose de charge : 0,4 à 0,8 g/kg de poids corporel
Traitement substitutif des déficits immunitaires primitifs	– dose d’entretien : 0,2 à 0,8 g/kg de poids corporel	toutes les 2 à 4 semaines afin d’obtenir un taux résiduel d’IgG d’au moins 4 à 6 g/l
Traitement substitutif des déficits immunitaires secondaires	0,2 à 0,4 g/kg de poids corporel	toutes les 3 à 4 semaines afin d’obtenir un taux résiduel d’IgG d’au moins 4 à 6 g/l
Enfant infecté par le VIH	0,2 à 0,4 g/kg de poids corporel	toutes les 3 à 4 semaines
Traitement immunomodulateur :
– Purpura thrombopénique idiopathique	0,8 à 1 g/kg	le 1^er jour, avec possibilité de renouvellement dans les 3 jours
	ou
	0,4 g/kg/j	de 2 à 5 jours
– Syndrome de Guillain-Barré	0,4 g/kg/j	de 3 à 7 jours
– Maladie de Kawasaki	1,6 à 2 g/kg	en plusieurs doses pendant 2 à 5 jours en association avec de l’acide acétylsalicylique
	ou
	2 g/kg	en dose unique en association avec de l’acide acétylsalicylique
Allogreffe de moelle osseuse :
– Traitement des infections et prévention de la maladie du greffon contre l’hôte	0,5 g/kg	chaque semaine à partir de J – 7 jusqu’à 3 mois après la greffe
– Défaut persistant de la production d’anticorps	0,5 g/kg	chaque mois jusqu’au retour à la normale du niveau des anticorps

Mode d’administration :

L’immunoglobuline humaine normale doit être perfusée par voie intraveineuse à un débit initial de 0,5 ml/kg/h pendant 30 minutes. Si le débit de perfusion est bien toléré, il peut être augmenté progressivement jusqu’à un maximum de 6 ml/kg de poids corporel/heure. Des données cliniques obtenues sur un nombre limité de patients indiquent également que les patients adultes atteints de déficit immunitaire primitif peuvent tolérer une vitesse de perfusion allant jusqu’à 8 ml/kg de poids corporel/heure. Pour d’autres précautions d’emploi, cf Mises en garde et Précautions d’emploi.

Kiovig doit être administré exclusivement par voie intraveineuse. Les autres voies d’administration n’ont pas été évaluées. Si une dilution est nécessaire avant la perfusion, Kiovig peut être dilué avec une solution de glucose à 5 % pour atteindre une concentration finale de 50 mg/ml (5 % d’immunoglobuline). Pour plus de détails sur la dilution, cf Modalités Manipulation/Élimination.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
Hypersensibilité aux immunoglobulines humaines, particulièrement dans les très rares cas de déficit en IgA lorsque le patient présente des anticorps anti-IgA.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Certains effets indésirables tels que les céphalées et les bouffées de chaleur peuvent être liés au débit de la perfusion (cf Effets indésirables). Le débit de perfusion recommandé décrit à la rubrique Posologie/Mode d’administration doit être scrupuleusement respecté. Les patients doivent rester sous surveillance pendant toute la durée de la perfusion, afin de détecter d’éventuels effets indésirables.

Certains effets indésirables peuvent survenir plus fréquemment :

en cas de débit de perfusion élevé ;
chez les patients présentant une hypo ou une agammaglobulinémie avec ou sans déficit en IgA ;
lors de la première administration d’une immunoglobuline humaine normale ou, dans de rares cas, lors de changement de produit ou si le dernier traitement remonte à une longue période.

Les vraies réponses allergiques sont rares. Elles peuvent survenir dans les très rares cas de déficit en IgA avec des anticorps anti-IgA. Kiovig n’est pas indiqué chez les patients atteints de déficit en IgA sélectif chez qui seul le déficit en IgA est préoccupant.

Rarement, les immunoglobulines humaines normales peuvent entraîner une chute brutale de la pression artérielle associée à une réaction anaphylactique, même chez des patients qui ont présenté une bonne tolérance à une administration précédente d’immunoglobulines humaines normales.

Les complications potentielles peuvent souvent être évitées en s’assurant que :

les patients ne sont pas sensibles à l’immunoglobuline humaine normale, en perfusant d’abord le produit lentement (0,01 ml/kg de poids corporel/minute) ;
les patients sont suivis pendant toute la durée de la perfusion. En particulier lorsqu’ils reçoivent des immunoglobulines humaines normales pour la première fois, dans le cas d’un changement de produit ou lorsque la dernière perfusion remonte à une longue période, ces patients doivent être suivis pendant toute la durée de la première administration et pendant l’heure qui suit la fin de la perfusion, afin de détecter d’éventuels effets indésirables. Tous les autres patients devront être surveillés pendant au moins 20 minutes après la perfusion.

Cliniquement, l’existence d’un lien est reconnue entre l’administration d’IgIV et des réactions thromboemboliques, comme par exemple l’infarctus du myocarde, l’accident vasculaire cérébral (y compris l’ictus), l’embolie pulmonaire et la thrombose veineuse profonde. Ces événements sont probablement liés à une élévation relative de la viscosité sanguine due à un apport important en immunoglobuline. Toutes les précautions doivent être prises lors de la prescription et de la perfusion d’IgIV chez les patients obèses, chez les patients présentant des facteurs de risques thrombotiques préexistants, tels que des antécédents d’athérosclérose, des facteurs de risques cardiovasculaires multiples, un âge avancé, des troubles du débit cardiaque, une hypertension, un diabète sucré et des antécédents de maladies vasculaires ou d’épisodes thrombotiques, chez les patients atteints de troubles thromboemboliques acquis ou héréditaires, des troubles d’hypercoagulation, chez les patients ayant des périodes d’immobilisation prolongées, chez les patients sévèrement hypovolémiques et chez les patients ayant des maladies entraînant une augmentation de la viscosité sanguine.

Des effets indésirables rénaux graves ont été rapportés chez des patients suivant une thérapie à base d’IgIV, notamment : insuffisance rénale aiguë, nécrose tubulaire aiguë, néphropathie tubulaire proximale et néphrose osmotique. Dans la plupart des cas, des facteurs de risque ont été identifiés, tels qu’une insuffisance rénale préexistante, un diabète sucré, une hypovolémie, un surpoids, une administration concomitante de médicaments néphrotoxiques, un âge supérieur à 65 ans, une septicémie ou une paraprotéinémie.

En cas d’atteinte rénale, une interruption d’IgIV doit être envisagée.
Bien que ces cas de dysfonctionnement rénal et d’insuffisance rénale aiguë aient été associés à l’utilisation de nombreuses spécialités d’IgIV, celles contenant du saccharose comme stabilisant représentent la plus large part. Chez les patients à risque, l’utilisation de médicaments à base d’IgIV ne contenant pas de saccharose doit être envisagée.

Chez les patients présentant un risque d’insuffisance rénale aiguë ou de réaction thromboembolique, les IgIV doivent être administrées avec un débit de perfusion et une dose minimaux.

Des cas d’oedème pulmonaire non cardiogénique (lésion aiguë du poumon liée à la transfusion-Trali) ont été rapportés chez des patients sous IgIV (y compris Kiovig).

Des cas de syndrome de méningite aseptique (AMS) ont été rapportés en association avec un traitement par IgIV (y compris Kiovig). L’arrêt du traitement par IgIV a entraîné une rémission de l’AMS en plusieurs jours, sans séquelles. Le syndrome apparaît généralement entre plusieurs heures et deux jours après le traitement par IgIV.

Les tests du liquide céphalorachidien sont souvent positifs avec une pléocytose pouvant aller jusqu’à plusieurs milliers de cellules par mm³, essentiellement de type granulocytaire, et une hausse du taux de protéines jusqu’à plusieurs centaines de mg/dl.
L’AMS peut survenir plus fréquemment en association avec un traitement par IgIV à haute dose (2 g/kg).

Une anémie hémolytique peut se développer à la suite d’un traitement par IgIV (y compris par Kiovig). Les médicaments à base d’IgIV peuvent contenir des anticorps à des groupes sanguins susceptibles d’agir comme des hémolysines et d’induire le recouvrement in vivo des globules rouges par des immunoglobulines, ce qui entraîne une réaction antiglobuline directe positive et, dans de rares cas, une hémolyse.

Chez tous les patients, l’administration d’IgIV requiert :

une hydratation appropriée avant le début de la perfusion d’IgIV ;
une surveillance de la diurèse ;
une surveillance de la créatininémie ;
d’éviter l’utilisation concomitante de diurétiques de l’anse.

En cas d’effets indésirables, le débit d’administration doit être réduit ou la perfusion arrêtée. Le traitement requis dépend de la nature et de la sévérité des effets indésirables. En cas de choc, le traitement symptomatique standard relatif à l’état de choc doit être instauré.

Si la dilution de Kiovig est nécessaire pour atteindre des concentrations plus faibles pour des patients atteints de diabète sucré, l’utilisation d’une solution de glucose à 5 % pour la dilution doit être reconsidérée.

Kiovig est fabriqué à partir de plasma humain. Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d’agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection clinique des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d’infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi que la mise en oeuvre dans le procédé de fabrication d’étapes efficaces pour l’inactivation/élimination virale. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d’agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s’applique également aux virus inconnus ou émergents ou autres types d’agents infectieux.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés tels que le VIH, le VHB et le VHC, et vis-à-vis des virus non enveloppés VHA et parvovirus B19.

L’expérience clinique ne rapporte pas de transmission du virus de l’hépatite A ni du parvovirus B19 par les immunoglobulines, les anticorps présents contribuant probablement à la sécurité du produit.

INTERACTIONS

Vaccins à virus vivant atténué :: L’administration d’immunoglobuline peut entraver, pour une période comprise entre 6 semaines et 3 mois, l’efficacité des vaccins à virus vivant atténué, comme les vaccins contre la rougeole, la rubéole, les oreillons et la varicelle. Après administration de ce médicament, une période de 3 mois doit s’écouler avant d’administrer ce type de vaccins. Dans le cas de la rougeole, cette altération peut persister pendant 1 an. Par conséquent, pour les patients vaccinés contre la rougeole, un contrôle des anticorps protecteurs post-vaccinaux doit être effectué.

Interférence avec des tests sérologiques :: Après injection d’immunoglobuline, l’augmentation transitoire de la concentration de divers anticorps transférés peut être responsable de résultats faussement positifs lors de dosages sérologiques.; La transmission passive d’anticorps antiérythrocytaires, tels que les anticorps anti-A, anti-B ou anti-D, peut interférer avec certains tests sérologiques portant sur les anticorps globulaires, par exemple les tests de recherche des anticorps antiglobules rouges (test de Coombs), numération des réticulocytes et haptoglobine.; En cas de dissolution avec une solution de glucose à 5 %, l’administration de Kiovig peut interférer avec la détermination de la glycémie.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

L’innocuité de ce médicament chez la femme enceinte n’a pas été établie par des essais cliniques contrôlés. Par conséquent, ce médicament doit être prescrit avec prudence chez les femmes enceintes ou allaitant. Il est avéré que les médicaments à base d’IgIV administrés à la mère traversent la barrière placentaire, particulièrement lors du troisième trimestre. L’expérience clinique avec les immunoglobulines suggère qu’aucun effet nocif n’est attendu sur le déroulement de la grossesse, ni sur le foetus et le nouveau-né. Les immunoglobulines sont sécrétées dans le lait et peuvent contribuer au transfert d’anticorps protecteurs au nouveau-né.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été observé.

EFFETS INDÉSIRABLES

Lors de l’administration intraveineuse d’immunoglobuline humaine normale, des réactions d’intolérance de type frissons, céphalées, hyperthermie, vomissements, manifestations allergiques, nausées, arthralgie, chute de la pression artérielle et lombalgies modérées peuvent survenir occasionnellement.

Rarement, les immunoglobulines humaines normales peuvent provoquer une chute brutale de la pression artérielle et, dans des cas isolés, un choc anaphylactique, même si le patient n’a pas présenté de réaction d’hypersensibilité lors d’une administration antérieure.

Des cas de méningites aseptiques réversibles, des cas isolés d’anémies hémolytiques/hémolyses réversibles, des cas d’élévations transitoires des transaminases hépatiques et de rares cas de réactions cutanées transitoires ont été observés avec les immunoglobulines humaines normales.

Une élévation de la créatininémie et/ou une insuffisance rénale aiguë ont été observées.

Très rarement : réactions thromboemboliques telles que infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde.

Deux études cliniques sur Kiovig ont été menées sur des patients atteints de déficits immunitaires primitifs (DIP) en Europe et aux États-Unis. Dans l’étude européenne, 22 sujets atteints d’hypo et d’agammaglobulinémie ont été traités par Kiovig pendant 6 mois. L’étude américaine a été menée sur 61 sujets atteints de DIP traités par Kiovig pendant 12 mois. En Europe une étude clinique supplémentaire a été réalisée sur 23 patients atteints de purpura thrombopénique idiopathique (PTI). Aucun effet indésirable grave n’a été observé au cours de ces études, à l’exception de deux épisodes de méningite aseptique chez un patient de l’étude américaine qui ont été évalués comme possiblement liés au produit. La plupart des effets indésirables observés étaient d’intensité légère à modérée.

Dans les études menées en Europe et aux États-Unis chez les patients atteints de DIP, le taux global d’effets indésirables par perfusion était de 0,27. Comme on pouvait s’y attendre du fait d’un débit d’administration plus élevé, ce taux était plus important (0,49) dans l’étude regroupant les patients atteints de PTI ; 87,5 % de ces effets indésirables ont été évalués comme légers. Les effets indésirables rapportés dans ces trois études et après la mise sur le marché sont résumés et présentés par système-organe selon la classification MedDRA et suivant leur fréquence dans le tableau ci-dessous.

La fréquence a été évaluée à l’aide des critères suivants : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100 à < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000 à < 1/100), rare (>= 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000), inconnu (ne peut être estimé sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Fréquence des effets indésirables recensés :
Système-organe classification MedDRA	Terminologie MedDRA	Fréquence
Infections et infestations	Bronchite, rhinopharyngite	Fréquent
	Sinusite chronique, infection fongique, infection, infection rénale, sinusite, infection des voies respiratoires supérieures, infection urinaire, infection urinaire d’origine bactérienne	Peu fréquent
	Méningite aseptique	Rare
Affections hématologiques et du système lymphatique	Anémie, lymphadénopathie	Peu fréquent
Affections hématologiques et du système lymphatique	Hémolyse	Fréquence indéterminée
Affections du système immunitaire	Choc anaphylactique, réaction anaphylactique, hypersensibilité	Fréquence indéterminée
Affections endocriniennes	Affection thyroïdienne	Peu fréquent
Affections psychiatriques	Anxiété	Peu fréquent
Affections du système nerveux	Mal de tête	Très fréquent
	Étourdissements, migraine	Fréquent
	Amnésie, sensation de brûlure, dysarthrie, dysgueusie, insomnie	Peu fréquent
	Accident ischémique transitoire, tremblement	Fréquence indéterminée
Affections oculaires	Conjonctivite, douleur oculaire, oedème oculaire	Peu fréquent
Affections de l’oreille et du labyrinthe	Vertige	Fréquent
Affections de l’oreille et du labyrinthe	Liquide dans l’oreille moyenne	Peu fréquent
Affections cardiaques	Tachycardie	Fréquent
Affections vasculaires	Bouffée de chaleur, hypertension	Fréquent
	Froideur périphérique, phlébite	Peu fréquent
	Thrombose veineuse profonde, hypotension	Fréquence indéterminée
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Toux, rhinorrhée	Fréquent
	Asthme, congestion nasale, oedème oropharyngé, douleur pharyngolaryngée	Peu fréquent
	Embolie pulmonaire, oedème pulmonaire, dyspnée	Fréquence indéterminée
Affections gastro-intestinales	Diarrhée, nausée, vomissement	Fréquent
Affections gastro-intestinales	Douleur abdominale	Fréquence indéterminée
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Prurit, rash, urticaire	Fréquent
	OEdème angioneurotique, urticaire aiguë, sueur froide, contusion, dermatite, éruption érythémateuse, éruption prurigineuse	Peu fréquent
	Hyperhidrose	Fréquence indéterminée
Affections musculosquelettiques et systémiques	Mal de dos, myalgie, douleur aux extrémités	Fréquent
Affections musculosquelettiques et systémiques	Spasmes musculaires	Peu fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Fièvre	Très fréquent
	Fatigue, symptômes semblables à la grippe, douleur au site de perfusion, oedème au site d’injection, frissons	Fréquent
	Prurit au site d’application, oppression thoracique, sensation de chaleur, phlébite au site d’injection, réaction au site de perfusion, douleur au site d’injection, malaise, oedème périphérique, oedème	Peu fréquent
	Douleur thoracique, frissons	Fréquence indéterminée
Investigations	Augmentation de la température corporelle	Fréquent
	Augmentation de la cholestérolémie, de la créatininémie et de l’urémie, diminution de l’hématocrite et du nombre de globules rouges, augmentation de la fréquence respiratoire, diminution du nombre de globules blancs	Peu fréquent
	Test de Coombs direct positif, saturation en oxygène diminuée	Fréquence indéterminée
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures	Lésion aiguë du poumon liée à la transfusion	Fréquence indéterminée

Pour la sécurité relative aux agents transmissibles, cf Mises en garde/Précautions d’emploi.

SURDOSAGE

Le surdosage peut entraîner une hypervolémie et une hyperviscosité, particulièrement chez les patients à risques, y compris les patients âgés et les patients souffrant d’insuffisance cardiaque ou rénale.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : antisérums et immunoglobulines ; immunoglobulines humaines normales, pour administration intravasculaire (code ATC : J06BA02).

L’immunoglobuline humaine normale contient principalement des immunoglobulines G (IgG) qui présentent un large spectre d’anticorps dirigés contre les agents infectieux.

L’immunoglobuline humaine normale contient les anticorps anti-IgG présents dans la population normale. En général, ce produit est préparé à partir de pools de plasma provenant d’un minimum de 1000 dons. La répartition des sous-classes d’IgG est proportionnelle à celui du plasma humain natif. Des administrations appropriées d’immunoglobuline humaine normale sont susceptibles de ramener à une valeur normale des taux anormalement bas d’immunoglobuline G.

Le mécanisme d’action pour les indications autres que la thérapie de substitution n’est pas totalement élucidé. Il comprend toutefois des effets immunomodulateurs.

PHARMACOCINÉTIQUE

L’immunoglobuline humaine normale est immédiatement et entièrement biodisponible dans la circulation du receveur après administration intraveineuse. La solution se répartit rapidement entre le plasma et le fluide extravasculaire ; après environ 3 à 5 jours, l’équilibre est atteint entre les compartiments intra et extravasculaires.

Les paramètres pharmacocinétiques de Kiovig ont été déterminés dans les deux études cliniques menées en Europe et aux États-Unis sur des patients atteints de DIP. Lors de ces études, un total de 83 sujets âgés d’au moins 2 ans ont été traités par des doses allant de 300 à 600 mg/kg de poids corporel, tous les 20 à 28 jours pendant 6 à 12 mois. La demi-vie médiane des IgG après administration de Kiovig était de 32,5 jours. Cette demi-vie peut varier selon le patient, en particulier dans le cas de la DIP. Les paramètres pharmacocinétiques de Kiovig sont résumés dans le tableau ci-dessous. Tous les paramètres ont été analysés séparément pour les trois tranches d’âge, enfants (en dessous de 12 ans, n = 5), adolescents (13 à 17 ans, n = 10), et adultes (au-dessus de 18 ans, n = 64). Les valeurs obtenues dans les études sont comparables aux paramètres rapportés pour d’autres immunoglobulines.

Résumé des paramètres pharmacocinétiques de Kiovig :
Paramètres	Enfants (12 ans ou -)		Adolescents (13 à 17 ans)		Adultes (18 ans et +)
Paramètres	Valeur médiane	IC 95 %^*	Valeur médiane	IC 95 %^*	Valeur médiane	IC 95 %^*
Demi-vie (jours)	41,3	20,2 à 86,8	45,1	27,3 à 89,3	31,9	29,6 à 36,1
Cmin (mg/dl) (niveau résiduel)	2,28	1,72 à 2,74	2,25	1,98 à 2,64	2,24	1,92 à 2,43
Cmax (mg/dl) (niveau maximal)	4,44	3,30 à 4,90	4,43	3,78 à 5,16	4,50	3,99 à 4,78
Récupération in vivo (%)	121	87 à 137	99	75 à 121	104	96 à 114
Récupération progressive (mg/dl/mg/kg)	2,26	1,70 à 2,60	2,09	1,78 à 2,65	2,17	1,99 à 2,44
AUC_0-21d (g x h/dl) (aire sous la courbe)	1,49	1,34 à 1,81	1,67	1,45 à 2,19	1,62	1,50 à 1,78

^* IC : intervalle de confiance

Les IgG et les complexes d’IgG sont dégradés dans les cellules du système réticulo-endothélial.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les immunoglobulines sont des composants naturels du corps humain.

La sécurité de Kiovig a été démontrée dans plusieurs études précliniques. Les données précliniques obtenues sur la base d’études de sécurité pharmacologique et toxiques conventionnelles n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Les études de toxicité répétée, de génotoxicité, et de toxicité sur la reproduction chez l’animal sont impossibles à mettre en oeuvre en raison du développement d’anticorps dirigés contre les protéines hétérologues. Les résultats cliniques n’ayant apporté aucune preuve d’un potentiel carcinogène des immunoglobulines, aucune étude expérimentale sur les espèces hétérogènes n’a été menée.

INCOMPATIBILITÉS

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments, à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités Manipulation/Élimination.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 2 ans.

A conserver au réfrigérateur (2 °C à 8 °C).

Le produit conditionné peut être conservé à température ambiante (ne dépassant pas 25 °C) pendant une période de 12 mois maximum. La date de passage à température ambiante et la fin de la période des 12 mois doivent être enregistrées sur l’emballage extérieur. Une fois le produit conservé à température ambiante, il ne doit pas être remis au réfrigérateur et doit être détruit s’il n’est pas utilisé avant la fin de la période de 12 mois. A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

Après dilution :: Si une dilution est nécessaire, une utilisation immédiate après dilution est recommandée. La stabilité de Kiovig après dilution par une solution de glucose à 5 % jusqu’à une concentration finale de 50 mg/ml (5 %) a été démontrée pour une durée de 21 jours entre 2 °C et 8 °C ainsi qu’entre 28 °C et 30 °C ; cependant, ces études n’incluaient pas les aspects de contamination microbienne et de sécurité.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Le produit doit être amené à température ambiante ou à température du corps avant utilisation.

Si une dilution du produit est nécessaire, l’utilisation d’une solution de glucose à 5 % est recommandée. Pour obtenir une solution d’immunoglobuline à 50 mg/ml (5 %), Kiovig 100 mg/ml doit être dilué dans un volume égal de solution de glucose. Pendant la dilution, il est recommandé de réduire au maximum le risque de contamination microbienne.

Tout effet indésirable relatif à la perfusion doit être traité par la diminution des débits de perfusion ou par l’arrêt de celle-ci.

Le produit doit faire l’objet d’une inspection visuelle avant administration (particules, coloration). Ne pas utiliser en cas de présence de particules ou d’une décoloration. Seules des solutions claires ou légèrement opalescentes et incolores à jaune pâle sont à administrer.

Kiovig doit être administré uniquement par voie intraveineuse. Les autres voies d’administration n’ont pas été testées.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription hospitalière. La prescription par un médecin exerçant dans un établissement de transfusion sanguine autorisé à dispenser des médicaments aux malades qui y sont traités est également autorisée.
AMM	EU/1/05/329/002 ; CIP 3400937327329 (2006, RCP rév 01.07.2010) 2,5 g/25 ml.
	EU/1/05/329/003 ; CIP 3400937327497 (2006, RCP rév 01.07.2010) 5 g/50 ml.
	EU/1/05/329/004 ; CIP 3400937327558 (2006, RCP rév 01.07.2010) 10 g/100 ml.
	EU/1/05/329/005 ; CIP 3400937328449 (2006, RCP rév 01.07.2010) 20 g/200 ml.
	EU/1/05/329/006 ; CIP 3400957778453 (2010, RCP rév 01.07.2010) 30 g/300 ml.

Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9282721 (flacon de 25 ml) : 104.250 euros.
	UCD 9282738 (flacon de 50 ml) : 208.500 euros.
	UCD 9282715 (flacon de 100 ml) : 417.000 euros.
	UCD 9284890 (flacon de 200 ml) : 834.000 euros.
	UCD 9352516 (flacon de 300 ml) : 1251.000 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %. Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS.

BAXTER – Division Bioscience
6, av Louis-Pasteur. 78310 Maurepas
Tél : 01 34 61 50 50. Fax : 01 34 61 50 25

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