MÉTHOTREXATE BELLON® injectable

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution injectable à 5 mg/2 ml :  Flacon de 2 ml, boîte unitaire. Modèle hospitalier : Boîte de 10 flacons.
Solution injectable à 25 mg/1 ml :  Flacon de 1 ml, boîte unitaire. Modèle hospitalier : Boîte de 10 flacons.
Solution injectable à 50 mg/2 ml :  Flacons de 2 ml, boîte de 10 (modèle hospitalier).

COMPOSITION

Solution injectable à 5 mg/2 ml :	p flacon
Méthotrexate* (DCI)	5 mg

Solution injectable à 25 mg/1 ml :	p flacon
Méthotrexate* (DCI)	25 mg

Solution injectable à 50 mg/2 ml :	p flacon
Méthotrexate* (DCI)	50 mg

Excipients (communs) : chlorure de sodium, hydroxyde de sodium (qsp pH = 7,5 à 9,0), eau ppi.
^* acide amino-4 méthyl-10 folique.

INDICATIONS

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Posologie :

Mode d’administration :

En cas d’extravasation, l’administration sera interrompue immédiatement.

---

Modalités de manipulation :

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l’environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d’un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L’élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

---

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 n^o 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

CONTRE-INDICATIONS

• Insuffisance rénale sévère (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
  
• Atteinte hépatique sévère (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
  
• Grossesse et allaitement, femmes et hommes en âge de procréer et ne prenant pas de contraception fiable (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).
  
• En association avec :
  • le vaccin antiamarile,
    
  • le probénécide,
    
  • le triméthoprime,
    
  • l’acide acétylsalicylique utilisé à doses antalgiques, antipyrétiques (>= 500 mg par prise et/ou < 3 g/j) ou anti-inflammatoires (>= 1 g par prise et/ou >= 3 g/j) lorsque le méthotrexate est utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine,
    
  • la phénylbutazone.
    
• Insuffisance respiratoire chronique.
  
• Allergie connue au méthotrexate ou à l’un des excipients.
  

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Mises en garde :

• Toute toxicité sévère après administration de méthotrexate, notamment en coprescription avec le cisplatine, doit conduire à la réévaluation du rapport bénéfice/risque de ce médicament lors des cures suivantes.
  
• Chez les patients tabagiques et/ou ayant des antécédents d’affections pulmonaires, il est prudent de vérifier la fonction respiratoire avant la mise au traitement.
  
• Le méthotrexate peut favoriser la survenue de complications infectieuses. Il importe donc avant sa mise en route d’écarter la possibilité de foyer viscéral tout en surveillant leur survenue au cours du traitement.
  
• Le méthotrexate doit être utilisé avec précaution en cas d’ulcérations digestives évolutives.
  
• En raison des effets hépatotoxiques additifs possibles, il est recommandé d’éviter de consommer de l’alcool au cours du traitement.
  

---

Ce médicament est tératogène.

---

• Il importe de vérifier l’absence de grossesse avant l’administration de méthotrexate (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).
  
• Avant la mise en route du traitement, il est recommandé d’effectuer un bilan biologique initial :
  • hématologique : NFS, plaquettes ;
    
  • rénal : créatinine (clairance de la créatinine selon la formule de Cockcroft) ;
    
  • hépatique : ALAT, PAL, albumine, bilirubine et les sérologies des hépatites B et C.
    

Précautions d’emploi :

• L’association de méthotrexate intrathécal à du méthotrexate par voie systémique à fortes doses augmente la durée de l’exposition systémique, la concentration intrathécale et la toxicité neurologique. La dose maximale à ne pas dépasser par voie intrathécale est de 15 mg (cf Posologie et Mode d’administration).
  
• Dans les indications d’oncologie, il est indispensable, avant chaque administration de méthotrexate, de vérifier la NFS et le taux de plaquettes, ainsi que l’existence d’une éventuelle atteinte rénale et/ou insuffisance hépatique.
  
• Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, du psoriasis de l’adulte et de l’arthropathie idiopathique juvénile, une surveillance biologique régulière pendant le traitement est nécessaire :
  • de l’état hématologique (NFS, plaquettes) : surveillance hebdomadaire pendant les trois premiers mois, puis mensuelle ;
    
  • de l’état rénal (créatinine), de l’état hépatique (ALAT, albumine, bilirubine) : surveillance mensuelle.
    

• Lorsqu’il existe un risque de fibrose hépatique (notamment chez les sujets traités pour un psoriasis), la nécessité d’une biopsie hépatique avant et durant le traitement par méthotrexate doit être évaluée en fonction des avancées scientifiques actuelles. L’évaluation doit différencier les patients sans facteurs de risque des patients avec facteurs de risques, tels que consommation excessive d’alcool, élévation persistante des enzymes hépatiques, antécédents personnels ou familiaux de maladie hépatique, diabète, obésité et exposition significative à des médicaments ou agents chimiques hépatotoxiques.
  
• En cas d’insuffisance rénale ou hépatique, si le méthotrexate est formellement indiqué, la dose devra être réduite et adaptée. Il est recommandé de pratiquer un dosage plasmatique et urinaire du méthotrexate afin d’ajuster les doses nécessaires à l’efficacité du produit en cas de moyennes et fortes doses. Ces modalités thérapeutiques sont réservées aux services hospitaliers.
  
• En cas d’aplasie médullaire, les doses sont à adapter suivant l’étiologie de cette insuffisance.
  
• L’administration codifiée d’acide folinique est conseillée 6 à 24 heures après l’administration du méthotrexate à doses moyennes et hautes pour réduire ses effets toxiques.
  
• L’administration de doses intermédiaires de méthotrexate (100 mg/m² à 1 g/m²) nécessite au minimum une hydratation orale. L’adjonction d’acide folinique 6 à 24 h après le méthotrexate est conseillée pour réduire les effets toxiques.
  
• L’administration de hautes doses de méthotrexate (à partir de 1 g/m² et au-dessus) se fait toujours avec administration séquentielle d’acide folinique et sous couvert d’hyperdiurèse alcaline (en milieu très spécialisé). Le dosage de méthotrexate sanguin peut être utile pour conduire cette thérapeutique.
  
• Chez les patients avec maladies inflammatoires (rhumatisme inflammatoire…), et ayant reçu des corticoïdes sur de longues périodes, le méthotrexate peut être considéré comme un facteur de risque d’ostéopathie et de fractures.
  

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Communes à tous les cytotoxiques :

• Anticoagulants oraux (acénocoumarol, fluindione, phénindione, tioclomarol, warfarine) : en raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR.
  

Contre-indiquées :

• Vaccin antiamarile : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
  

Déconseillées :

• Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne) : risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytostatique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
  
• Vaccins vivants atténués (sauf antiamarile) : risque de maladie vaccinale généralisée, éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il existe (poliomyélite).
  

A prendre en compte :

• Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, tacrolimus, sirolimus) : immunodépression excessive avec risque de syndrome lympho-prolifératif.
  

Spécifiques au méthotrexate :

• Médicaments néphrotoxiques : l’utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale. Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits de contraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortes doses, certains antiviraux tels que la pentamidine, le foscarnet, les « ciclovirs », la ciclosporine ou le tacrolimus.
  

Contre-indiquées :

• Probénécide : augmentation de la toxicité du méthotrexate par inhibition de la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par le probénécide.
  
• Triméthoprime : augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de son excrétion rénale ainsi qu’inhibition de la dihydrofolate réductase).
  
• Acide acétylsalicylique, utilisé à doses antalgiques, antipyrétiques ou anti-inflammatoire pour des doses de méthotrexate supérieures à 20 mg par semaine : majoration de la toxicité, notamment hématologique du méthotrexate (par diminution de sa clairance rénale).
  
• Phénylbutazone, quelle que soit la dose de méthotrexate et pour toutes les formes de phénylbutazone, y compris locales : augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (par diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).
  

Déconseillées :

• Kétoprofène : avec le méthotrexate à des doses supérieures à 20 mg par semaine, respecter un intervalle d’au moins 12 heures entre l’arrêt ou le début d’un traitement par kétoprofène et la prise de méthotrexate.
  
• Autres AINS : avec le méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine.
  
• Pénicillines : augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate par inhibition de la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par les pénicillines.
  
• Ciprofloxacine : augmentation de la toxicité du méthotrexate par inhibition de sa sécrétion tubulaire rénale par la ciprofloxacine.
  

Nécessitant des précautions d’emploi :

• Sulfamides antibactériens : augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate. Dosage des concentrations de méthotrexate. Adaptation posologique si nécessaire pendant l’association et après son arrêt.
  
• Acide acétylsalicylique :
  Pour des doses de méthotrexate supérieures à 20 mg par semaine, avec l’acide acétylsalicylique utilisé à des doses antiagrégantes plaquettaires (de 50 mg à 375 mg par jour) : contrôle hebdomadaire de l’hémogramme durant les premières semaines de l’association. Surveillance accrue en cas d’altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.
  
• Pour des doses de méthotrexate inférieures à 20 mg par semaine, avec l’acide acétylsalicylique utilisé à des doses antalgiques, antipyrétiques ou anti-inflammatoires : contrôle hebdomadaire de l’hémogramme durant les premières semaines de l’association. Surveillance accrue en cas d’altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.
  
• Autres AINS : avec le méthotrexate utilisé à faibles doses (inférieures à 20 mg/semaine), contrôle hebdomadaire de l’hémogramme durant les premières semaines de l’association. Surveillance accrue en cas d’altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.
  
• Ciclosporine : augmentation de la toxicité du méthotrexate et de la ciclosporine avec augmentation de la créatininémie ; diminution réciproque des clairances des deux médicaments. Dosage des concentrations plasmatiques de ciclosporine et de méthotrexate. Adaptation posologique si nécessaire pendant l’association et après son arrêt.
  

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Les études effectuées chez l’animal, sur plusieurs espèces, ont mis en évidence un effet tératogène et mutagène. En clinique, quelques cas ponctuels de malformation ont été décrits. Compte tenu de ces éléments, ce médicament est contre-indiqué en cas de grossesse.

Il convient d’éviter toute conception si l’un des deux partenaires est traité.

Une contraception fiable doit être instaurée ou maintenue, et elle devra être poursuivie 3 mois après l’arrêt du traitement chez les femmes et 5 mois chez les hommes.

Allaitement :

L’allaitement est contre-indiqué en raison d’un faible passage du méthotrexate dans le lait maternel.

EFFETS INDÉSIRABLES

• Toxicité hématopoïétique : elle doit être recherchée avec soin car sa présence peut constituer le premier signe d’une toxicité générale. Il s’agit d’une toxicité médullaire, entraînant une thrombopénie, une leuconeutropénie, plus rarement une anémie, une agranulocytose ou une pancytopénie. Il est donc indispensable de contrôler la numération-formule sanguine et le taux des plaquettes pour surveiller le traitement.
  
• De rares cas de leucémie aiguë, précédés ou non d’un état préleucémique, ont été rapportés chez des malades recevant du méthotrexate associé à des agents alkylants ou des inhibiteurs de la topo-isomérase II.
  
• De rares cas de lymphomes ont été rapportés.
  
• Toxicité rénale : elle se manifeste par une augmentation de la créatinine pouvant évoluer vers une insuffisance rénale irréversible (par nécrose tubulaire et précipitation sous forme de cristaux en cas d’administration de fortes doses).
  
• Toxicité hépatique : elle se traduit initialement par une augmentation des transaminases ; elle est le plus souvent réversible. Il a été cependant décrit des cas d’atteinte hépatique, de fibrose ou de cirrhose hépatique lors de traitement au long cours, lors d’utilisation de fortes doses, ou lors d’irradiation hépatique.
  
• Toxicité digestive : nausées, vomissements, douleurs abdominales, anorexie, diarrhée, stomatite.
  
• Toxicité cutanéomuqueuse : éruption cutanée, érythème des extrémités, chute de cheveux. Photosensibilité. Ulcérations cutanées et muqueuses, à traiter par soins locaux ou généraux quand elles sont très étendues.
  
• De rares cas de dermatoses bulleuses et de vascularite ont été rapportés.
  
• Des réactions bulleuses sévères telles qu’un érythème polymorphe, un syndrome de Stevens-Johnson et une nécrolyse épidermique toxique (ou syndrome de Lyell) ont été rapportées.
  
• Manifestations allergiques : exceptionnellement, réactions allergiques : urticaires, oedème de Quincke, voire choc anaphylactique.
  
• Toxicité pulmonaire : pneumopathies interstitielles, infectieuses ou immunoallergiques. Le signe d’appel est souvent la toux. Il est nécessaire d’arrêter le traitement et d’effectuer de façon urgente des explorations pour classer cette pneumopathie : en effet, s’il s’agit d’une pneumopathie immunoallergique le traitement par méthotrexate ne pourra pas être réintroduit. Exceptionnellement, des cas de fibrose pulmonaire ont été rapportés.
  
• Manifestations toxiques générales sévères : l’ensemble des signes précédemment cités peuvent se cumuler et être très intenses, mettant alors en jeu le pronostic vital. Le patient présente alors une érythrodermie généralisée, puis une ulcération cutanée ou muqueuse touchant l’ensemble du tractus digestif.
  
• Neurotoxicité : aux faibles doses, de rares patients ont rapporté des troubles cognitifs légers et transitoires, des troubles de l’humeur ou des dysesthésies crâniennes.
  
• Les troubles neurologiques sont le plus souvent réversibles sans séquelles mais peuvent être définitifs (en particulier chez des sujets ayant préalablement reçu une irradiation du SNC).
  
• Infections : comme pour tous les autres produits immunosuppresseurs, le méthotrexate peut augmenter la sensibilité aux infections, y compris les infections opportunistes.
  
• Autres : hyperthermie, aménorrhée, azoospermie, perte de la libido, impuissance, nodules rhumatoïdes, ostéopathies telles que douleurs osseuses, ostéoporose et fractures de fatigue.
  

En cas d’utilisation par la voie intrarachidienne, des syndromes méningés ont été rapportés. Lors d’utilisation à hautes doses ou par voie intrarachidienne, des myélopathies et des encéphalopathies ont été décrites avec coma, convulsions, confusion, ataxie, paraplégie ou dyskinésies.

SURDOSAGE

• En cas de suspicion d’effets secondaires susmentionnés, ou de retard à l’élimination hydrique, de modification du pH urinaire liée à l’administration de doses élevées de méthotrexate, il convient d’adresser le patient à une unité de soins cancérologiques spécialisée.
  
• Le méthotrexate n’est pas dialysable.
  
• Le traitement consiste en l’hyperhydratation alcaline et l’administration de folinate de calcium, antidote spécifique du méthotrexate. Il sera administré aussi longtemps que le demandera la méthotrexatémie.
  

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasique (code ATC : L01BA01).

Le méthotrexate (antinéoplasique cytostatique) appartient au groupe des antifolates. Il agit comme antimétabolite.

Le principal mode d’action du méthotrexate est d’être un inhibiteur compétitif de l’enzyme dihydrofolate-réductase. Cette enzyme permet de réduire l’acide dihydrofolique en différents acides tétrahydrofoliques. Cette étape est nécessaire à la synthèse de l’ADN.

Le méthotrexate inhibant ainsi la synthèse de l’ADN entraîne l’inhibition de la prolifération cellulaire. Ainsi s’expliquent, au moins partiellement, son effet antinéoplasique et une partie de ses effets secondaires.

Le méthotrexate est également un inhibiteur de la thymidylate synthétase.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :

Quand le produit est administré par voie IV, IM ou SC, le pic sérique est atteint en 30 minutes.

Distribution :

Quelle que soit la voie d’administration, le passage du méthotrexate dans le sang et les tissus est très rapide. La demi-vie plasmatique chez l’adulte est de l’ordre de 2 heures, avec une fixation protéique de l’ordre de 50 %. Chez l’enfant, elle est très variable (de 0,7 à 5,8 heures) et semble augmenter avec la posologie.

Une certaine quantité pénètre dans les cellules : cette pénétration s’effectuerait selon un processus actif. Les analogues structuraux du méthotrexate, c’est-à-dire l’acide 5-méthyltétrahydrofolique, ou son précurseur l’acide 5-formyltétrahydrofolique – acide folinique, sont des inhibiteurs compétitifs de ce processus.

Le méthotrexate, administré à hautes et moyennes doses, traverse la barrière hématoméningée.

Métabolisme :

Intracellulaire, le métabolisme a lieu principalement dans les cellules néoplasiques et dans les hépatocytes. Le méthotrexate est transformé en dérivés polyglutaminés.

Lors de l’utilisation du méthotrexate à hautes doses, il a été mis en évidence un métabolite circulant du méthotrexate, le 7-hydroxyméthotrexate. Celui-ci se retrouve aussi après les injections intraveineuses de faibles doses de méthotrexate, de l’ordre de 20 à 50 mg/m². Il semble ne pas avoir d’activité cytotoxique ; cependant, il joue un rôle dans l’accumulation intracellulaire de méthotrexate. L’autre métabolite est l’acide 2,4 diamino-10 méthylptéroïque ou DAMPA. Chez l’enfant, le métabolisme semble plus intense que chez l’adulte.

Élimination :

L’élimination est principalement rénale.

Quand il est donné en 1 prise par jour, entre 55 et 88 % sont éliminés dans les urines en 24 heures, 60 à 80 % sous forme inchangée et 1 à 10 % sous forme métabolisée en 7-hydroxyméthotrexate. Le reste est éliminé par la bile et les fèces.

Quand il est administré plusieurs fois par jour, les concentrations sériques sont plus longtemps conservées et ainsi l’élimination rénale est moins importante sur 24 h.

Les hépatocytes semblent retenir une certaine quantité de produit, même après une seule administration.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

• Pouvoir mutagène :
  Il a été démontré que le méthotrexate provoque des altérations chromosomiques sur des cellules somatiques animales et des cellules de moelle osseuse humaine, bien que leur signification clinique reste incertaine. On devra définir la balance bénéfice/risque vis-à-vis de ce risque potentiel avant d’utiliser le méthotrexate en association avec d’autres médicaments, en particulier chez l’enfant et le jeune adulte.
  
• Cancérogenèse :
  On a fait état, chez l’animal, d’un pouvoir cancérigène de certains antimétabolites qui peut être associé à une augmentation du risque de développement de carcinomes secondaires chez l’homme. Les études de cancérogenèse réalisées avec le méthotrexate, chez l’animal, n’ont pas permis de tirer des conclusions.
  
• Pouvoir tératogène :
  Selon la littérature, le méthotrexate peut causer des morts foetales et/ou des anomalies congénitales. Pour ces raisons, il est contre-indiqué pendant la grossesse. On devra estimer les bénéfices de sa prescription vis-à-vis de ces risques chez les femmes en âge de procréer.
  

INCOMPATIBILITÉS

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments sauf ceux mentionnés dans la rubrique Posologie et Mode d’administration.

CONDITIONS DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Avant et après dilution : à conserver à l’abri de la lumière.

Après dilution dans les vecteurs de perfusion (NaCl à 0,9 % ; solution glucosée à 5 % ; bicarbonate de sodium à 1,4 %), la solution peut être conservée au maximum 12 heures à l’abri de la lumière.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d’assurer la protection du manipulateur et de son environnement (cf Posologie et Mode d’administration).

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400930670804 (1962) 1 fl 5 mg/2 ml.
	3400955034384 (1962) 10 fl 5 mg/2 ml.
	3400934539725 (1962) 1 fl 25 mg/1 ml.
	3400956075928 (1962) 10 fl 25 mg/1 ml.
	3400956150021 (1981) 10 fl 50 mg/2 ml.
RCP révisés le 15.11.2010.

Prix :	2.25 euros (1 flacon à 5 mg/2 ml).
	5.99 euros (1 flacon à 25 mg/1 ml).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.
Modèles hospitaliers : Collect.

sanofi-aventis France
1-13, bd Romain-Rolland. 75014 Paris
Info médic et pharmacovigilance :
Tél (n° Vert) : 08 00 39 40 00
Fax : 01 57 62 06 62

Liste Des Sections Les Plus Importantes :

• pathologies
• Medicaments
• Medicaments injectables
• Traitement D’Urgence
• Guide Infirmier Des Examens De Laboratoire
• Infirmiers En Urgences
• Fiche Technique Medical
• Techniques De Manipulations En Radiologie Medicale
• Bibliotheque_medicale

Facebook Page Medical Education ——Website Accueil —— Notre Application

Pour plus des conseils sur cette application et developpement de cette dernier contacter avec moi dans ma emaile support@mededuct.com