MÉTOPIRONE® 250 mg capsule

métyrapone

FORMES et PRÉSENTATIONS

Capsule (beige) : Flacon de 50.

COMPOSITION

	p capsule
Métyrapone (DCI)	250 mg

Excipients : glycérol à 85 %, macrogol 400, macrogol 4000, eau purifiée. Enveloppe de la capsule : parahydroxybenzoate d’éthyle sodé, parahydroxybenzoate de propyle sodé, éthylvanilline, glycérol à 85 %, paraméthoxyacétophénone, dioxyde de titane, gélatine.

INDICATIONS

Exploration de la sécrétion d’ACTH pour le diagnostic étiologique des syndromes de Cushing et des insuffisances corticotropes.
Traitement des hypercorticismes indépendants de l’ACTH (syndrome de Cushing tumoral).

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Utilisation diagnostique :

Pour le diagnostic étiologique de l’hypercorticisme dans le syndrome de Cushing et le diagnostic positif d’insuffisance corticotrope.

Test à la métyrapone :

Test rapide avec une seule dose pour diagnostiquer une carence latente en ACTH (praticable en ambulatoire mais moins fiable que le test multidose) : il consiste à doser dans le plasma le désoxy-11 cortisol (composé S) et/ou l’ACTH après l’administration d’une seule dose de Métopirone. 1 à 2 g (maximum 3 g) de métyrapone (30 mg/kg ; également chez l’enfant) sont administrés vers minuit avec du yaourt ou du lait. Le sang nécessaire pour déterminer le désoxy-11 cortisol et l’ACTH est prélevé, selon Jubiz, le lendemain matin suivant à 8 heures, Staub recommandant d’effectuer la prise de sang à 7 h 30. Le plasma doit être mis au congélateur le plus rapidement possible. On donne ensuite une dose prophylactique de 50 mg d’acétate de cortisone.
Évaluation :
Les valeurs normales dépendent de la méthode employée au laboratoire pour déterminer l’ACTH et le désoxy-11 cortisol. Les valeurs générales indiquant l’intégrité des valeurs d’ACTH sont pour Staub une ascension de l’ACTH plasmatique égale ou supérieure à 44 pmol/l (200 ng/l) ou (pour d’autres auteurs) supérieure à 0,2 µmol/l (70 µg/l) pour le désoxy-11 cortisol. Les patients suspects d’insuffisance corticosurrénale chez lesquels une surveillance stricte par l’entourage ne saurait être garantie devraient pour raison de sécurité être hospitalisés pour la nuit.
Test multidoses :
Pour le diagnostic de carence latente en ACTH ou le diagnostic différentiel de l’hypercorticisme dans le syndrome de Cushing (en milieu hospitalier seulement) : les stéroïdes éliminés sont mesurés dans les urines. On détermine tout d’abord les valeurs de base pour les 24 heures qui précèdent le test à la métyrapone. Puis on administre 500 ou 750 mg de métyrapone toutes les 4 heures pendant 24 heures, soit au total 3 à 4,5 g.
Chez l’enfant, le dosage recommandé est de 15 mg/kg, avec une dose minimum de 250 mg toutes les 4 heures pendant 24 heures.
Il est recommandé d’avaler les capsules avec du lait ou après les repas. Il faut s’attendre à ce que l’effet de Métopirone sur les valeurs des stéroïdes urinaires atteigne son maximum dans les 24 heures suivantes.
Évaluation :
Carence en ACTH : Métopirone entraîne, chez le sujet normal, une augmentation significative dans les urines des 17-OH stéroïdes et dans le plasma du composé S (11-désoxycortisol). L’absence d’augmentation de ces valeurs témoigne d’une insuffisance corticotrope ou surrénalienne.
Syndrome de Cushing : une élévation significative des 17-OH stéroïdes urinaires ou du composé S plasmatique (11-désoxycortisol) est en faveur d’une maladie de Cushing d’origine hypophysaire. Il s’agit d’un argument important en défaveur d’une tumeur sécrétoire de la surrénale.

Utilisation thérapeutique :: Syndrome de Cushing : la posologie doit être adaptée individuellement. La dose nécessaire à la normalisation des valeurs du cortisol se situe entre 250 mg et 6 g par jour.

CONTRE-INDICATIONS

Insuffisance corticosurrénalienne manifeste.
Hypersensibilité à la métyrapone ou à l’un des excipients.
Grossesse.
Allaitement.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

La capacité de réponse à l’ACTH exogène du cortex surrénalien doit être démontrée si le test à la métyrapone est choisi car la métyrapone peut induire une insuffisance surrénalienne aiguë chez les patients atteints d’insuffisance surrénalienne ou d’insuffisance hypophysaire globale.

Avant d’effectuer le test à la métyrapone, on interrompra l’administration de médicaments qui influent sur l’axe hypothalamus-hypophyse-surrénales (cf Interactions). Le test doit être pratiqué en milieu hospitalier et sous surveillance étroite en cas de suspicion d’insuffisance surrénale.

Remarques particulières :: La réaction à la métyrapone est souvent retardée chez les cirrhotiques en raison du ralentissement de la dégradation du cortisol qu’entraînent les lésions hépatiques. En cas d’hypothyroïdie, la hausse des valeurs des stéroïdes après Métopirone peut être retardée, voire supprimée.; Un traitement à long terme avec Métopirone peut entraîner une hypertension due à une sécrétion excessive de désoxycorticostérone.; Ce médicament contient du parahydroxybenzoate d’éthyle sodé et du parahydroxybenzoate de propyle sodé, et peut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Les anticonvulsivants (par exemple : phénytoïne, barbituriques), les psychotropes (par exemple : amitriptyline, chlorpromazine), certains traitements hormonaux, notamment les estroprogestatifs et les antithyroïdiens peuvent modifier les résultats du test à la métyrapone. Nécessitant des précautions d’emploi :

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

On ne dispose d’aucune donnée d’études contrôlées ni chez l’animal ni chez la femme enceinte, mais le passage foetoplacentaire de la métyrapone est démontré chez le rat et le lapin.

Le test à la métyrapone est contre-indiqué chez la femme enceinte car il existe d’autres explorations présentant un niveau de risque acceptable au cours de la grossesse.

L’utilisation thérapeutique de Métopirone au cours de la grossesse est contre-indiquée, car il n’est pas exclu que la métyrapone bloque la synthèse des stéroïdes foetoplacentaires.

Allaitement :

Comme on ne sait pas si la métyrapone passe dans le lait maternel, on renoncera à l’allaitement pendant le traitement.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

L’attention est appelée, notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, sur les risques de vertiges et de somnolence liés à l’emploi de Métopirone.

EFFETS INDÉSIRABLES

Troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements, douleurs abdominales) ; sensations vertigineuses ; sédation ; céphalées ; chute tensionnelle ; manifestations cutanées allergiques.

Rarement : insuffisances surrénaliennes, hirsutisme, aggravation de l’acné.

SURDOSAGE

Sur le plan clinique, un surdosage de Métopirone se traduit principalement par des symptômes gastro-intestinaux et des signes d’insuffisance corticosurrénalienne aiguë. En cas d’intoxication, outre les mesures générales, il convient de donner de fortes doses de glucocorticoïdes, de compenser les pertes hydroélectriques et d’administrer du glucose.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Exploration de la fonction hypophysaire (V : médicament pour diagnostic).

Métopirone inhibe de façon réversible la biosynthèse du cortisol, de la corticostérone et de l’aldostérone dans la corticosurrénale en bloquant l’hydroxylation enzymatique en 11-ß du noyau stéroïde.

La suppression du mécanisme puissant d’inhibition par rétrocontrôle du cortisol sur l’hypophyse a pour conséquence l’augmentation de l’hormone corticotrope (ACTH). L’inhibition prolongée de la biosynthèse du cortisol et de la corticostérone est marquée par une augmentation de leurs précurseurs immédiats : le 11 désoxycortisol et désoxycorticostérone, qui sont des faibles inhibiteurs de la sécrétion d’ACTH.

On observe donc une augmentation de la concentration plasmatique de ces précurseurs ainsi qu’une augmentation de la concentration urinaire de leurs métabolites : les 17-hydroxycorticostéroïdes (17-OH-stéroïdes) et 17-céto-stéroïdes (17-céto).

Métopirone est utilisé comme test sur la base de ces propriétés et le dosage plasmatique du 11-désoxycortisol et du 17-OH-stéroïde urinaire sont des indicateurs de la réponse en ACTH de l’hypophyse.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: Après prise orale, la métyrapone, substance active de Métopirone, est rapidement absorbée et éliminée du plasma. Dans la plupart des cas, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 1 heure après administration : elles sont d’environ 3,7 µg/ml en moyenne après la prise de 750 mg et, 4 heures après l’administration, les concentrations sont de l’ordre de 0,5 µg/ml.

Métabolisme :: Le métyrapol, forme réduite de la métyrapone, constitue le principal métabolite actif. Le rapport métyrapone/métyrapol dans le plasma est de 1/1,5, 8 heures après une prise orale unique.

Élimination :: La demi-vie d’élimination plasmatique de la métyrapone est de 20 à 26 minutes. Après une dose totale de 4,5 g de métyrapone (750 mg toutes les 4 heures), l’élimination urinaire, dans les 72 heures suivant la première prise, a atteint 5,3 % de la dose en moyenne, sous forme de métyrapone (9,2 % libre, 90,8 % glycuroconjuguée) et 38,5 % de la dose sous forme de métyrapol (8,1 % libre, 91,9 % glycuroconjugué).

Cinétique dans les situations cliniques particulières :: On ne dispose actuellement d’aucune donnée pharmacocinétique concernant l’utilisation de Métopirone chez les patients atteints d’anomalies des fonctions hépatique ou rénale.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Conserver le flacon soigneusement fermé, à l’abri de l’humidité.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription hospitalière.
AMM	3400956003488 (1996, RCP rév 11.02.2010).

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9166914 (capsule) : 1.36 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 65 %. Collect.

Novartis Pharma SAS
2-4, rue Lionel-Terray. 92500 Rueil-Malmaison
Tél : 01 55 47 60 00
Information et Communication Médicales :
Tél : 01 55 47 66 00 E-mail : icm.phfr@novartis.com
Site web : http://www.novartis.fr

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