MONO-TILDIEM® LP

• Traitement préventif des crises d’angor stable.
  
• Hypertension artérielle.
  

• Hypersensibilité au diltiazem ou à l’un des excipients.
  
• Dysfonction sinusale.
  
• Blocs auriculoventriculaires de degrés II et III non appareillés.
  
• Insuffisance ventriculaire gauche avec stase pulmonaire.
  
• Bradycardie sévère (<= 40 battements par minute).
  
• Dantrolène en perfusion, pimozide, cisapride, dihydroergotamine, ergotamine, nifédipine, sertindole.
  

• Le chlorhydrate de diltiazem est généralement déconseillé dans les cas suivants :
  • En association avec l’esmolol (en cas d’altération de la fonction ventriculaire gauche), les bêtabloquants utilisés dans l’insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol, nébivolol), les autres bêtabloquants, le triazolam, l’ivabradine.
    
  • Chez la femme enceinte ou susceptible de l’être nausées, (cf Grossesse et Allaitement).
    
• Une surveillance doit être exercée chez les patients présentant une altération de la fonction ventriculaire gauche, une bradycardie (risque de majoration) ou un BAV de 1^er degré à l’électrocardiogramme (risque de majoration et, exceptionnellement, de bloc complet). En revanche, pas de précaution particulière en cas de bloc de branche isolé.
  
• Chez les sujets âgés, les insuffisants rénaux et les insuffisants hépatiques, les concentrations plasmatiques de diltiazem peuvent être augmentées. Il est recommandé d’être particulièrement attentif aux contre-indications et précautions d’emploi, et d’exercer une surveillance attentive, en particulier de la fréquence cardiaque et de l’électrocardiogramme, en début de traitement.
  
• En cas d’anesthésie générale, informer l’anesthésiste de la prise du médicament.
  
• Le diltiazem peut être utilisé sans danger chez les patients souffrant de troubles respiratoires chroniques.
  

De nombreux antiarythmiques sont dépresseurs de l’automatisme, de la conduction et de la contractilité cardiaques. L’association d’antiarythmiques de classes différentes peut apporter un effet thérapeutique bénéfique, mais s’avère le plus souvent très délicate, nécessitant une surveillance clinique étroite et un contrôle de l’ECG. L’association d’antiarythmiques donnant des torsades de pointes (amiodarone, disopyramide, quinidiniques, sotalol…) est contre-indiquée. L’association d’antiarythmiques de même classe est déconseillée, sauf cas exceptionnel, en raison du risque accru d’effets indésirables cardiaques. L’association à des médicaments ayant des propriétés inotropes négatives, bradycardisantes et/ou ralentissant la conduction auriculoventriculaire est délicate et nécessite une surveillance clinique et un contrôle de l’ECG (amiodarone, bépridil, cibenzoline, diltiazem, disopyramide, dofétilide, flécaïnide, hydroquinidine, ibutilide, lidocaïne, mexilétine, propafénone, quinidine, sotalol, vérapamil).

De nombreux médicaments peuvent entraîner une bradycardie. C’est le cas notamment des antiarythmiques de classe Ia, des bêtabloquants, de certains antiarythmiques de classe III, de certains antagonistes du calcium, des digitaliques, de la pilocarpine, des anticholinestérasiques, etc.

• Cisapride : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
  
• Dantrolène administré par perfusion : chez l’animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sont constamment observés lors de l’administration de vérapamil et de dantrolène par voie IV. L’association d’un antagoniste du calcium et de dantrolène est donc potentiellement dangereuse. Cependant, quelques patients ont reçu l’association nifédipine et dantrolène sans inconvénient.
  
• Dihydroergotamine : ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition du métabolisme hépatique de l’alcaloïde de l’ergot de seigle).
  
• Ergotamine : ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition du métabolisme hépatique de l’alcaloïde de l’ergot de seigle).
  
• Nifédipine : augmentation importantes des concentrations de nifédipine par diminution de son métabolisme hépatique par le diltiazem, avec risque d’hypotension sévère.
  
• Pimozide : risque majoré de torsades de pointes (inhibition du métabolisme hépatique du pimozide).
  
• Sertindole : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
  

• Bêtabloquants (sauf esmolol) : troubles de l’automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculoventriculaire, et défaillance cardiaque. Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé ou en début de traitement.
  
• Bêtabloquants dans l’insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol, nébivolol) : effet inotrope négatif avec risque de décompensation de l’insuffisance cardiaque, troubles de l’automatisme (bradycardie, arrêt sinusal) et troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculoventriculaire.
  
• Esmolol, en cas d’altération de la fonction ventriculaire gauche  troubles de l’automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculoventriculaire, et défaillance cardiaque.
  
• Ivabradine : augmentation des concentrations plasmatiques de l’ivabradine et de ses effets indésirables, notamment cardiaques (inhibition de son métabolisme hépatique par le diltiazem), qui s’ajoutent aux effets bradycardisants de ces molécules.
  
• Triazolam : augmentation des concentrations plasmatiques de triazolam par diminution de son métabolisme hépatique, avec majoration de la sédation.
  

• Alfentanil : augmentation de l’effet dépresseur respiratoire de l’analgésique opiacé par diminution de son métabolisme hépatique. Adapter la posologie de l’analgésique en cas de traitement par le diltiazem.
  
• Amiodarone : risque de bradycardie ou de bloc auriculoventriculaire, notamment chez les sujets âgés. Surveillance clinique et ECG.
  
• Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques : diminution des concentrations plasmatiques de l’antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l’antagoniste du calcium pendant le traitement par l’inducteur et après son arrêt.
  
• Atorvastatine : risque majoré d’effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse par diminution du métabolisme hépatique de l’hypocholestérolémiant. Utiliser des doses plus faibles d’hypocholestérolémiant. Si l’objectif thérapeutique n’est pas atteint, utiliser une autre statine non concernée par ce type d’interaction.
  
• Buspirone : augmentation des concentrations plasmatiques de la buspirone par diminution de son métabolisme hépatique par le diltiazem, avec augmentation de ses effets indésirables. Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la buspirone si nécessaire.
  
• Baclofène : majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique. Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l’antihypertenseur si nécessaire.
  
• Esmolol, en cas de fonction ventriculaire gauche normale : troubles de l’automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculoventriculaire, et défaillance cardiaque. Surveillance clinique et ECG.
  
• Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus) : augmentation des concentrations sanguines de l’immunosuppresseur par diminution de son métabolisme. Dosage des concentrations sanguines de l’immunosuppresseur, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l’association et après son arrêt.
  
• Midazolam : augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam par diminution de son métabolisme hépatique, avec majoration de la sédation. Surveillance clinique et réduction de la posologie pendant le traitement par le diltiazem.
  
• Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes (sauf pimozide, cisapride) : antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) ; antiarythmiques de classe III (amiodarone, dofétilide, ibutilide, sotalol) ; certains neuroleptiques : phénothiaziniques (chlorpromazine, cyamémazine, fluphénazine, lévomépromazine,), benzamides (amisulpride, sulpiride sultopride, tiapride), butyrophénones (dropéridol, halopéridol), pipampérone, pipotiazine, zuclopenthixol ; autres : bépridil, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, luméfantrine, méthadone, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, spiramycine IV, vincamine IV : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique.
  
• Rifampicine : diminution des concentrations plasmatiques de l’antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l’antagoniste du calcium pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.
  

• Alphabloquants à visée urologique (alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, térazosine) : majoration de l’effet hypotenseur. Risque d’hypotension orthostatique majoré.
  
• Amifostine : majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.
  
• Antidépresseurs imipraminiques : majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.
  
• Antihypertenseurs alphabloquants : majoration de l’effet hypotenseur. Risque majoré d’hypotension orthostatique.
  
• Autres bradycardisants : risque de bradycardie excessive (addition des effets).
  
• Clonidine, guanfacine : troubles de l’automatisme (troubles de la conduction auriculoventriculaire par addition des effets négatifs sur la conduction).
  
• Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif) et minéralocorticoïdes : diminution de l’effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).
  
• Neuroleptiques : majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.
  
• Pilocarpine : risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants).
  
• Dérivés nitrés et apparentés : majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.
  

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence un effet tératogène. Il n’existe pas actuellement de données en nombre suffisant sur un éventuel effet malformatif ou foetotoxique du chlorhydrate de diltiazem lorsqu’il est administré pendant la grossesse. En conséquence, l’utilisation du chlorhydrate de diltiazem est déconseillée pendant la grossesse et également chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Le diltiazem est retrouvé à des concentrations très faibles dans le lait maternel. Toutefois, l’allaitement lors d’un traitement par le diltiazem est à éviter.

• Hypotension orthostatique.
  
• Rares cas de bradycardies sinusales symptomatiques, blocs sino-auriculaires, blocs auriculoventriculaires, palpitations.
  
• Insuffisance cardiaque congestive.
  

• Les manifestations correspondant à une vasodilatation (céphalées, bouffées vasomotrices et en particulier oedème des membres inférieurs) sont dose-dépendantes, liées à l’activité pharmacologique du principe actif. Elles surviennent plus volontiers chez le sujet âgé.
  
• Rares cas de vascularite.
  

• Troubles digestifs tels que dyspepsies, épigastralgies, sécheresse buccale, nausées, vomissements, constipation ou diarrhée.
  
• Hyperplasie gingivale.
  

• Ont été surtout rapportés des érythèmes pouvant éventuellement être fébriles et/ou desquamatifs, des urticaires ainsi que des réactions de photosensibilité.
  
• Des cas d’angio-oedème ont été rapportés.
  
• Ont été également rapportés des érythèmes polymorphes et/ou des dermatites exfoliatives, de rares cas de syndromes de Stevens-Johnson, de très rares cas de nécrose épidermique toxique (syndrome de Lyell) ainsi que des pustuloses exanthématiques aiguës généralisées.
  

• De rares cas d’augmentations isolées, modérées et en règle générale transitoires, des enzymes hépatiques (transaminases et/ou phosphatases alcalines) ont été observés à la période initiale du traitement.
  
• De rares cas d’hépatites cliniques ont été rapportés, réversibles à l’arrêt du traitement.
  

• Malaises, vertiges, asthénie, nervosité, insomnies.
  
• D’exceptionnels cas de symptômes extrapyramidaux, généralement réversibles à l’arrêt du traitement, ont été rapportés.
  

• D’exceptionnels cas de gynécomasties, généralement réversibles à l’arrêt du traitement, ont été rapportés.
  

Antagoniste calcique sélectif à effets cardiaques directs, dérivé de benzothiazépine (C08DB01 : système cardiovasculaire).

Le diltiazem freine l’entrée du calcium transmembranaire au niveau de la fibre musculaire myocardique et de la fibre musculaire lisse des vaisseaux et diminue ainsi la quantité de calcium intracellulaire atteignant les protéines contractiles.

• La cinétique du diltiazem est linéaire et non saturable.
  
• Chez le volontaire sain, en administration orale chronique, le diltiazem est bien absorbé (90 %).
  
• La formulation LP permet une absorption prolongée du principe actif qui se traduit par des concentrations plasmatiques stables entre 2 et 14 heures, zone dans laquelle se situent les temps d’apparition du pic de concentration maximale.
  
• La biodisponibilité de la gélule Mono-Tildiem LP est de 35 % ± 5 en raison de l’effet de premier passage hépatique.
  
• Le diltiazem est lié aux protéines plasmatiques dans la proportion de 80 à 85 %. Il est fortement métabolisé par le foie.
  
• On ne retrouve que 0,7 à 5 % de diltiazem inchangé dans les urines.
  
• Le principal métabolite circulant, le N-monodéméthyl diltiazem, représente environ 35 % de la quantité circulante de diltiazem.
  
• Mono-Tildiem LP 200 mg : les concentrations observées, après administration de Mono-Tildiem LP 200 mg chez le sujet âgé, sont plus élevées que celles obtenues chez le sujet jeune. Toutefois, elles restent inférieures à celles observées chez le sujet jeune après administration de Mono-Tildiem LP 300 mg.
  
• Les concentrations plasmatiques observées chez l’insuffisant rénal et l’insuffisant hépatique sont en moyenne plus élevées que chez le sujet jeune.
  
• Mono-Tildiem LP 300 mg : les concentrations plasmatiques observées chez le sujet âgé, l’insuffisant rénal et l’insuffisant hépatique sont en moyenne plus élevées que chez le sujet jeune.
  
• La prise alimentaire ne modifie pas significativement la cinétique de Mono-Tildiem LP ; cependant, on observe une tendance vers une absorption plus importante aux premières heures après l’administration lorsque celle-ci a lieu avec le repas.
  
• Le diltiazem et ses métabolites sont très peu dialysables.
  

Conserver à une température inférieure à 30 °C.

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