MYSOLINE®

• Porphyries.
  
• Hypersensibilité ou réaction allergique à la primidone, à un des constituants du produit ou au phénobarbital.
  
• Insuffisance respiratoire sévère.
  
• En association avec le millepertuis.
  
• En association avec le voriconazole.
  

L’arrêt brutal d’un traitement à dose antiépileptique efficace peut entraîner des crises convulsives et un état de mal, surtout en cas d’éthylisme surajouté.

La primidone n’est pas efficace dans les absences et les crises myocloniques qui peuvent parfois être aggravées.

L’introduction d’un médicament antiépileptique peut, rarement, être suivie d’une recrudescence des crises ou de l’apparition d’un nouveau type de crise chez le patient, et ce, indépendamment des fluctuations observées dans certaines maladies épileptiques. En ce qui concerne la primidone, les causes de ces aggravations peuvent être : un choix de médicament mal approprié vis-à-vis des crises ou du syndrome épileptique du patient, une modification du traitement antiépileptique concomitant ou une interaction pharmacocinétique avec celui-ci, une toxicité ou un surdosage. Il peut ne pas y avoir d’autre explication qu’une réaction paradoxale.

Mysoline, comme le phénobarbital, est inducteur enzymatique et est ainsi susceptible de réduire l’efficacité de certains médicaments par accélération progressive du métabolisme (cf Interactions).

La prise concomitante de ce médicament avec des boissons alcoolisées ou des médicaments contenant de l’alcool, avec les estroprogestatifs et progestatifs contraceptifs, avec les inhibiteurs de tyrosine kinase, le praziquantel, la télithromycine, l’ifosfamide, est déconseillée (cf Interactions).

• Millepertuis : risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de l’anticonvulsivant.
  
• Voriconazole : risque de baisse de l’efficacité par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.
  

• Alcool : majoration par l’alcool de l’effet sédatif de la primidone. L’altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l’utilisation de machines. Éviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l’alcool.
  
• Bosentan : risque de diminution des concentrations plasmatiques de bosentan.
  
• Estroprogestatifs et progestatifs (contraceptifs) : diminution de l’efficacité contraceptive par augmentation du métabolisme hépatique. Utiliser de préférence un autre moyen, en particulier de type mécanique, pendant la durée de l’association et un cycle suivant.
  
• Ifosfamide : risque de majoration de la neurotoxicité par augmentation du métabolisme hépatique de l’ifosfamide par la primidone.
  
• Inhibiteurs des tyrosines kinases : diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de l’inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.
  
• Praziquantel : diminution très importante des concentrations plasmatiques avec risque d’échec du traitement par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.
  
• Télithromycine : diminution des concentrations plasmatiques de la télithromycine avec risque d’échec du traitement anti-infectieux, par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.
  

• Acide valproïque, valpromide : augmentation des concentrations plasmatiques de primidone, avec signes de surdosage, par inhibition du métabolisme hépatique, le plus souvent chez les enfants. De plus, diminution des concentrations plasmatiques d’acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par la primidone. Surveillance clinique pendant les 15 premiers jours de l’association et réduction immédiate des doses de primidone, dès l’apparition des signes de sédation ; contrôler les concentrations plasmatiques des deux antiépileptiques.
  
• Antagonistes des canaux calciques (vérapamil, diltiazem, dihydropyridines) : diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité par augmentation du métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation de la posologie pendant le traitement par l’inducteur et après son arrêt.
  
• Antagonistes calciques (nimodipine) : diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité par augmentation du métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation de la posologie pendant le traitement par l’inducteur et après son arrêt.
  
• Antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide, propafénone) : diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité par augmentation du métabolisme hépatique. Surveillance clinique, ECG et contrôle des concentrations plasmatiques ; si besoin, adaptation de la posologie de l’antiarythmique pendant le traitement par l’inducteur et après son arrêt.
  
• Anticoagulants oraux : diminution de l’effet de l’anticoagulant oral par augmentation de son métabolisme hépatique par l’anticonvulsivant inducteur. Contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et surveillance de l’INR. Adaptation de la posologie de l’anticoagulant oral, pendant le traitement par la primidone et 8 jours après son arrêt.
  
• Digitoxine : diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de la digitoxine (augmentation de son métabolisme hépatique). Surveillance clinique, ECG et éventuellement contrôle de la digitoxinémie. S’il y a lieu, adaptation de la posologie de la digitoxine pendant l’association et après l’arrêt de la primidone ou bien préférer la digoxine, moins métabolisée par le foie.
  
• Doxycycline : diminution des concentrations plasmatiques de la doxycycline par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la doxycycline.
  
• Estrogènes non contraceptifs : diminution de l’efficacité de l’estrogène. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du traitement hormonal pendant l’administration de l’anticonvulsivant inducteur et après son arrêt.
  
• Felbamate : diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité du felbamate et augmentation des concentrations plasmatiques de la primidone, avec risque de surdosage. Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de phénobarbital, avec adaptation de la posologie si besoin.
  
• Folates : diminution des concentrations plasmatiques de la primidone, par augmentation de son métabolisme, dont les folates représentent un des cofacteurs. Surveillance clinique, contrôle des concentrations plasmatiques, et adaptation, s’il y a lieu, de la posologie de la primidone pendant la supplémentation folique et après son arrêt.
  
• Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif), minéralocorticoïdes : diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité des corticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique ; les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisoniens et en cas de transplantation. Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie des corticoïdes pendant le traitement par l’inducteur et après son arrêt.
  
• Hormones thyroïdiennes : risque d’hypothyroïdie clinique chez les patients hypothyroïdiens, par augmentation du métabolisme de la T3 et de la T4. Surveillance des concentrations sériques de T3 et de T4 et adaptation, si besoin, de la posologie des hormones thyroïdiennes pendant le traitement par l’inducteur et après son arrêt.
  
• Hydrocortisone : risque de diminution de l’efficacité de l’hydrocortisone (augmentation de son métabolisme) ; les conséquences sont graves lorsque l’hydrocortisone est administrée en traitement substitutif ou en cas de transplantation. Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie de l’hydrocortisone pendant l’association et après l’arrêt de l’inducteur enzymatique.
  
• Immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, évérolimus) : diminution des concentrations sanguines et de l’efficacité de l’immunodépresseur par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur. Augmentation de la posologie de l’immunodépresseur sous contrôle des concentrations sanguines. Réduction de la posologie après l’arrêt de l’inducteur.
  
• Inhibiteurs de protéases (amprénavir, atazanavir, darunavir, fosamprénavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir) : risque de baisse de l’efficacité de l’inhibiteur de protéases par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur. Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d’association.
  
• Itraconazole : diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de l’itraconazole. Surveillance clinique et si besoin, dosage de l’itraconazole plasmatique et adaptation éventuelle de la posologie.
  
• Méthadone : diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risque d’apparition d’un syndrome de sevrage, par augmentation de son métabolisme hépatique. Augmenter la fréquence des prises de méthadone (2 à 3 fois par jour au lieu d’une fois par jour).
  
• Métronidazole : diminution des concentrations plasmatiques du métronidazole par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de métronidazole pendant le traitement par l’inducteur et après son arrêt.
  
• Montélukast : risque de baisse de l’efficacité du montélukast par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l’antiasthmatique pendant le traitement par l’inducteur et après son arrêt.
  
• Posaconazole : diminution des concentrations et de l’efficacité du posaconazole. Surveillance clinique. Si possible, dosages plasmatiques du posaconazole et adaptation éventuelle de sa posologie.
  
• Progestatifs non contraceptifs associés ou non à un estrogène : diminution de l’efficacité de l’estrogène ou du progestatif par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l’estrogène ou du progestatif pendant le traitement par l’inducteur et après son arrêt.
  
• Propafénone : diminution des concentrations plasmatiques de la propafénone par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur. Surveillance clinique et ECG. S’il y a lieu, adaptation de la posologie de la propafénone pendant l’association et après l’arrêt de l’inducteur.
  
• Rimonabant : diminution des concentrations plasmatiques du rimonabant par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur. Surveillance clinique pendant le traitement par l’inducteur et après son arrêt.
  
• Stiripentol : augmentation des concentrations plasmatiques avec risque de surdosage, par inhibition de son métabolisme hépatique par le stiripentol. Surveillance clinique et dosage plasmatique, lorsque cela est possible, de l’anticonvulsivant associé au stiripentol et adaptation éventuelle de sa posologie.
  
• Théophylline (base et sels) et aminophylline : diminution des concentrations plasmatiques et de l’activité de la théophylline par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et, si besoin, de la théophyllinémie. Adaptation éventuelle de la posologie de la théophylline pendant le traitement par l’inducteur et après son arrêt.
  
• Tiagabine : diminution des concentrations plasmatiques de la tiagabine par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur. Une augmentation de la posologie de tiagabine peut s’avérer nécessaire en cas d’association à un anticonvulsivant inducteur enzymatique.
  

• Autres médicaments sédatifs : majoration de la dépression centrale. L’altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.
  
• Bêtabloquants (métoprolol, propranolol) : diminution des concentrations plasmatiques de ces bêtabloquants avec réduction de leurs effets cliniques (accélération de leur métabolisme hépatique).
  
• Benzodiazépines et apparentés, morphiniques : risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.
  
• Carbamazépine : diminution progressive des concentrations plasmatiques de carbamazépine et de son métabolite actif sans modification apparente de l’efficacité anticomitiale. Prudence quant à l’interprétation des concentrations plasmatiques.
  
• Midazolam : risque de diminution des concentrations plasmatiques du midazolam par l’anticonvulsivant.
  
• Procarbazine : augmentation des réactions d’hypersensibilité (hyperéosinophilie, rash) par augmentation du métabolisme de la procarbazine.
  
• Phénytoïne (et par extrapolation, fosphénytoïne) :
  En cas de traitement antérieur par la primidone et adjonction de phénytoïne : augmentation des concentrations plasmatiques de la primidone pouvant entraîner des signes toxiques (inhibition du métabolisme par compétition).
  
• En cas de traitement antérieur par la phénytoïne et adjonction de primidone, variations imprévisibles :
  • les concentrations plasmatiques de phénytoïne sont le plus souvent diminuées (augmentation du métabolisme) sans que cette diminution affecte défavorablement l’activité anticonvulsivante. A l’arrêt de la primidone, possibilité d’effets toxiques de la phénytoïne ;
    
  • quelquefois, les concentrations de phénytoïne peuvent être augmentées (inhibition du métabolisme par compétition).
    

Déconseillé, car possibilité de sédation pouvant entraîner des difficultés de succion à l’origine d’une mauvaise courbe pondérale dans la période immédiatement néonatale.

• Somnolence, vertiges et ataxie s’observent surtout en début de traitement et tendent à disparaître avec le prolongement du traitement et/ou la réduction de la posologie.
  
• Comme avec le phénobarbital, une anémie mégaloblastique par carence d’acide folique est possible au cours de traitement prolongé et peut être prévenue ou traitée par l’administration d’acide folique ou de vitamine B12.
  
• Des réactions allergiques dermatologiques sont décrites, incluant des éruptions maculopapulaires, morbilliformes ou scarlatiniformes.
  
• D’autres réactions plus graves telles que dermatites exfoliatives, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell et réactions à type de lupus ont été très rarement rapportées.
  
• Syndrome d’hypersensibilité : des réactions multisystémiques avec le plus souvent fièvre, éruption cutanée, éosinophilie et atteinte hépatique ont été rapportées.
  
• Le catabolisme de la vitamine D peut être augmenté. Une supplémentation en vitamine D peut être nécessaire sous traitement à long terme de primidone.
  
• Des ostéomalacies ont été rapportées sous traitement par la primidone ou avec le phénobarbital.
  
• Occasionnellement, on peut noter : nausées, anorexie, vomissements, fatigue, irritabilité.
  
• Quelques cas isolés de leucopénies et lymphadénopathies.
  
• La prise prolongée peut entraîner l’apparition d’un syndrome de dépendance.
  
• Une augmentation des gamma-GT peut être observée au cours du traitement, liée au caractère inducteur enzymatique de la primidone. En règle générale, cette augmentation est sans signification clinique. Une élévation modérée de la phosphatase alcaline peut être occasionnellement associée.
  

Antiépileptiques (code ATC : N03AA03).

Après administration orale, Mysoline est bien absorbé (60 à 80 %) avec un pic de concentration sanguine à la 4^e heure. Le passage transcérébral est facile et l’équilibrage avec la concentration sérique est obtenu en 3 à 4 heures.

Environ 15 % de la primidone est métabolisée en phénobarbital, expliquant la possibilité d’augmentation de la somnolence en cas d’association.

L’élimination se fait par voie urinaire, en partie sous forme inchangée, en partie sous forme de phényl-éthyl-malondiamide (métabolite actif).

A conserver à une température inférieure à 25 °C à l’abri de la lumière et de l’humidité.

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