NITRONAL®

trinitrine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution (limpide et incolore) pour perfusion à 1 mg/ml : Ampoules de 5 ml et de 10 ml, boîtes de 10.

COMPOSITION

	p ampoule
	de 5 ml	de 10 ml
Trinitrate de glycérol (ou trinitrine)	5 mg	10 mg

Excipients : glucose monohydraté, acide chlorhydrique dilué (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

Teneur en glucose monohydraté : 0,05 g/ml.

INDICATIONS

Chirurgie/anesthésie :: Prévention de l’ischémie myocardique lors des interventions coronaires.

Cardiologie :

Insuffisance ventriculaire gauche, en particulier lors de la phase aiguë de l’infarctus du myocarde.
Angine de poitrine instable.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Généralités :

Il est recommandé de commencer par une dose initiale faible de 5 µg/min et d’augmenter celle-ci progressivement toutes les 5 minutes.
La posologie doit être déterminée individuellement, en fonction de l’effet à atteindre et des éventuels effets indésirables observés, en particulier augmentation de la fréquence cardiaque et chute de la tension artérielle.
La posologie peut varier d’un facteur 10 d’un patient à un autre. Dans la plupart des cas, la posologie varie de 5 à 200 µg/min.
Une surveillance clinique et un contrôle de la pression artérielle soigneux sont nécessaires pour un ajustement adéquat de la vitesse de perfusion.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la trinitrine et/ou aux nitrates organiques ou à l’une des autres substances (non actives).
Hypertension intracrânienne (en cas de traumatisme crânien ou d’hémorragie cérébrale).
Perfusion cérébrale insuffisante.
Péricardite constrictive ou tamponnade péricardique.
Hypotension, avec ou sans collapsus cardiaque (tension systolique inférieure à 90 mmHg).
Hypovolémie non corrigée.
OEdème pulmonaire toxique.
Utilisation concomitante d’inhibiteurs de phosphodiestérase de type 5 (tels que le sildénafil, le vardénafil et le tadalafil).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Lorsque la trinitrine est administrée en continu, une diminution de l’efficacité (tachyphylaxie) peut survenir. Le développement d’une tolérance aux nitrates et une tolérance croisée aux autres composés nitrés ont été décrits. Une augmentation de la posologie peut s’avérer nécessaire. L’administration ne doit pas être arrêtée brutalement. Afin d’éviter cette accoutumance ou la perte d’effet, l’administration prolongée à posologies élevés devra être évitée.

Pour abaisser la pression artérielle, la posologie peut varier de manière importante d’un patient à un autre. Un contrôle permanent de la pression artérielle est donc nécessaire. L’effet hypotenseur de la trinitrine s’observe presque immédiatement après son administration ; l’effet disparaît également très rapidement après arrêt de l’administration ou si la dose est diminuée. En cas d’insuffisance ventriculaire gauche, ce médicament peut nécessiter un contrôle de la pression de remplissage, mesurée à l’aide d’une canule à ballonnet dans l’artère pulmonaire.

L’administration de trinitrine sera diminuée ou arrêtée en cas de chute de la pression artérielle moyenne de plus de 20 mmHg, d’augmentation de la fréquence cardiaque de plus de 20 pulsations/minute ou de diminution de la pression de remplissage en dessous des valeurs de référence ; en effet, dans ces situations, la trinitrine ralentit la circulation dans les vaisseaux coronariens.

Une perfusion de trinitrine ne doit pas être envisagée en cas de pression artérielle systolique inférieure à 13,3 kPa (= 100 mm Hg) et/ou de pression artérielle diastolique inférieure à 8,0 kPa (= 60 mm Hg), un risque d’hypotension artérielle grave pouvant survenir.

Chez un patient ayant présenté un infarctus du myocarde non décompensé, l’administration de trinitrine intraveineuse peut entraîner une diminution non souhaitable de la pression de remplissage du ventricule gauche, ainsi qu’une diminution du débit cardiaque. Une surveillance soigneuse de la fréquence cardiaque et la pression artérielle seront également effectuées en plus de la mesure directe de pression de remplissage du ventricule gauche.

Chez les patients diabétiques, il faut éviter d’utiliser le glucose comme diluant et tenir compte du fait que Nitronal contient 5 % de glucose.

A n’utiliser que dans les systèmes de pompes à perfusion : l’utilisation de matériel de perfusion en PVC doit être évitée (cf Incompatibilités).

Une prudence particulière est recommandée chez les patients présentant un obstacle à l’éjection, en particulier en cas de cardiomyopathie obstructive hypertrophique, de sténose aortique et de rétrécissement mitral.

INTERACTIONS

Une diminution importante de la pression artérielle peut survenir en cas d’administration concomitante de Nitronal avec d’autres antihypertenseurs vasodilatateurs, des bêtabloquants, des inhibiteurs calciques, des inhibiteurs de système rénine angiotensine, des diurétiques, des antidépresseurs tricycliques, de la saproptérine et de l’alcool.

Chez les patients déjà traités par des nitrates organiques (comme le dinitrate d’isosorbide et le 5-mononitrate d’isosorbide), une augmentation de la posologie de trinitrine injectable peut s’avérer nécessaire afin d’obtenir l’effet souhaité.

L’effet vasodilatateur des nitrates organiques est majoré par les inhibiteurs de phosphodiestérase de type 5 (tels que le sildénafil, le vardénafil et le tadalafil). Des complications cardiovasculaires mortelles peuvent survenir chez certains patients. L’utilisation simultanée de nitrates organiques et d’inhibiteurs de phosphodiestérase de type 5 est contre-indiquée.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Aucune donnée n’est disponible sur l’utilisation de Nitronal chez la femme enceinte.

Les études réalisées chez l’animal sont insuffisantes pour mettre en évidence des effets pendant la grossesse, des effets sur le développement de l’embryon et du foetus, sur la parturition, ou le développement postnatal (cf Sécurité préclinique). De tels effets potentiels sont inconnus dans l’espèce humaine.

L’administration intraveineuse peut entraîner des effets pharmacologiques réversibles, tels que des cas isolés de ralentissement du rythme cardiaque foetal.

Nitronal n’est pas recommandé pendant la grossesse, sauf en cas de situation d’urgence.

Allaitement :

L’excrétion de la trinitrine dans le lait maternel n’est pas connue. L’allaitement n’est pas recommandé en cas d’utilisation de Nitronal, en raison de la possibilité d’effets pharmacologiques chez le nourrisson.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Ce médicament peut interférer avec la conduite d’un véhicule et l’utilisation de machines, même en cas d’utilisation conforme aux prescriptions. Ceci est particulièrement le cas en début de traitement, en cas d’augmentation de la posologie, d’utilisation d’un autre traitement ou d’utilisation concomitante d’alcool.

Cependant, ces effets ne peuvent pas être observés en pratique clinique compte tenu des conditions d’utilisation et de surveillance cliniques étroites que nécessite Nitronal.

EFFETS INDÉSIRABLES

Très fréquent : >= 1/10. Fréquent : >= 1/100, < 1/10. Peu fréquent : >= 1/1000, < 1/100. Rare : >= 1/10 000, < 1/1000. Très rare : < 1/10 000. Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles.

Affections du système nerveux :

Fréquent : céphalées^*.

Affections vasculaires :

Peu fréquent : chute de la pression artérielle avec augmentation subséquente de la fréquence cardiaque^**, hypotension orthostatique, bouffées de chaleur au niveau de la face, collapsus (malaise brutal avec chute de la pression artérielle) accompagné de bradycardie et syncope.
Fréquence indéterminée : ischémie^***.

Affections gastro-intestinales :

Peu fréquent : nausées, vomissements.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Peu fréquent : réactions allergiques cutanées.
Très rare : dermatite exfoliative.

^* Peut survenir en début de traitement, diminuant ensuite lors de la poursuite de celui-ci.

^** Une diminution dose-dépendante de la pression artérielle et une augmentation de la fréquence cardiaque peuvent survenir. En cas de diminution importante de la pression artérielle, la perfusion doit être arrêtée. Si la pression artérielle ne se corrige pas spontanément, des mesures cardiovasculaires devront être envisagées, telles que surélévation des jambes ou augmentation du volume de remplissage.
Une diminution brutale de la pression artérielle peut entraîner une augmentation paradoxale des douleurs de l’angine de poitrine.

^*** Une hypoxémie transitoire peut survenir, due à une redistribution de la circulation sanguine suite à une hypoventilation des zones alvéolaires. Ceci peut entraîner une ischémie chez les patients coronariens.

SURDOSAGE

Symptômes de surdosage :: Chute de la pression artérielle avec signes d’hypotension orthostatique, de tachycardie réflexe et de céphalées, de sensation de faiblesse, de fatigue, de vertiges, de somnolence, d’altération de la conscience, de bouffées de chaleur, de nausées, de vomissements et de diarrhées.; Les effets suivants : méthémoglobinémie, cyanose, dyspnée et tachypnée peuvent survenir à des posologies élevées (plus de 20 mg/kg du poids corporel), effets dus à la formation d’ions nitrate, en particulier lors du changement de posologie.; Une augmentation de la pression intracrânienne, associée à des symptômes tels que des convulsions, peut survenir à des posologies très élevées.

Traitement en cas de surdosage :: Placer le patient en position déclive avec surélévation des jambes. Les paramètres vitaux doivent être surveillés dans une unité des soins intensifs d’urgence appropriée et corrigés si nécessaire.; Le volume de remplissage sera adapté en cas d’hypotension sévère et/ou de choc. Dans des cas exceptionnels, une perfusion de noradrénaline et/ou de dopamine comme traitement vasculaire sera utilisée. L’administration d’adrénaline et substances apparentées est contre-indiquée.; La méthémoglobinémie peut être traitée par injection intraveineuse de méthylthionine (bleu de méthylène) et/ou de bleu de toluidine.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : nitrates organiques (code ATC : C01DA02).

Mécanisme d’action :: La trinitrine a un effet relaxant immédiat sur le muscle lisse de la paroi vasculaire, entraînant une vasodilatation.; La vasodilatation du système veineux augmente la capacité veineuse (pooling), mais diminue le retour veineux vers le coeur. La pression et le volume de remplissage ventriculaire diminuent (diminution de la précharge). Une diminution de la fonction ventriculaire et une chute de la pression artérielle systolique entraînent respectivement une diminution du besoin en énergie et en oxygène du myocarde.; La diminution de la pression de remplissage du coeur améliore l’irrigation sanguine des zones ischémiques du tissu sous-endocardique. Au total, ces effets entraînent une diminution du besoin en oxygène et une augmentation de la distribution d’oxygène, diminuant ainsi les douleurs de l’angine de poitrine.; La dilatation des artères importantes du péricarde entraîne une diminution de la résistance à l’éjection systémique (diminution de la postcharge) et pulmonaire.; Au niveau moléculaire, l’effet des nitrates s’expliquerait par la formation d’acide nitrique (NO) et de guanosine monophosphate cyclique (cGMP), substances qui auraient des propriétés relaxantes.

PHARMACOCINÉTIQUE

La trinitrine est totalement absorbée dans les intestins et métabolisée par le foie.

Lors de la métabolisation, un ou plusieurs groupe(s) de nitrates se forment.

L’élimination des métabolites se fait par les reins.

Le volume de distribution fictif est d’environ 200 l chez l’adulte de sexe masculin.

La liaison aux globules rouges est élevée ; de ce fait, une accumulation dans la paroi vasculaire peut survenir.

Il existe une importante variabilité inter-individuelle de la biodisponibilité, d’environ 39 %.

Aux concentrations plasmatiques entre 50 et 500 ng/ml, la liaison protéique-plasma de la trinitrine est d’environ 60 % : celle de la 1,2-ditrinitrine et de la 1,3-ditrinitrine de 60 % et de 30 %, respectivement.

La trinitrine possède une demi-vie courte, entre 2,5 et 4,4 minutes approximativement.

L’activité et la demi-vie des métabolites de la trinitrine ne sont pas bien caractérisées. Le mononitrate n’est pas actif.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les études de génotoxicité, de carcinogenèse, de fertilité et d’embryo-foetotoxicité réalisées chez l’animal ne montrent aucun risque particulier chez l’homme.

Chez les rates gravides, une foetotoxicité (diminution du poids à la naissance) a été observée après administration de doses supérieures à 1 mg/kg/jour (IP) et 28 mg/kg (voie dermique) pendant la période foetale.

INCOMPATIBILITÉS

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, à l’exception de ceux mentionnés à la rubrique Modalités de manipulation et d’élimination.

Ne pas utiliser de solution pour perfusion contenant des alcalins.

Pour les perfusions de Nitronal, l’utilisation de tuyaux en polyéthylène ou en polytétrafluoréthylène est recommandée. L’utilisation de tuyaux en polychlorure de vinyle provoque une perte considérable en principe actif par adsorption.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 4 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Après 1^re ouverture et dilution :: La stabilité physicochimique du produit dilué a été démontrée pendant 48 heures à 22 °C.; Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement, après ouverture et dilution. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après ouverture et dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures entre + 2 °C et + 8 °C, sauf ouverture/dilution réalisées en conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Ce médicament peut être administré non dilué ou dilué avec du chlorure de sodium 0,9 % ou du glucose 5 % (cf Posologie et Mode d’administration).

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Réservé à l’usage hospitalier.
AMM	3400956714896 (2005, RCP rév 08.03.2011) 10 amp 5 ml.
	3400956714957 (2005, RCP rév 08.03.2011) 10 amp 10 ml.

Collect.

G. Pohl-Boskamp GmbH & Co. KG
Kieler Str. 11. 25551 Hohenlockstedt. Allemagne
Tél : 0049 4826 590. Fax : 0049 4826 59 109
Bureau en France :
6, bd de Belfort. 80011 Amiens cdx 1
Tél : 03 22 45 13 28. Fax : 03 22 53 91 41 E-mail : contact@pohl-boskamp.fr
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