NIZORAL®

• infections systémiques ou viscérales ;
  
• infections cutanéomuqueuses lorsque ces infections ne peuvent être traitées localement du fait de l’étendue des lésions ou de la résistance aux traitements antifongiques habituels ;
  
• prévention des affections mycosiques chez les déprimés immunitaires congénitaux ou acquis.
  

En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou de déficit en lactase.

Le kétoconazole doit être pris pendant les repas pour assurer une meilleure absorption.

Une diminution de la réponse du cortisol au test de l’ACTH a été observée chez des volontaires traités par des doses journalières suprathérapeutiques. En conséquence, un suivi de la fonction surrénalienne est recommandé par prudence chez les patients insuffisants surrénaliens ou présentant une fonction surrénalienne limite et chez les patients soumis à des périodes de stress prolongées (chirurgie majeure, soins intensifs…).

• Dompéridone : une étude d’interactions a montré que le kétoconazole augmentait l’AUC de la dompéridone d’un facteur 3. Malgré cette augmentation des concentrations, le profil de tolérance, notamment cardiovasculaire, de la dompéridone n’est pas affecté.
  

• Antihistaminiques H1 non sédatifs (astémizole, terfénadine) : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes : diminution du métabolisme hépatique de l’antihistaminique par le kétoconazole.
  
• Mizolastine : risque de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
  
• Cisapride, bépridil, pimozide : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
  
• Névirapine : augmentation des concentrations plasmatiques de névirapine par diminution de son métabolisme hépatique par le kétoconazole, d’une part, et, d’autre part, diminution des concentrations plasmatiques du kétoconazole par augmentation de son métabolisme hépatique par la névirapine.
  
• Triazolam : augmentation des concentrations plasmatiques de la benzodiazépine par diminution de son métabolisme hépatique avec majoration importante de la sédation.
  
• Simvastatine, cérivastatine, atorvastatine (inhibiteurs de l’HMG Co-A reductase), par extrapolation à partir de l’itraconazole : risque majoré d’effets indésirables (dose-dépendants) à type de rhabdomyolyse, par diminution du métabolisme de l’hypocholestérolémiant. Interrompre le traitement hypocholestérolémiant pendant le traitement par kétoconazole. En cas de traitement durable par azolé, préférer une autre statine.
  
• Tacrolimus : augmentation des concentrations plasmatiques du tacrolimus par inhibition de son métabolisme au niveau intestinal.
  

• Alcool : effet antabuse (chaleur, rougeur, vomissements, tachycardie). Éviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l’alcool.
  
• Midazolam : augmentation des concentrations plasmatiques de la benzodiazépine par diminution de son métabolisme hépatique avec majoration de la sédation.
  
• Toltérodine : augmentation des concentrations de toltérodine chez les métaboliseurs lents, avec risque de surdosage.
  
• Lercanidipine : risque majoré d’effets indésirables par diminution du métabolisme hépatique de la dihydropyridine.
  
• Ébastine : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire chez les sujets prédisposés (syndrome du QT long, congénital).
  
• Halofantrine : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si cela est possible, interrompre le médicament torsadogène non anti-infectieux. Si l’association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.
  

• Ciclosporine : risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de l’immunosuppresseur (inhibition de son métabolisme) et de la créatininémie. Contrôle strict de la fonction rénale, dosage des concentrations plasmatiques de l’immunosuppresseur et adaptation éventuelle de la posologie.
  
• Didanosine (comprimés) : diminution de l’absorption digestive du kétoconazole en raison de l’augmentation du pH gastrique (présence d’un antiacide dans le comprimé de didanosine). Prendre le kétoconazole 2 heures avant ou 6 heures après la prise du comprimé de didanosine.
  
• Isoniazide : diminution des concentrations plasmatiques de kétoconazole. Espacer les prises des deux anti-infectieux d’au moins 12 heures. Surveiller les concentrations plasmatiques du kétoconazole et adapter la posologie.
  
• Rifampicine : diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité des deux anti-infectieux (induction enzymatique par la rifampicine et diminution de l’absorption intestinale par l’azolé antifongique). Espacer les prises des deux anti-infectieux de 12 heures, surveiller la concentration plasmatique de l’azolé antifongique et adapter éventuellement la posologie.
  
• Sels, oxydes et hydroxydes de magnésium, aluminium et calcium (topiques gastro-intestinaux) : diminution de l’absorption digestive du kétoconazole par élévation du pH gastrique. Prendre les topiques gastro-intestinaux à distance du kétoconazole (plus de 2 heures, si possible).
  
• Sildénafil : augmentation des concentrations plasmatiques de sildénafil, avec risque d’hypotension. Débuter le traitement par sildénafil à la dose de 25 mg par jour.
  
• Busulfan : on a pu observer une augmentation du risque relatif de maladie veino-occlusive du foie chez l’enfant lorsque le kétoconazole est associé à de fortes doses de busulfan.
  

• Antihistaminiques H2 : diminution de l’absorption digestive de l’azolé antifongique par augmentation du pH intragastrique par l’antisécrétoire.
  
• Inhibiteurs de la pompe à protons : diminution de l’absorption digestive de l’azolé antifongique par augmentation du pH intragastrique par l’antisécrétoire.
  
• Zolpidem : majoration légère de la sédation.
  

Il est préférable par mesure de prudence, de ne pas utiliser Nizoral au cours de la grossesse. En effet, bien que les données cliniques soient rassurantes, elles sont, à ce jour, encore limitées et les données animales ont mis en évidence à doses élevées un effet tératogène (cf Sécurité préclinique).

Le kétoconazole passe dans le lait maternel. En cas de prise de cisapride chez le nouveau-né ou le nourrisson allaité, l’administration du kétoconazole à la mère est contre-indiquée, par mesure de prudence, en raison du risque potentiel d’interaction chez l’enfant (torsades de pointes).

• Troubles gastro-intestinaux : en particulier nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhées.
  

• Céphalées, vertiges.
  
• Augmentation isolée des enzymes hépatiques.
  
• Troubles menstruels.
  
• Prurit, rash cutané, urticaire.
  
• Réactions allergiques de type anaphylactique.
  

• Thrombocytopénie, leuconeutropénie.
  
• Alopécie.
  
• Impuissance, diminution de la libido, gynécomastie et oligospermie, surtout lors des traitements à doses élevées.
  
• A la dose thérapeutique de 200 mg par jour, une diminution transitoire des taux plasmatiques de testostérone peut apparaître. Les taux de testostérone se normalisent dans les 24 heures suivant l’administration. Au cours de traitements prolongés, à 200 mg par jour, les taux de testostérone ne sont pas significativement modifiés.
  
• Augmentation de la pression intracrânienne, réversible à l’arrêt du traitement (en particulier oedème papillaire, bombement de la fontanelle chez l’enfant).
  
• Troubles hépatobiliaires : augmentation des transaminases, hépatites aiguës, avec nécrose à la biopsie, associées ou non à un ictère, et/ou insuffisance hépatique pouvant conduire à une transplantation hépatique ou à un décès (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
  

Antimycosique à usage systémique (code ATC : J02AB02 ; J : anti-infectieux généraux à usage systémique).

Le kétoconazole est un antifongique du groupe des imidazolés.

Son spectre d’activité est le suivant :

• candida, torulopsis, cryptococcus, pityrosporum ;
  
• blastomyces, histoplasma, coccidioïdes, paracoccidioïdes ;
  
• geotrichum, Drechslera longirostrata ;
  
• épidermophyton ;
  
• agents de mycoses sous-cutanées : Petriellidium boydii, hendersonula, madurella ; Basidiobolus ranarum ; Fonsecaea pedrosoi.
  

• aspergillus (fumigatus, flavus) ;
  
• trichophyton, microsporum ;
  
• actinomadura, streptomyces ;
  
• Exophialia jeanselmei.
  

Lorsque, pour une espèce donnée, la notion d’une sensibilité constante des souches n’a pas été établie, seule une étude in vitro de la souche en cause permet de confirmer si elle est sensible, résistante ou intermédiaire.

Par ailleurs, le kétoconazole possède une activité synergique avec l’amphotéricine B sur Aspergillus flavus et Drechslera longirostrata.

Dans les études long terme rat et chien, la dose sans effet est de 10 mg/kg/jour. Chez le chien, des effets hépatotoxiques ont été notamment observés.

Dans des études de reproduction, chez le rat, à des doses très élevées, toxiques pour la mère (80 mg/kg/jour et plus), le kétoconazole diminue la fertilité de la femelle et provoque une embryotoxicité et une tératogénicité chez le nouveau-né (oligodactylie et syndactylie). A une dose de 40 mg/kg chez le rat et le lapin, le kétoconazole est dépourvu d’embryotoxicité, de tératogénicité et d’effets tératogènes chez la souris à des doses allant jusqu’à 160 mg/kg. Le kétoconazole n’est pas carcinogène ni génotoxique.

Des études électrophysiologiques ont montré que le kétoconazole inhibe rapidement l’activité des canaux potassiques cardiaques, prolonge la durée d’action potentielle et peut prolonger l’intervalle QT.

A conserver à une température inférieure à 30 °C et à l’abri de l’humidité.

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