NOVANTRONE®

mitoxantrone

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution à diluer pour perfusion à 10 mg/5 ml et à 20 mg/10 ml : Flacons, boîtes unitaires.

COMPOSITION

	p flacon
	de 5 ml	de 10 ml
Mitoxantrone (DCI) chlorhydrate exprimé en mitoxantrone	10 mg	20 mg

Excipients : métabisulfite de sodium (0,1 mg/ml), chlorure de sodium, acétate de sodium, acide acétique, eau ppi.

Teneur en métabisulfite : 0,1 mg/ml.

INDICATIONS

Cancer du sein : la mitoxantrone est indiquée dans le cancer du sein métastatique.
Utilisée seule, elle permet d’obtenir un taux de réponse de 40 % chez les patientes non antérieurement traitées, et de 20 % chez les patientes antérieurement traitées par différentes chimiothérapies.
L’association d’autres agents anticancéreux à la mitoxantrone permet d’augmenter le taux et l’importance de ces réponses.
Leucémies aiguës myéloïdes : utilisée seule, la mitoxantrone permet d’obtenir un taux de réponse complète de 30 à 50 % chez des patients en rechute.
L’association à d’autres produits anticancéreux tels que la cytosine arabinoside permet d’augmenter le taux de réponse.
Lymphomes non hodgkiniens : en monochimiothérapie, elle permet d’obtenir un taux de réponse de 30 à 40 % dans le lymphome en rechute ou résistant aux thérapeutiques antérieures. L’association à d’autres produits anticancéreux permet d’augmenter ce taux de réponse. Cette efficacité a été notée dans toutes les formes histologiques de lymphomes non hodgkiniens (malignité réduite, moyenne ou élevée).
Traitement palliatif (diminution de la douleur, augmentation de la qualité de vie) du cancer avancé de la prostate hormonorésistant, en association avec de faibles doses de corticostéroïdes par voie orale.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Posologie :

Cancer du sein et lymphomes non hodgkiniens :

De 12 à 14 mg/m² de surface corporelle, en administration intraveineuse unique tous les 21 à 28 jours.
La dose initiale pourra être répétée en cas de récupération hématologique (leucocytes et plaquettes) convenable avant l’administration ultérieure.
Une dose initiale plus faible est recommandée chez les patients en mauvais état général, ou présentant un risque médullaire en raison de traitements antérieurs, ou lorsque la mitoxantrone est prescrite en association avec d’autres produits myélosuppressifs.
Les modifications de la posologie et l’espacement des cycles pourront être envisagés en fonction du degré et de la durée de la myélodépression.
Il n’apparaît pas nécessaire d’envisager une diminution de la posologie en cas d’insuffisance rénale ou hépatique, bien que l’élimination par la voie biliaire soit préférentielle.

Leucémies aiguës myéloïdes :

En monochimiothérapie, la dose efficace est de 10 à 12 mg/m²/jour pendant 5 jours, en administration intraveineuse (10 à 15 minutes).
En polychimiothérapie, la mitoxantrone a été utilisée à la posologie de 10 à 12 mg/m² par jour pendant 3 à 5 jours en association avec de la cytarabine en perfusion continue à la posologie de 100 mg/m²/j pendant 5 à 7 jours. Des myélodépressions sévères sont constantes.

Traitement palliatif du cancer avancé de la prostate hormonorésistant :: La posologie recommandée pour Novantrone est de 12 mg/m² (perfusion intraveineuse courte) tous les 21 jours, en association avec de faibles doses de corticostéroïdes par voie orale. La dose cumulée de mitoxantrone ne devra pas dépasser 120 mg/m².

Mode d’administration :

La solution sera diluée dans au moins 50 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 %.

Cette solution sera introduite lentement dans la tubulure d’une perfusion en cours (solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 %) en 3 à 5 minutes au minimum. La solution est stable pendant 48 heures au moins.

En cas d’injection hors de la veine, la perfusion sera interrompue immédiatement et replacée ailleurs. Les propriétés non vésicantes de Novantrone réduisent la possibilité de réaction locale sévère après extravasation.

La mitoxantrone ne doit jamais être administrée par voie sous-cutanée, intramusculaire, intra-artérielle ou intrathécale.

Attention : l’administration par voie intrathécale peut être fatale.

Modalités de manipulation :: La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné, ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l’environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d’un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L’élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.; Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N^o 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

CONTRE-INDICATIONS

Vaccin contre la fièvre jaune (vaccin antiamarile) : cf Interactions.
Hypersensibilité à la mitoxantrone ou à l’un des excipients.
Femme enceinte ou qui allaite (cf Grossesse/Allaitement).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Mises en garde :

La mitoxantrone doit être administrée sous le contrôle d’un médecin qualifié dans l’administration d’agents de chimiothérapie cytotoxiques.

La mitoxantrone doit être lentement administrée par perfusion intraveineuse à écoulement libre. Elle ne doit jamais être administrée par voie sous-cutanée, intramusculaire, intra-artérielle ou intrathécale. En cas d’extravasation en cours d’administration, les tissus environnants peuvent être sévèrement atteints (cf Posologie/Mode d’administration, Effets indésirables).

L’administration de la mitoxantrone par voie intrathécale est contre-indiquée en raison du risque de neurotoxicité centrale ou périphérique (attaques pouvant conduire au coma, séquelles neurologiques sévères, paralysies avec troubles intestinaux et vésicaux) parfois irréversible.

A l’exception du traitement des leucémies aiguës myéloïdes, la mitoxantrone ne doit généralement pas être administrée aux patients ayant une numération basale de polynucléaires neutrophiles inférieure à 1500 cellules/mm³.

L’utilisation de mitoxantrone a été associée à une cardiotoxicité ; ce risque augmente avec la dose cumulée et les facteurs favorisants (administrations antérieures d’anthracyclines, radiothérapies médiastinales, cardiopathies sous-jacentes).

Des doses cumulatives de 160 mg/m² chez des patients sans facteurs de risque, et de 120 mg/m² chez des patients présentant des facteurs de risque, peuvent être utilisées.

En l’absence de données d’efficacité suffisantes dans le traitement adjuvant du cancer du sein, et compte tenu du risque leucémogène élevé, la mitoxantrone ne doit pas être administrée dans cette indication.

Certaines leucémies secondaires aux agents anticancéreux (cf Effets indésirables) peuvent être curables à condition d’une prise en charge précoce et adaptée. En conséquence, tout patient traité par la mitoxantrone doit faire l’objet d’une surveillance hématologique.

Comme avec d’autres agents anticancéreux altérant l’ADN, des syndromes myélodysplasiques et des leucémies aiguës myéloïdes ont été observés après traitement combiné incluant la mitoxantrone.

Avec les inhibiteurs de la topo-isomérase II, il a été rapporté une incidence plus élevée qu’attendue de leucémies secondaires se présentant comme des leucémies de novo LAM2, LAM3, LAM4. De telles formes peuvent présenter une courte période de latence (de 1 à 3 ans). Ces formes, accessibles à un traitement curateur, nécessitent un diagnostic précoce et un traitement adapté à visée curative (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).

Myélodépression :: La mitoxantrone produisant une myélodépression devra être utilisée avec précaution chez les patients en mauvais état général, ou présentant une hypoplasie médullaire. Le laboratoire et les ressources médicales appropriées doivent être disponibles pour une surveillance hématologique et biochimique ainsi que la mise en oeuvre des traitements adjuvants, dont des antibiotiques. Du sang et des produits sanguins doivent être disponibles pour aider les patients pendant la période prévue d’hypoplasie médullaire et de myélodépression sévère. Une attention particulière doit être portée afin de s’assurer de la récupération hématologique complète avant le traitement de consolidation (si celui-ci est utilisé) et les patients doivent être étroitement surveillés pendant cette phase. Quelle que soit la dose de mitoxantrone administrée, celle-ci peut induire une myélodépression.

Insuffisants hépatiques :: Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, la sécurité de la mitoxantrone n’a pas été établie (cf Posologie/Mode d’administration, Précautions d’emploi).

Effets cardiaques :: Une évaluation de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (par échocardiogramme ou par méthode isotopique (MUGA)) est recommandée avant la première administration de mitoxantrone. Des évaluations ultérieures de la fraction d’éjection ventriculaire gauche sont recommandées en cas d’apparition de signes ou symptômes d’insuffisance cardiaque congestive ainsi qu’avant chaque nouvelle administration chez des patients qui ont reçu une dose cumulée supérieure à 100 mg/m² (cf encadré ci-dessus).; En cas d’altération nette de la fonction ventriculaire gauche (anomalies électrocardiographiques ou diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche) pouvant préluder à l’installation d’une insuffisance cardiaque, la poursuite de l’utilisation de mitoxantrone est contre-indiquée.

Femmes en âge de procréer :: Les femmes en âge de procréer doivent être informées d’éviter une grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse avant chaque administration du traitement, dont les résultats doivent être connus avant celle-ci. Si ce médicament est administré en cours de la grossesse ou si la patiente débute une grossesse au cours du traitement, la patiente doit être informée du risque potentiel sur le foetus, (cf Grossesse/Allaitement).

Sulfites :: Ce produit contient des sulfites qui peuvent éventuellement entraîner des réactions de type anaphylactique.

Ce médicament est généralement déconseillé en association avec la phénytoïne (et, par extrapolation, la fosphénytoïne), avec les vaccins vivants atténués (sauf antiamarile) : cf Interactions.

Précautions d’emploi :
Une surveillance cardiaque sera pratiquée en cours de traitement :

chez les patients ayant reçu une dose cumulée de mitoxantrone dépassant 160 mg/m²,
chez les patients ayant reçu antérieurement des anthracyclines, ou d’autres drogues cardiotoxiques, ou une radiothérapie médiastinale,
chez les patients pour lesquels il existe une atteinte cardiaque ou un risque d’ordre cardiologique.

Une numération formule sanguine complète, comprenant les plaquettes, doit être effectuée avant chaque cure de mitoxantrone et lors de l’apparition de signes ou symptômes d’infection.

Un bilan hépatique doit être réalisé avant l’initiation du traitement par mitoxantrone.

Une augmentation de la demi-vie d’élimination de la mitoxantrone a été observée chez des patients présentant une altération de la fonction hépatique. Une surveillance clinique et biologique des patients avec perturbation du bilan hépatique est recommandée.

Les patients doivent être informés de la possibilité de coloration bleu-vert des urines durant les 24 heures qui suivent l’administration de mitoxantrone. Une coloration bleutée de la sclérotique peut également survenir.

Il est recommandé de ne pas mélanger dans la même perfusion Novantrone à d’autres médicaments, notamment à l’héparine : cf Incompatibilités.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR. Contre-indiquées :

Vaccin antiamarile : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (cf Contre-indications).

Déconseillées :

Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne) : risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de la perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).
Vaccins vivants atténués (sauf antiamarile) : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il existe (poliomyélite) : cf Mises en garde/Précautions d’emploi.

A prendre en compte :

Immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus) : immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Contre-indiquée, la preuve de l’innocuité de la mitoxantrone n’ayant pas été établie chez la femme enceinte. Les études de reproduction chez le rat et le lapin n’ont pas mis en évidence de modification de la fertilité ni d’effet tératogène.

Allaitement :

Contre-indiqué.

EFFETS INDÉSIRABLES

Ils sont rarement importants ou sévères.

Toxicité hématologique : lors de l’administration en dose unique de 12 à 14 mg/m² toutes les 3 semaines, la leucopénie et/ou neutropénie suivant chaque administration est généralement transitoire avec un nadir vers le 10^e jour et une récupération spontanée vers le 20^e jour. Par conséquent, des infections peuvent survenir au cours de cette période. Il peut se produire une thrombocytopénie également réversible pouvant entraîner des hémorragies. La sévérité de la myélodépression sera d’autant plus grande que les patients auront déjà reçu une chimiothérapie ou une radiothérapie.
Comme avec d’autres agents anticancéreux altérant l’ADN, des syndromes myélodysplasiques et des leucémies aiguës myéloïdes ont été observés après traitement combiné incluant la mitoxantrone.
Avec les inhibiteurs de la topo-isomérase II, il a été rapporté une incidence plus élevée qu’attendue de leucémies secondaires se présentant comme des leucémies de novo LAM2, LAM3, LAM4. De telles formes peuvent présenter une courte période de latence (de 1 à 3 ans). Ces formes, accessibles à un traitement curateur, nécessitent un diagnostic précoce et un traitement adapté à visée curative (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).
Toxicité digestive : les nausées et vomissements sont de faible intensité et transitoires. Des mucites et stomatites ont été fréquemment rapportées dans les études. Occasionnellement ont été signalées : diarrhées, anorexies, hémorragies gastro-intestinales.
Alopécie : l’alopécie, si elle se produit, est généralement modérée et réversible à l’arrêt du traitement. Par contre, en association avec d’autres agents anticancéreux connus pour avoir cet effet, l’alopécie est fréquente.
Tolérance cardiaque : des anomalies de l’ECG, des insuffisances cardiaques congestives avec fonction d’éjection ventriculaire gauche en dessous de la valeur limite basse de 50 %, des cardiomyopathies ont été rapportées chez des patients traités par Novantrone. Parmi ces patients, 70 % d’entre eux présentaient des facteurs favorisants (administrations antérieures d’anthracyclines, radiothérapies médiastinales, cardiopathies).
Des doses cumulatives de 160 mg/m² chez des patients sans facteurs de risque et de 120 mg/m² chez des patients présentant des facteurs de risque peuvent être utilisées.
Rarement, d’autres effets cardiaques ont été rapportés comme des bradycardies sinusales, des infarctus du myocarde, des arythmies.
Une surveillance de la fonction cardiaque doit être effectuée régulièrement (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).
Expérimentalement, la cardiotoxicité de Novantrone est faible : ce que confirme la clinique, car moins de 1,5 % des patients traités par Novantrone a présenté des signes de toxicité cardiaque (insuffisance cardiaque, diminution de l’index d’éjection systolique) et, parmi ces patients, 70 % d’entre eux présentaient des facteurs favorisants (administrations antérieures d’anthracyclines, radiothérapies médiastinales, cardiopathies).

Peau et annexes : des douleurs, brûlures au site d’injection, des modifications de l’ongle ont été rapportées ainsi que de rares éruptions cutanées. En cas d’extravasation, ont été signalées de rares colorations bleutées de la peau et d’exceptionnelles nécroses des tissus.
Troubles biologiques : rares augmentations réversibles de la créatinine et de l’urée sanguines.
Troubles hépatobiliaires : rares augmentations réversibles des transaminases et perturbations du bilan hépatique ayant pu entraîner occasionnellement des hépatites.

En raison de la présence de métabisulfite de sodium, risque de réactions allergiques, y compris réactions anaphylactiques et bronchospasmes.

Une coloration bleu-vert des urines et/ou de la sclérotique peut survenir en cours de traitement.

Autres effets indésirables signalés :: Fatigue, accès fébriles, aménorrhées, paresthésies, dyspnée.

SURDOSAGE

Il n’existe aucun antidote spécifique connu pour la mitoxantrone. Des cas de surdosages accidentels ont été rapportés. Des patients recevant 140-180 mg/m² en bolus en une seule injection sont décédés suite à des leucopénies sévères avec infections. Un traitement adjuvant hématologique et antimicrobien peut être nécessaire au cours des périodes prolongées de myélodépression sévère.
Bien qu’aucune étude n’ait été pratiquée chez des patients présentant une insuffisance rénale, la liaison tissulaire de la mitoxantrone est importante et il est peu probable que l’effet thérapeutique ou la toxicité soit atténué par une dialyse péritonéale ou une hémodialyse.

PHARMACODYNAMIE

Anthracyclines et apparentés (code ATC : L01DB07 ; L : antinéoplasiques et immunomodulateurs).

La mitoxantrone est un antinéoplasique cytostatique appartenant à la famille des anthracènediones de synthèse. Son mode d’action principal est l’activité intercalante ; son point d’impact se situerait au niveau de l’ADN. In vitro, son action cytotoxique s’exerce sur les cellules, tant en phase de prolifération qu’en phase de repos.

Chez les patients symptomatiques atteints de cancer de la prostate hormonorésistant, l’association mitoxantrone et corticostéroïde a montré une amélioration significative de la douleur et de la qualité de vie. Il n’a pas été montré d’amélioration significative de la survie globale.

PHARMACOCINÉTIQUE

Les caractéristiques pharmacocinétiques de la mitoxantrone sont : une clairance plasmatique rapide, une longue demi-vie d’élimination sans modification très significative en cas d’anomalies fonctionnelles rénale ou hépatique, et des concentrations tissulaires persistantes.

Absorption :: La mitoxantrone n’est pas absorbée par voie orale.

Distribution :: Après administration intraveineuse, la mitoxantrone se concentre, de façon réversible, dans les éléments figurés du sang. La concentration plasmatique décroît rapidement pendant les 2 premières heures, plus lentement ensuite.; La cinétique plasmatique de la mitoxantrone peut être décrite selon un modèle à 3 compartiments, avec deux phases initiales de distribution assez brèves (T ½ alpha = 2,35 min, T ½ ß = 16,6 min), suivies d’une phase d’élimination lente (T ½ gamma = 3,24 heures). La phase terminale d’élimination correspondrait à l’existence d’un compartiment profond d’où la mitoxantrone se libérerait très progressivement. La liaison aux protéines plasmatiques est de 78 %.

Diffusion tissulaire :: La diffusion tissulaire est intense et indépendante de la dose. Les dosages tissulaires effectués 35 jours après l’administration de mitoxantrone marquée ont révélé que la radioactivité au niveau des tissus persiste, en particulier au niveau du foie, du pancréas et de la thyroïde.; La mitoxantrone ne traverse pas la barrière hématoméningée.

Biotransformation :: Deux métabolites plus polaires ont été identifiés dans l’urine et dans la bile.

Élimination :: L’élimination urinaire est lente et faible. L’excrétion biliaire représente la voie majeure d’élimination. 20 à 32 % de la dose administrée sont excrétés en 5 jours, dont les 2/3 le premier jour (6 à 11 % dans l’urine, 13 à 25 % dans les fèces).

INCOMPATIBILITÉS

En l’absence d’étude de compatibilité, il est recommandé d’administrer le produit seul et de ne pas l’associer à un autre produit.

Le mélange dans une même seringue ou dans une tubulure de perfusion de la mitoxantrone et de l’héparine peut être à l’origine d’un précipité et doit donc être proscrit.

CONDITIONS DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Ne pas mettre au réfrigérateur.

Le contenu résiduel d’un flacon, dont une partie seulement aura été prélevée, pourra être utilisé dans un intervalle de 7 jours, sous réserve de manipulations rigoureusement stériles.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d’assurer la protection du manipulateur et de son environnement (cf Posologie/Mode d’administration).

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

AMM	3400956323029 (1985 rév 03.05.2006) 10 mg/5 ml.
	3400956322947 (1985 rév 03.05.2006) 20 mg/10 ml.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9122348 (flacon de 5 ml) : 138.00 euros.
	UCD 9109827 (flacon de 10 ml) : 255.00 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %. Collect. AP Paris.

MEDA PHARMA
25, bd Amiral-Bruix. 75116 Paris
Tél : 01 56 64 10 70. Fax : 01 56 64 10 80

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