NOVATREX®

méthotrexate

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé à 2,5 mg : Flacon de 12.

COMPOSITION

	p cp
Méthotrexate (DCI)	2,5 mg

Excipients : stéarate de magnésium, lactose monohydraté, amidon de maïs prégélatinisé, hydroxyde de sodium.

INDICATIONS

Psoriasis de l’adulte :
- psoriasis en grandes plaques, étendu et résistant aux thérapeutiques classiques (puvathérapie, rétinoïdes) ;
- érythrodermie psoriasique ;
- psoriasis pustuleux généralisé.
Compte tenu des incertitudes sur la tolérance à long terme, l’utilisation avant l’âge de 50 ans doit être soigneusement pesée.
Polyarthrite rhumatoïde active.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

L’attention des patients doit être attirée sur le respect de la dose prescrite et sur le danger d’une prise quotidienne. Aussi, il est recommandé de préciser sur l’ordonnance le ou les jour(s) de la semaine ou Novatrex doit être administré (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).

Voie orale.

Dermatologie :: 7,5 à 25 mg par semaine, soit 3 à 10 comprimés par semaine, en une prise unique, ou éventuellement en 3 prises réparties à 12 heures d’intervalle.

Rhumatologie :: 7,5 à 25 mg par semaine, soit 3 à 10 comprimés par semaine, en une prise unique.

Quelle que soit l’indication, l’institution du traitement et ses ajustements doivent être effectués de façon progressive par paliers de 2,5 à 5 mg par semaine durant 4 à 6 semaines, sans dépasser 25 mg par semaine.

Coût du traitement journalier : 0,14 à 0,48 euro(s).

CONTRE-INDICATIONS

Insuffisance rénale sévère (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).
Atteinte hépatique sévère, insuffisance hépatocellulaire (cf Mises en garde/Précautions d’emploi).
Insuffisance respiratoire chronique.
Grossesse et allaitement (cf Grossesse/Allaitement).
Vaccin contre la fièvre jaune, probénécide, triméthoprime (seul ou associé au sulfaméthoxazole), phénylbutazone, aspirine lorsque le méthotrexate est utilisé à des doses supérieures à 15 mg par semaine (cf Interactions).
Syndrome d’immunodéficience acquise.
Allergie connue au méthotrexate ou à l’un des excipients.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Mises en garde :

Ne pas administrer d’acide folinique de façon concomitante.

Chez les patients fumeurs et/ou atteints de certaines affections bronchopulmonaires, en particulier dilatation des bronches ou fibrose, il est conseillé d’évaluer la fonction respiratoire avant l’instauration du traitement. Dans tous les cas, une radiographie pulmonaire doit être pratiquée avant de débuter le traitement par méthotrexate.

Une pathologie pulmonaire induite par le méthotrexate, incluant la pneumonie interstitielle aiguë ou chronique, peut survenir tout au long du traitement et même à de faibles doses. Celle-ci n’est pas toujours complètement réversible. L’apparition de symptômes évocateurs (toux sèche, dyspnée, fièvre) doit donner lieu à des investigations appropriées et, si nécessaire, à l’arrêt du traitement.

En raison de ses propriétés immunodépressives, le méthotrexate peut favoriser la survenue de complications infectieuses incluant des infections opportunistes potentiellement fatales, dont des pneumopathies à Pneumocystis carinii. Il importe donc :

de rechercher un foyer infectieux et, le cas échéant, de l’éradiquer avant la mise en route du traitement,
d’assurer une surveillance régulière, la survenue d’une infection étant possible tout au long du traitement.

Le méthotrexate doit être utilisé avec une très grande précaution en cas d’ulcérations digestives évolutives. La survenue d’une stomatite sévère ou d’ulcérations digestives impose l’arrêt du traitement.

Ce médicament est tératogène.

Il importe de vérifier l’absence de grossesse avant l’administration de méthotrexate (cf Grossesse/Allaitement).

Des cas de dépressions médullaires sévères inattendues (certaines d’issue fatale), d’aplasies médullaires et une toxicité gastro-intestinale ont été rapportées lors de l’administration concomitante de méthotrexate et d’AINS (cf Interactions).

Des cas de fibroses et de cirrhoses ont été rapportés lors de l’utilisation prolongée de faibles doses de méthotrexate. Ces complications peuvent ou non être associées à des symptômes cliniques ou des anomalies des tests hépatiques.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au lactose.

Précautions d’emploi :

Le traitement par méthotrexate nécessite une surveillance étroite des patients. La fréquence et la sévérité des effets indésirables peuvent dépendre de la dose ou de la fréquence d’administration ; les effets indésirables peuvent cependant survenir à toutes les posologies et tout au long du traitement.

La plupart de ces effets sont réversibles s’ils sont détectés précocement et lorsqu’ils surviennent, la dose doit être réduite ou le traitement arrêté.

La réintroduction éventuelle du méthotrexate doit être effectuée avec précaution, seulement en cas de nécessité après évaluation soigneuse du bénéfice attendu et avec une surveillance particulière du risque de récidive de la toxicité.

Une surveillance biologique régulière est nécessaire :

pour l’état hématologique (NFS, plaquettes) : surveillance hebdomadaire pendant les 3 premiers mois, puis mensuelle ;
pour l’état rénal (urée, créatinine), pour l’état hépatique (albumine, transaminases, bilirubine) : surveillance mensuelle.

L’attention des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de psoriasis doit être attirée sur le rythme hebdomadaire de l’administration du méthotrexate qu’elle soit faite en une prise unique ou fractionnée (cf Posologie/Mode d’administration). Il existe un risque d’une toxicité potentiellement fatale du fait de la prise de méthotrexate de manière quotidienne (cf Surdosage). Il est recommandé de préciser sur l’ordonnance le ou les jour(s) de la semaine où Novatrex doit être administré, afin d’éviter toute confusion pouvant entraîner un surdosage accidentel.

Chez les patients recevant de faibles doses de méthotrexate, des lymphomes malins peuvent survenir. Après l’arrêt du méthotrexate, ces lymphomes peuvent régresser spontanément et donc ne pas nécessiter de traitement cytotoxique. Dans le cas contraire, un traitement cytotoxique approprié doit être instauré.

Une carence préexistante en folates peut augmenter la toxicité du méthotrexate.

Toxicité gastro-intestinale :: En cas de vomissements, de diarrhées ou de stomatites entraînant une déshydratation, le méthotrexate doit être arrêté jusqu’à complet rétablissement.

Toxicité hématologique :: Le méthotrexate peut induire une cytopénie isolée (anémie, neutropénie ou thrombopénie) voire une pancytopénie. Il doit être immédiatement arrêté en cas de modification significative de la numération formule sanguine.

Toxicité hépatique :: Le méthotrexate peut induire des hépatites aiguës, parfois précoces, et une fibrose, voire une cirrhose lors de son utilisation prolongée (généralement >= 2 ans). La cirrhose s’observe plus volontiers dans le psoriasis que dans la polyarthrite rhumatoïde.; Parmi les facteurs prédisposant à la cirrhose, on note la dose cumulée totale de méthotrexate (en règle générale > 1,5 g), la prise d’alcool, l’obésité, le diabète et un âge avancé. Une hépatite chronique de type B ou C pourrait également potentialiser ce risque (à rechercher de principe avant de débuter le traitement).; Bien que la cirrhose puisse se développer en l’absence de perturbation des tests hépatiques, la persistance d’anomalies des test hépatiques (transaminases notamment) ou l’apparition d’une hypo-albuminémie (< 33g/l) doit remettre en question la poursuite du traitement par le méthotrexate. La décision devra prendre en compte le rapport bénéfice/risque individuel, en s’aidant si nécessaire d’une ponction-biopsie du foie (PBF).; Une augmentation ponctuelle des transaminases supérieure à 2 fois la limite supérieure de la normale est fréquente et justifie une adaptation posologique.

États infectieux et immunologiques :: Le méthotrexate doit être utilisé avec une très grande précaution en cas d’infection en cours. Le MTX est contre-indiqué dans les syndromes d’immunodéficience acquise. Dans les autres cas de déficit immunitaire, le rapport bénéfice/risque du méthotrexate doit être soigneusement évalué avant l’administration.

Vaccination :: La vaccination par des vaccins vivants est généralement déconseillée, voire contre indiquée (fièvre jaune). Des cas de disséminations après utilisation de vaccins vivants atténués (rubéole, variole) ont été rapportés.

Infection :: Des infections opportunistes potentiellement fatales, dont des pneumonies à Pneumocystis carinii, peuvent survenir. L’éventualité d’une pneumonie à Pneumocystis carinii doit être évoquée chez un patient présentant des symptômes pulmonaires.

Toxicité pulmonaire :: Des signes pulmonaires tels qu’une toux, pouvant être sèche, de la fièvre, une douleur thoracique, une dyspnée, une hypoxie, un infiltrat sur une radiographie du thorax ou une pneumopathie non spécifique survenant pendant le traitement par méthotrexate, peuvent être le signe d’une affection potentiellement dangereuse nécessitant une hospitalisation. Ce type de symptomatologie doit faire l’objet d’investigations appropriées et si nécessaire d’une interruption du traitement. Une atteinte pulmonaire peut survenir à toutes les posologies. Une pathologie infectieuse pulmonaire doit être éliminée.

Toxicité cutanée :: Des réactions cutanées sévères dont certaines d’issue fatale ont été rapportées dans les jours ayant suivis l’administration du méthotrexate.

Surveillance clinique et biologique :: Les patients sous méthotrexate doivent être régulièrement surveillés afin de détecter rapidement l’apparition d’effets indésirables.; Avant la mise en route du traitement, les examens suivants doivent être effectués : numération formule sanguine et plaquettaire, dosage des enzymes hépatiques, évaluation de la fonction rénale et radiographie du thorax.; Une évaluation régulière de la fonction rénale est recommandée en raison de la néphrotoxicité potentielle du méthotrexate et de la nécessité d’ajuster la posologie, voire d’arrêter le traitement par méthotrexate, en cas de la dégradation de la fonction rénale, qu’elle soit liée ou non au méthotrexate.

Utilisation gériatrique :: Chez les personnes âgées, du fait de l’altération potentielle des fonctions hépatique et rénale et de la baisse des réserves en folates, des doses relativement faibles doivent être administrées et ces patients doivent être étroitement surveillés pour déceler des signes précoces de toxicité du produit.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Communes à tous les cytotoxiques :
Contre-indiquées :

Vaccin anti-amarile : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Déconseillées :

Vaccins vivants atténués (sauf anti-amarile) : risque de maladie vaccinale généralisée, éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il existe (poliomyélite).
Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne) : risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

A prendre en compte :

Immunosuppresseurs : immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.
Tacrolimus : immunodépression excessive avec risque de pseudolymphomes, particulièrement avec les globulines antilymphocytaires.

Spécifiques au méthotrexate :
Contre-indiquées :

Probénécide : augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate. Inhibition de la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par le probénécide.
Triméthoprime : augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de son excrétion rénale ainsi qu’inhibition de la dihydrofolate réductase).
Acide acétylsalicylique utilisé à doses antalgiques, antipyrétiques ou anti-inflammatoires : méthotrexate utilisés à des doses supérieures à 15 mg/semaine : augmentation de la toxicité, notamment hématologique, du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).
Phénylbutazone (quelle que soit la dose de méthotrexate et pour toutes les formes de phénylbutazone, y compris locales) : augmentation de la toxicité, notamment hématologique, du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate).

Déconseillées :

Kétoprofène : méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 15 mg/semaine : augmentation de la toxicité, notamment hématologique, du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires en général). Respecter un intervalle d’au moins 12 heures entre l’arrêt ou le début du traitement par le kétoprofène et la prise de méthotrexate.
Autres AINS : méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 15 mg/semaine : augmentation de la toxicité, notamment hématologique, du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires en général).
Pénicillines : augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate (inhibition de la sécrétion tubulaire rénale par les pénicillines).

Nécessitant des précautions d’emploi : L’utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale.

Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits de contrastes iodés, les aminosides, les organoplatines, certains antiviraux tels que la pentamidine, le foscarnet, les « ciclovirs », la ciclosporine ou le tacrolimus (aciclovir, adéfovir, amidotrizoïque [acide], amikacine, carboplatine, ciclosporine, cidofovir, cisplatine, clodronique [acide], dibékacine, ganciclovir, gentamicine, ifosfamide, iobitridol, iodixanol, iohexol, ioméprol, iopamidol, iopentol, iopromide, ioversol, ioxaglique [acide], ioxitalamique [acide], ispamicine, kanamycine, nétilmicine, oxaliplatine, pentamidine, spectinomycine, streptomycine, ténofovir disoproxil, tobramycine, valaciclovir, valganciclovir).

Sulfamides antibactériens : augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate. Dosage des concentrations plasmatiques de méthotrexate. Adaptation posologique si nécessaire pendant l’association et après son arrêt.
AINS (autres que kétoprofène) : méthotrexate utilisé à des doses inférieures à 15 mg/semaine : augmentation de la toxicité, notamment hématologique, du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires en général). Contrôle hebdomadaire de l’hémogramme durant les premières semaines de l’association. Surveillance accrue en cas d’altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.
Ciclosporine : augmentation de la toxicité du méthotrexate et de la ciclosporine avec augmentation de la créatininémie : diminution réciproque des clairances des deux médicaments. Dosage des concentrations sanguines de ciclosporine et de méthotrexate. Adaptation posologique si nécessaire pendant l’association et après son arrêt.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Les études effectuées chez l’animal, sur plusieurs espèces, ont mis en évidence un effet tératogène et mutagène.

En clinique, quelques cas ponctuels de malformation ont été décrits.

Compte tenu de ces éléments, ce médicament est contre-indiqué en cas de grossesse.

Il convient d’éviter toute conception si l’un des deux partenaires est traité.

Une contraception fiable doit être instaurée ou maintenue, et elle devra être poursuivie 3 mois après l’arrêt du traitement chez les femmes et 5 mois chez les hommes.

Allaitement :

L’allaitement est contre-indiqué en raison du passage du méthotrexate dans le lait maternel.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Certains effets mentionnés dans la rubrique « Effets indésirables » tels que somnolence et fatigue peuvent affecter l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

L’incidence et la sévérité des effets indésirables aigus sont généralement liées à la dose et à la fréquence d’administration.

Parmi les effets indésirables le plus fréquemment rapportés figurent des stomatites ulcéreuses, des leucopénies, des nausées et des douleurs abdominales. Des malaises, une fatigue excessive, des frissons et de la fièvre, des étourdissements et une diminution de la résistance aux infections, sont d’autres effets indésirables fréquemment signalés.

Les autres effets ou événements indésirables rapportés avec le méthotrexate sont listés ci-après par système organe.

La fréquence est définie comme : très fréquent >= 1/10, fréquent >= 1/100 et < 1/10, peu fréquent >= 1/1000 et < 1/100, rare >= 1/10 000 et < 1/1000, très rare < 1/10 000, y compris cas isolés.

Infections et infestations :

Fréquent : sepsis et infections communautaires.
Rare : infections opportunistes, certaines d’issue fatale (incluant des pneumonies, des pneumonies à Pneumocystis carinii, nocardiose, histoplasmose, cryptococcose, zona, hépatite à Herpes simplex, Herpes simplex disséminé, infection à cytomégalovirus).

Affections hématologique et du système lymphatique :

Fréquent : macrocytose.
Peu fréquent : neutropénie, thrombopénie.
Très rare : pancytopénie et/ou aplasie médullaire.
Fréquence indéterminée : adénopathies et syndromes lymphoprolifératifs (parfois réversibles), éosinophilie.

Affections du système immunitaire :

Peu fréquent : réactions anaphylactoïdes.

Affections du système nerveux :

Peu fréquent : céphalées.
Rare : troubles de l’humeur, troubles cognitifs transitoires.

Affections oculaires :

Rare : vision floue, troubles de la vision généralement associés à des signes de neurotoxicité.
Très rare : conjonctivite, perte de la vue transitoires.

Affections cardiaques :

Rare : hypotension.

Affections vasculaires :

Rare : événements thromboemboliques (incluant thrombophlébite, thrombose artérielle, thrombose cérébrale, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombose de la veine rétinienne).
Très rare : vascularite.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Peu fréquent : pneumopathies interstitielles certaines d’issue fatale.
Rare : insuffisance respiratoire, fibrose pulmonaire.
Fréquence indéterminée : alvéolite.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : douleurs abdominales, nausées.
Peu fréquent : anorexie, diarrhée, stomatite, vomissements.
Rare : entérite, ulcération et saignements gastro-intestinaux, gingivite, méléna.
Très rare : hématémèse.

Affections hépatobiliaires :

Fréquent : augmentation des enzymes hépatiques.
Rare : hépatite aiguë, fibrose chronique et cirrhose.
Fréquence indéterminée : insuffisance hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : alopécie.
Rare : acné, ecchymoses, érythème polymorphe, rash érythémateux, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, nodulose, érosion douloureuse des plaques psoriasiques, photosensibilité, modification de la pigmentation, prurit, ulcération cutanée, urticaire.
Très rare : furonculose, télangiectasies.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Rare : arthralgie/myalgie.

Affections du rein et des voies urinaires :

Peu fréquent : néphropathie sévère, insuffisance rénale.

SURDOSAGE

Des cas de surdosage par voie orale peuvent survenir lors d’une prise accidentelle quotidienne au lieu d’une prise hebdomadaire (prise unique ou fractionnée : cf Posologie/Mode d’administration). Dans certains cas, ces surdosages sont asymptomatiques. Les symptômes fréquemment rapportés suite à un surdosage par voie orale incluent ceux rapportés aux doses carcinologiques, en particulier des réactions hématologiques et gastro-intestinales comme, par exemple, une leucopénie, une thrombocytopénie, une anémie, une pancytopénie par aplasie médullaire, une mucite et/ou des ulcérations buccales, des nausées, des vomissements, des ulcérations et/ou un saignement gastro-intestinaux.

Des décès par surdosage ont été rapportés : ils sont le plus souvent liés à une septicémie ou un choc septique, une insuffisance rénale ou une aplasie médullaire.

Traitement recommandé :: Au vu du caractère du surdosage, le patient peut être au besoin pris en charge par une unité de soins intensifs appropriée. La prise en charge d’un surdosage en méthotrexate consiste en l’administration le plus tôt possible de folinate de calcium (et non d’acide folique). En effet, l’efficacité du folinate de calcium est d’autant plus importante que cette molécule est administrée rapidement. La posologie sera adaptée en fonction des taux plasmatiques de méthotrexate et ceux-ci détermineront la durée optimale du traitement par folinate de calcium.; En fonction des taux plasmatiques de méthotrexate, une hyperhydratation alcaline peut être nécessaire afin de limiter la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux, en milieu acide. Un contrôle du pH urinaire devra alors être effectué afin de le maintenir supérieur à 7.; L’hémodialyse standard et la dialyse péritonéale n’ont pas montré d’efficacité dans l’élimination du méthotrexate. Cependant, l’hémodialyse à haut débit et l’hémoperfusion ont montré une efficacité sur la clairance du méthotrexate.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasique (code ATC : L01BA01).

Le méthotrexate appartient au groupe des antifolates. Il agit comme antimétabolite.

Le principal mode d’action du méthotrexate est d’être un inhibiteur compétitif de l’enzyme dihydrofolate réductase, qui permet de réduire l’acide dihydrofolique en différents acides tétrahydrofoliques.

Cette étape est nécessaire pour la synthèse de l’ADN.

Le méthotrexate est également un inhibiteur de la thymidilate synthétase.

PHARMACOCINÉTIQUE

Après administration par voie orale, le méthotrexate est rapidement absorbé. Le pic sérique est atteint en 45 minutes à 2 heures.

L’absorption est saturable, pour des doses supérieures à 20 mg/m².

Le méthotrexate diffuse dans les érythrocytes et le liquide synovial.

La demi-vie apparente d’élimination est d’environ 3 heures.

La liaison aux protéines (essentiellement l’albumine) est de l’ordre de 50 à 70 %.

Le métabolisme représente 10 à 40 % de la dose administrée. Il semble exister un cycle entérohépatique.

Le métabolite 7-OH méthotrexate n’a pas été retrouvé aux faibles doses administrées.

L’élimination est essentiellement urinaire par filtration glomérulaire et à un moindre degré par sécrétion tubulaire.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Pouvoir mutagène :: II a été démontré que le méthotrexate provoque des altérations chromosomiques sur des cellules somatiques animales et des cellules de moelle osseuse humaine, bien que leur signification clinique reste incertaine. On devra définir la balance bénéfice/risque vis-à-vis de ce risque potentiel avant d’utiliser le méthotrexate en association avec d’autres médicaments, en particulier chez l’enfant et le jeune adulte.

Cancérogenèse :: On a fait état, chez l’animal, d’un pouvoir cancérigène de certains anti-métabolites qui peut être associé à une augmentation du risque de développement de carcinomes secondaires chez l’homme. Les études de cancérogenèse réalisées avec le méthotrexate, chez l’animal, n’ont pas permis de tirer des conclusions.

Pouvoir tératogène :: Selon la littérature, le méthotrexate peut causer des morts foetales et/ou des anomalies congénitales. Pour ces raisons, il est contre-indiqué pendant la grossesse. On devra estimer les bénéfices de sa prescription vis-à-vis de ces risques chez la femme en âge de procréer.

CONDITIONS DE CONSERVATION

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400933498269 (1992, RCP rév 09.10.2008).

Mis sur le marché en 1996.


Prix :	4.04 euros (12 comprimés).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

PFIZER
23-25, av du Dr-Lannelongue. 75014 Paris
Tél : 01 58 07 30 00
Info médic : Tél : 01 58 07 34 40

Liste Des Sections Les Plus Importantes :

Facebook Page Medical Education ——Website Accueil —— Notre Application

Pour plus des conseils sur cette application et developpement de cette dernier contacter avec moi dans ma emaile support@mededuct.com