OCTANATE®

facteur VIII

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre (friable, de couleur blanche ou jaune pâle) et solvant (limpide et incolore) pour solution injectable (IV) à 50 UI/ml : Flacon de poudre + flacon de solvant de 5 ml ou de 10 ml, boîtes unitaires avec 1 seringue jetable, 1 double aiguille, 1 aiguille-filtre, 1 aiguille d’injection et 2 compresses imbibées d’alcool.

Poudre (friable, de couleur blanche ou jaune pâle) et solvant (limpide et incolore) pour solution injectable (IV) à 100 UI/ml : Flacon de poudre + flacon de solvant de 10 ml, boîte unitaire avec 1 seringue jetable, 1 double aiguille, 1 aiguille-filtre, 1 aiguille d’injection et 2 compresses imbibées d’alcool.

COMPOSITION

Poudre :	p ml^*
Facteur VIII de coagulation humain	50 UI
ou	100 UI

Excipients (communs) : citrate de sodium , chlorure de sodium, chlorure de calcium, glycine.

Solvant : eau ppi.

Octanate 50 UI/ml se présente sous forme de poudre et de solvant pour solution injectable contenant soit 250 UI de facteur VIII de coagulation humain par flacon, soit 500 UI de facteur VIII de coagulation humain par flacon.
Le produit contient environ <= 50 UI/ml de facteur VIII de coagulation humain lorsqu’il est reconstitué avec le solvant fourni (5 ml pour le flacon de 250 UI et 10 ml pour le flacon de 500 UI).
Le produit contient environ <= 30 UI/ml de facteur de Willebrand (vWF:RCo).
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium, pour le flacon de 250 UI et contient jusqu’à 1,75 mmol de sodium (40 mg) par dose pour le flacon de 500 UI. Cette information est à prendre en compte par les patients suivant un régime contrôlé en sodium.
Octanate 100 UI/ml se présente sous forme de poudre et de solvant pour solution injectable contenant 1000 UI de facteur VIII de coagulation humain par flacon.
Le produit contient environ 100 UI/ml de facteur VIII de coagulation humain lorsqu’il est reconstitué avec 10 ml de solvant.
Le produit contient environ <= 60 UI/ml de facteur de Willebrand (vWF:RCo).
Ce médicament contient jusqu’à 1,75 mmol/l de sodium (40 mg) par dose. Cette information est à prendre en compte par les patients suivant un régime contrôlé en sodium.

L’activité (UI) est déterminée en utilisant le dosage chromogénique de la Pharmacopée européenne. L’activité spécifique moyenne d’Octanate est >= 100 UI/mg protéine.

^* de solution reconstituée.

INDICATIONS

Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII).

Cette préparation ne contient pas de facteur de Willebrand en quantité pharmacologiquement active et, par conséquent, n’est pas indiquée dans la maladie de Willebrand.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Le traitement doit être instauré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans le traitement de l’hémophilie.

Posologie :

Le dosage et la durée du traitement de substitution dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l’importance de l’épisode hémorragique ainsi que de l’état clinique du patient.

Le nombre d’unités de facteur VIII administrées est exprimé en Unités Internationales (UI), ramenées au standard actuel de l’OMS pour les préparations de facteur VIII. L’activité coagulante du facteur VIII dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal) soit en Unités Internationales (par rapport à un standard international du facteur VIII plasmatique).

Une Unité internationale (UI) d’activité coagulante du facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII contenue dans 1 ml de plasma humain normal. Le calcul de la dose nécessaire de facteur VIII est basé sur le résultat empirique qu’une UI de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l’activité coagulante du facteur VIII plasmatique de 1,5 %-2 % de la normale. La posologie nécessaire est déterminée à l’aide de la formule suivante :

Unités nécessaires = poids corporel (kg) × augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (%) (UI/dl) × 0,5.

La quantité à administrer et la fréquence d’administration doivent toujours être guidées par l’efficacité clinique individuelle.

Dans le cas des événements hémorragique suivants, l’activité coagulante du facteur VIII ne doit pas chuter en dessous du taux d’activité coagulante plasmatique indiqué (en % de la normale) pendant la durée mentionnée. Le tableau ci-dessous peut être utilisé comme guide pour les posologies lors d’épisodes hémorragiques et de chirurgie :

Degré de l’hémorragie/Type d’intervention chirurgicale	Taux de facteur FVIII nécessaire (%)	Fréquence des doses (heures)/Durée de traitement (jours)
Hémorragie :
Début d’hémarthrose, saignement musculaire ou buccal	20 – 40	Renouveler toutes les 12 à 24 heures. Au moins 1 jour, jusqu’à ce que l’épisode hémorragique soit résolu comme indiqué par la douleur ou que la cicatrisation soit obtenue.
Hémarthrose plus étendue, hémorragie musculaire ou hématome	30 – 60	Renouveler la perfusion toutes les 12 à 24 heures pendant 3 à 4 jours ou plus jusqu’à ce que la douleur et le handicap disparaissent.
Hémorragie mettant en jeu le pronostic vital	60 – 100	Renouveler la perfusion toutes les 8 à 24 heures, jusqu’à disparition du risque vital.
Chirurgie :
Mineure, dont extraction dentaire	30 – 60	Toutes les 24 heures, au moins 1 jour, jusqu’à ce que la cicatrisation soit obtenue
Majeure	80 – 100 (pré et post-opératoire)	Renouveler la perfusion toutes les 8 à 24 heures, jusqu’à cicatrisation suffisante de la plaie, puis poursuivre le traitement pendant au moins 7 jours supplémentaires pour maintenir l’activité coagulante du FVIII entre 30 % et 60 %.

Au cours du traitement, une détermination appropriée des taux de facteurs VIII est conseillée afin d’évaluer la dose à administrer et la fréquence du renouvellement des perfusions. Dans le cas particulier d’interventions chirurgicales majeures, un contrôle précis du traitement substitutif au moyen de tests de coagulation (activité coagulante du facteur VIII plasmatique) est indispensable. La réponse au traitement par le facteur VIII, les taux de récupération in vivo et les demi-vies observées peuvent varier selon les individus.

Pour le traitement prophylactique à long terme des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d’hémophilie A sévère, des posologies de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids corporel doivent être administrées à des intervalles de 2 à 3 jours.

Une étude clinique conduite chez 15 patients âgés de 6 ans ou moins n’a pas révélé de nécessité d’appliquer des exigences de dosages particuliers chez les enfants.

Les données cliniques sur l’utilisation d’Octanate chez les patients non préalablement traités (PUPs) sont limitées (cf Effets indésirables).

Les patients doivent être suivis pour le développement d’inhibiteurs anti-facteur VIII. Si les taux souhaités d’activité coagulante plasmatique du facteur VIII ne sont pas obtenus, ou si les épisodes hémorragiques ne sont pas contrôlés avec administration d’une dose appropriée, une analyse devra être réalisée pour déterminer si un inhibiteur anti-facteur VIII est présent. Chez les patients présentant des titres élevés d’inhibiteur, le traitement par le facteur VIII peut ne pas être efficace et d’autres alternatives thérapeutiques devront être envisagées. La prise en charge de tels patients doit être effectuée par des médecins spécialisés dans le traitement de l’hémophilie : cf Mises en garde et Précautions d’emploi.

Mode d’administration :

Dissoudre la préparation comme décrit dans la rubrique Modalités de manipulation/Élimination. Le produit doit être administré par voie intraveineuse. Il est recommandé de ne pas administrer plus de 2 à 3 ml par minute.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Comme pour tout médicament contenant des protéines et administré par voie intraveineuse, des réactions d’hypersensibilité de type allergique peuvent apparaître. Le produit contient des traces de protéines humaines autre que le facteur VIII. Les patients doivent être informés des signes précoces des réactions d’hypersensibilité, y compris démangeaisons, urticaire généralisée, oppression thoracique, respiration sifflante, hypotension et anaphylaxie. Si ces symptômes apparaissent, ils doivent être prévenus de la nécessité d’interrompre immédiatement le traitement et de contacter leur médecin.

En cas de choc, le traitement médical standard relatif à l’état de choc devra être instauré.

La formation d’anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du traitement des patients atteints d’hémophilie A. Ces inhibiteurs sont généralement des immunoglobulines IgG dirigés contre l’activité procoagulante du facteur VIII, qui est quantifiée en unités Bethesda (UB) par ml de plasma en utilisant le test Bethesda modifié. Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé à la durée d’exposition au facteur VIII antihémophilique. Ce risque est maximal dans les 20 premiers jours d’exposition. Dans de rares cas, les inhibiteurs peuvent apparaître après les 100 premiers jours d’exposition. Les patients traités par du facteur VIII de coagulation humain doivent être soigneusement surveillés pour le développement d’anticorps inhibiteurs par un suivi clinique et à l’aide de tests biologiques appropriés : cf Effets indésirables.

Il a été rapporté dans la littérature une corrélation entre la survenue d’un inhibiteur anti-facteur VIII et des réactions allergiques. Ainsi, en cas d’apparition de réactions allergiques, la présence d’inhibiteurs doit être recherchée chez le patient. Les patients présentant un inhibiteur anti-facteur VIII peuvent présenter un risque anaphylactique accru lors d’un traitement ultérieur avec le facteur VIII. Par conséquent, la première administration de facteur VIII doit, selon l’avis du médecin traitant, être effectuée sous surveillance médicale permettant de fournir un traitement médical approprié en cas de réactions allergiques.

Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d’agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d’infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi que la mise en oeuvre dans le procédé de fabrication d’étapes efficaces pour l’inactivation/élimination virale. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d’agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s’applique également aux virus inconnus ou émergents ou autres types d’agents infectieux.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés tels que le VIH, le VHB et le VHC, et vis-à-vis du virus non enveloppé VHA. Les mesures prises peuvent être d’efficacité limitée vis-à-vis des virus non enveloppés tels que le parvovirus B19. L’infection par le parvovirus B19 peut être sévère chez les femmes enceintes (infection foetale) et chez les personnes atteintes d’un déficit immunitaire ou d’une érythropoïèse augmentée (ex : anémie hémolytique).

Une vaccination appropriée (hépatite A et B) des patients recevant de façon régulière à répétée des préparations de facteur VIII plasmatique humain devra être envisagée.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Aucune interaction des concentrés du facteur VIII de coagulation humain avec d’autres spécialités pharmaceutiques n’est connue.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Aucune étude sur la reproduction animale n’a été menée avec le facteur VIII. En raison de la rareté de l’hémophilie A chez les femmes, l’expérience acquise lors de l’utilisation de facteur VIII pendant la grossesse et l’allaitement n’est pas disponible. Aussi le facteur VIII ne doit être administré au cours de la grossesse et de l’allaitement qu’en cas d’indication absolue.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été observé.

EFFETS INDÉSIRABLES

Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (qui peuvent inclure angio-oedème, sensation de brûlure et de piqûre au site d’injection, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalées, démangeaisons, hypotension, léthargie, nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, fourmillements, vomissements, respiration sifflante) ont été rarement observées, et peuvent dans certains cas évoluer vers une réaction anaphylactique sévère (voire un état de choc).
La fièvre a été observée à de rares occasions.
Les patients atteints d’hémophilie A peuvent développer des anticorps (inhibiteurs) anti-facteur VIII. Si de tels inhibiteurs apparaissent, la réaction se manifeste sous forme d’une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie.
Dans une étude clinique en cours menée sur des patients non préalablement traités (PUPs), 3 des 29 PUPs (10 %) traités à la demande avec Octanate ont développé des inhibiteurs avec un titre supérieur à 5 unités Bethesda (BU). Aucun patient n’a développé des inhibiteurs avec un titre inférieur à 5 BU. La médiane du nombre de jours d’exposition lors de la détection de l’inhibiteur chez ces patients était de 10 jours (intervalle entre 3 et 19 jours). 26 PUPs avaient un taux basal d’activité de facteur VIII < 1 % et 3 PUPs avaient un taux basal de facteur VIII:C <= 2 %. 28 des 29 patients étaient traités à la demande. Au cours de l’étude, 5 PUPs ont subi une intervention chirurgicale. L’âge médian de la première exposition était de 9 mois (intervalle entre 3 jours et 67 mois). La médiane du nombre de jours d’exposition était de 74 (intervalle entre 1 et 553). 20 des 29 patients ont eu plus de 20 jours d’exposition.
Les effets indésirables sont présentés par système-organe et par fréquence :
Rare (>= 1/10 000, < 1/1000).
Très rare (< 1/10 000), notifications isolées incluses.
Affections du système immunitaire :
- Rare : réaction d’hypersensibilité.
- Très rare : choc anaphylactique.
Troubles généraux et réactions au site d’administration :
- Rare : fièvre.
Investigations :
- Rare : anticorps anti-facteur VIII plasmatiques.
Pour les informations sur la sécurité virale : cf Mises en garde et Précautions d’emploi.

SURDOSAGE

Aucun signe de surdosage n’a été rapporté.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : antihémorragiques : facteur VIII de coagulation sanguine (code ATC : B02BD02).

Le complexe facteur VIII/facteur von Willebrand se compose de deux molécules (FVIII et FvW) aux fonctions physiologiques différentes. Administré à un patient hémophile, le facteur VIII se lie au facteur Willebrand dans la circulation du patient.

Le facteur VIII activé agit comme cofacteur du facteur IX activé, accélérant la conversion du facteur X en facteur X activé. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine, ce qui aboutit à la formation d’un caillot.

L’hémophilie A est un déficit de la coagulation sanguine héréditaire et lié au sexe, dû à une diminution des taux du facteur VIII : C, provoquant des accidents hémorragiques profus au niveau des articulations, des muscles, ou des organes internes, soit spontanément ou résultant de traumatismes accidentels ou chirurgicaux. A l’aide d’un traitement substitutif, les taux plasmatiques du facteur VIII sont augmentés, permettant ainsi une correction temporaire du déficit en ce facteur et une correction des tendances hémorragiques.

PHARMACOCINÉTIQUE

Le facteur VIII de coagulation humain plasmatique (issu du concentré) est un constituant normal du plasma humain et se comporte comme le facteur VIII endogène. Après administration, approximativement deux tiers à trois quarts du facteur VIII restent dans la circulation. Le niveau d’activité du facteur VIII obtenu dans le plasma devrait être entre 80 % et 120 % de l’activité prédite du facteur VIII.

L’activité coagulante plasmatique du facteur VIII diminue suivant une courbe exponentielle décroissante en deux phases. Dans la phase initiale, la distribution entre le compartiment intravasculaire et les autres compartiments (fluides corporels) se fait avec une demi-vie d’élimination du plasma de 3 à 6 heures. Dans la phase suivante, plus lente (qui reflète probablement la consommation du facteur VIII), la demi-vie varie entre 8 et 20 heures, avec une moyenne de 12 heures. Ceci correspond à la vraie demi-vie biologique.

Pour Octanate, les résultats suivants ont été obtenus au cours de deux études pharmacocinétiques, avec respectivement 10 et 14 patients atteints d’hémophilie A :

	Récupération (% x UI^-1 x kg)	AUCnorm^* (% × h × UI^-1 × kg)	Demi-vie (h)	Temps de résidence moyen (h)	Clairance (ml × h^-1 × kg)
Étude 1, n = 10 Moyenne ± SD^**	2,4 ± 0,36	45,5 ± 17,2	14,3 ± 4,01	19,6 ± 6,05	2,6 ± 1,21
Étude 2, n = 14 Moyenne ± SD^**	2,4 ± 0,25	33,4 ± 8,5	12,6 ± 3,03	16,6 ± 3,73	3,2 ± 0,88

^* AUC : Aire sous la courbe

^** SD : Déviation standard

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données toxicologiques disponibles sur le tri(n-butyl) phosphate (TNBP), polysorbate 80 (tween 80), les réactifs solvants/détergents, utilisés dans la méthode SD d’inactivation virale lors de la fabrication d’ Octanate, bien que limitées pour ces derniers, indiquent que des effets indésirables au niveau d’exposition humaine prévue sont peu probables.

Chez l’animal, aucun effet toxique n’a été mis en évidence après administration de ces réactifs correspondant à des doses plusieurs fois multiples de la posologie humaine recommandée par kg de poids corporel.

Aucun potentiel mutagène n’a été observé pour aucune des deux substances.

INCOMPATIBILITÉS

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

Seul le dispositif pour injection fourni ou des dispositifs pour perfusion approuvés pour cet usage doivent être utilisés, le traitement pouvant échouer à cause de l’adsorption du facteur VIII de coagulation humain à la surface interne de certains matériels pour injection/perfusion.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 2 ans.

A conserver au réfrigérateur (+ 2 °C à + 8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver les flacons dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Lire attentivement les instructions et les suivre scrupuleusement.

Durant la procédure décrite ci-dessous, la stérilité doit être maintenue.

Instructions pour la reconstitution :

Amener le solvant (eau pour préparations injectables) et le concentré, dans les flacons fermés, à température ambiante. Cette température doit être maintenue pendant la reconstitution. En cas d’utilisation d’un bain-marie, des précautions doivent être prises pour éviter un contact entre l’eau et les bouchons en caoutchouc ou les capuchons des flacons. La température du bain-marie ne doit pas dépasser 37 °C.
Retirer les capuchons du flacon de concentré et du flacon d’eau et nettoyer les bouchons en caoutchouc à l’aide d’une compresse imbibée d’alcool.
Dénuder l’extrémité courte de la double aiguille en veillant à ne pas toucher la pointe exposée de l’aiguille. Perforer ensuite le centre du bouchon du flacon de solvant en tenant l’aiguille à la verticale. Pour transférer complètement le solvant, l’aiguille doit être introduite dans le bouchon de sorte qu’elle pénètre dans le bouchon et soit visible dans le flacon.
Dénuder l’extrémité longue de la double aiguille en veillant à ne pas toucher la pointe exposée de l’aiguille. Retourner le flacon de solvant au-dessus du flacon de concentré et perforer rapidement le centre du bouchon du flacon de concentré avec l’aiguille. Le vide à l’intérieur du flacon de concentré aspire l’eau.
Retirer la double aiguille avec le flacon de solvant vidé du flacon de concentré ; agiter alors doucement par mouvements de rotation le flacon jusqu’à dissolution complète du concentré. Octanate se dissout rapidement à température ambiante en une solution limpide. Le temps de reconstitution est de moins de 10 minutes à température ambiante.

Après reconstitution avec le solvant fourni, Octanate doit être administré par voie intraveineuse. La solution doit être limpide ou légèrement opalescente. Ne pas utiliser de solution trouble ou présentant un dépôt. La solution reconstituée doit être examinée visuellement avant administration pour rechercher des particules ou une décoloration. La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement et en une fois.

Instructions pour l’injection :

Par précaution, le pouls du patient doit être pris avant et pendant l’injection du facteur VIII. En cas d’augmentation nette du pouls, la vitesse d’injection sera réduite ou l’administration doit être interrompue.

Après avoir reconstitué le concentré comme indiqué ci-dessus, dénuder l’aiguille-filtre et perforer le bouchon du flacon de concentré.
Retirer le capuchon de l’aiguille-filtre et y fixer la seringue.
Retourner le flacon avec la seringue fixée et aspirer la solution dans la seringue.
Désinfecter le site destiné à l’injection avec une compresse imbibée d’alcool.
Retirer de la seringue l’aiguille-filtre et fixer l’aiguille d’injection à la seringue.
Injecter la solution par voie intraveineuse au débit de 2 à 3 ml par minute.

Les patients utilisant plus d’un flacon d’Octanate peuvent utiliser les mêmes aiguilles d’injection et seringue, mais l’aiguille-filtre est à usage unique. Toujours utiliser une aiguille-filtre pour aspirer la préparation dans la seringue.

Tout produit ou déchet non utilisé doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Prescription initiale hospitalière de six mois (les établissements de transfusion sanguine autorisés à dispenser des médicaments dérivés du sang aux malades qui y sont traités, inclus).
Délivrance réservée aux pharmacies à usage intérieur des établissements de santé ou aux établissements de transfusion sanguine pour les malades qui y sont traités.
AMM	3400956578511 (2006, RCP rév 13.12.2010) 250 UI.
	3400956578689 (2006, RCP rév 13.12.2010) 500 UI.
	3400956578740 (2006, RCP rév 13.12.2010) 1000 UI.

Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9290442 (flacon à 250 UI) : 195.00 euros.
	UCD 9290436 (flacon à 500 UI) : 390.00 euros.
	UCD 9290413 (flacon à 1000 UI) : 780.00 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %. Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS.

OCTAPHARMA France
62 bis, av André-Morizet
92100 Boulogne-Billancourt
Tél : 01 41 31 80 00. Fax : 01 41 31 80 01

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